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HEPATITES VIRAIS Profa. Esther Castello Branco Mello Miranda ASPECTOS ETIOLÓGICOS DAS HEPATITES VIRAIS Padrão Global de Transmissão do Vírus da Hepatite A Endemicidade Taxa de Doença Faixa Etária Acometida Mecanismo de Transmissão Alta Baixa para Alta Pré-infância Pessoa a Pessoa: Surtos Raros Intermediária Alta Infância Adulto Jovem Pessoa a Pessoa: Alimentos e Água; Surtos Baixa Baixa Adulto Jovem Pessoa a Pessoa: Alimentos e Água; Surtos Muito Baixa Muito Baixa Adulto Viajantes; Surtos Raros _________________________________________________________ INFECÇÃO PELO HBV AMPLA DISTRIBUIÇÃO MUNDIAL IMPACTO GLOBAL 350 milhões de portadores crônicos 1 milhão de mortes anuais CIRROSE CHC Hepatites Virais Representação Esquemática do Vírus da Hepatite B Partícula com 42 nm Envelope externo Genoma DNA Família Hepadnavíridae Genero Hepadnavírus INFECÇÃO PELO HBV Alta concentração do HBV em fluídos corpóreos 1 a 10 milhões de partículas /ml de soro Concentração do HBV em vários fluídos do organismo ALTA MODERADA BAIXA / NENHUMA sangue sêmen urina soro fluido vaginal fezes exsudato saliva suor de feridas lágrimas leite materno Grupos de Risco para adquirir infecção aguda ou crônica pelo HBV Imigrantes de países do Mediterrâneo, África e Ásia Usuários de drogas ilícitas Homossexuais RN de mães positivas para o HBsAg Profissionais da área de saúde Enfermidades - IRC - câncer - transplantados Contactantes familiares Doentes mentais institucionalizados Pós-transfusões Na Amazônia Brasileira também os silvícolas e garimpeiros (Bensabath, Soares & Maia, 1986 ; Soares & Bensabath, 1991) HEPATITE B Mecanismos de Transmissão PERCUTÂNEA Uso de drogas injetáveis, transfusões de sangue, contato profissional, intrafamiliar Procedimentos de risco uso de objetos pessoais (escovas de dente, barbeadores), acupuntura, piercing, tatuagens, instrumental dentário etc Em áreas da Amazônia de endemicidade elevada importância do contato pessoa a pessoa (impetigo) HEPATITE B Mecanismos de Transmissão SEXUAL Importante via de transmissão em áreas de média e baixa endemicidade Homossexuais masculinos - prevalência 3 a 20 vezes > que em heterossexuais e em controles PERINATAL Importante nas regiões de alta endemicidade Maior risco em infecções agudas que crônicas e se mãe for HBeAg positivo Mãe HBeAG positiva - Risco de transmissão - 70-90% HEPATITE B Estima-se 170 milhões de pessoas infectadas 3% da população mundial Risco de cronicidade 85% dos casos Risco de cirrose 20 - 30% (10 a 20 anos) Mortalidade (cirrose) 2-5% ano Incidência de CHC 3 – 5% ano Distribuição universal 0,3 a 14,5% do anti-HCV Brasil: estimativas de prevalência de 1,5 a 2% Vírus da Hepatite C : impacto INFECÇÃO PELO HCV Principal causa de hepatite pós-transfusional 170 milhões de pessoas infectadas 4 milhões nos Estados Unidos 5 milhões na Europa Ocidental Países industrializados 20% dos casos de hepatite aguda 40% dos casos de cirrose 60% dos casos de CHC 30% dos casos de transplante hepático Vírus da Hepatite C Classificação taxonômica Família Flaviviridae Flavivirus Gênero Pestivirus Hepacivirus O genoma do HCV Região hipervariável capsídeo Proteína do envelope protease/helicase dependente de RNA RNA polimerase c22 5’ core E1 E2 NS2 NS3 33c NS4 c-100 NS5 3’ estrutural (S) não-estrutural (NS) Análise Filogenética HCV ( região NS5 ) Apresenta 6 genótipos 11 subtipos Simmonds et al, 1993 Perfil Sorológico da Infecção Aguda por HCV com recuperação Sintomas +/- Tempo após exposição Título anti-HCV ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Anos Meses HCV RNA Perfil Sorológico da Infecção Aguda por HCV com Progressão para Infecção Crônica Sintomas +/- Tempo pós-exposição Título anti-HCV ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Anos Meses HCV RNA Hepatite C - Aspectos clínicos Período de incubação: Média 6-7 semanas Varia 2-26 semanas Doença clínica (icterícia): 10-15% Hepatite Crônica: 50-80% Cirrose hepática: 20% dos casos crônicos Falência hepática: 20% dos casos de cirrose Imunidade: Não há anticorpo protetor ou resposta identificada HEPATITE C Prevalência do HCV em grupos ou categorias de risco no Brasil Categoria (%) hemofílicos 51,57 hemodializados 38,5 presidiários 46,20 prostitutas 18,00 pacientes HIV + 13,00 alcoólatras 11,85 contactantes do HCV 11,11 profissionais de saúde 2,23 politransfundidos* 18,00 politransfundidos** 1,38 Fonte : Fórum Nacional - Epidemiologia da Infecção pelo HCV no Brasil Pousada do Rio Quente, outubro 1997 Mecanismos de transmissão HVC Baixas concentrações soro; modo inconstante nos fluídos corpóreos (01 a 10 virions /ml de soro) Grandes inóculos ou pequenos inóculos de repetição transfusões de sangue uso de drogas injetáveis hemodiálise (anos de tratamento) ferimentos acidentais com agulhas/lâminas transplantados contato doméstico ou sexual com indivíduos anti-HCV + múltiplos parceiros sexuais crianças nascidas de mãe infectada com HCV Fatores de risco associados com transmissão do HCV HEPATITE C Mecanismos de Transmissão Percutânea Acidentes com agulha taxa de conversão do anti-HCV média 1,8% - 2% Diminuição da transmissão por transfusão 0,01% a 0,001% por unidade transfundida Sexual / Intrafamiliar Risco após exposição média de 5% Em paízes asiáticos taxas de 7,3% a 27,5% Risco aumentado na presença de outros fatores INFECÇÃO PELO HCV INFECÇÃO PELO HCV Perinatal Risco de transmissão em trono de 5% Risco aumentado viremia elevada e co-infecção com HIV Esporádica Em trono de 40 -50 % Outros fatores ainda não identificados : - baixas condições socioeconômicas - real importância da transmissão sexual e intrafamiliar ? - exposições percutâneas inaparentes? Impacto da Hepatite Delta Estima-se que 18 milhões dos 350 milhões de portadores do HBV do mundo estão infectados pelo HDV Transmissão: parenteral/sexual e perinatal sendo o principal fator de risco para adquirir o VHD é ser portador do HBV Grupos de risco: todos os demais para hepatite B. Prevalência da infecção pelo HDV: decresce com o aumento da vacinação contra o HBV Co-infecção - evolução variável - baixo risco de infecção crônica Superinfecção - infecção fulminante com pior prognóstico - usualmente desenvolve infecção crônica >70% - alto risco de evolução para hepatite crônica grave Características clínicas da Hepatite Delta DISTRIBUIÇÃO Alta endemicidade - Sul da Itália, África sub-sahariana (Kênia, Zâmbia, Zaire), ilhas do Pacífico, norte de América do Sul (certas regiões da Colômbia e Venezuela, e Amazônia Ocidental brasileira Amazônia Ocidental Brasileira - forma fulminante Febre Negra de Lábrea (alta mortalidade) Indígenas da Amazônia Oriental Brasileira - população Yanomâmi e Mundurukú Amazônia Oriental Brasileira - população garimpeira da região do TapaJós Hepatite D Hepatite Delta MECANISMOS DE TRANSMISSÃO Parenteral Exposições sangüíneas ou percutâneas Regiões de baixa endemicidade (uso de drogas injetáveis) Regiões alta endemicidade contato pessoa a pessoa Sexual Prevalência do anti-HDV maior entre anti-HIV positivos > risco quanto > n. de parceiros e freqüência do coito anal PERINATAL (mais rara) HEPATITE E - ASPECTOS CLÍNICOS Período de Incubação : Média 40 dias (15-60 dias) Casos Fatais : Geral 1% - 3% Mulheres grávidas 15% - 25% Doença Severa : Aumenta com a idade Seqüelas Crônicas : Não identificadas HEPATITE E Surtos esporádicos e epidêmicos em países em desenvolvimento Surtos associados água contaminada com fezes Transmissão pessoa a pessoa é rara Viagens para áreas endêmicas pelo HEV No Brasil : Bahia, Mato Grosso Amazônia - Pará MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS HEPATITES Síndromes Clínicopatológicas Estado de portador Infecção assintomática Hepatite aguda Hepatite crônica Hepatite fulminante Cirrose Insuficiência hepática Hipertensão porta Carcinoma hepatocelular (CHC) QUADRO CLÍNICO HEPATITE AGUDA ICTÉRICA • Período de Incubação HAV 15- 45 dias HBV 45-180 dias HCV controverso (6-8 sem nos casos pós transfusionais) HDV semelhante ao HBV (2-8 sem na superinfecção HEV 2-9 semanas • Período Prodômico • Período de Estado • Período de Convalescência DIAGNÓSTICO SOROLÓGICO Antígenos anticorpos HAV anti-HAV (IgM, IgG) HBV HBsAg anti-HBs HBcAg anti-HBc IgM , anti-HBc total HBeAg anti -HBe HCV anti-HCV (IgG) HDV HDAg anti-HDV (IgM, IgG) HEV anti-HEV (IgM, IgG) HGV anti-HGV Marcadores Sorológicos para o diagnóstico da Hepatite B aguda Anti-HBc total Infecção pelo HBV recente ou passada Anti-HBc IgM Infecção recente pelo HBV Anti-HBe Resolução da infecção aguda Anti-HBs Cura Imunidade/resposta vacinal Diagnóstico Virológico ou Biomolecular Pesquisa do Acido Nucléico viral Métodos Qualitativos e Quantitativos Detecção do HBV-DNA Hibridização (Dot-Blot) - Detecta 105 cópias/ml Branched-DNA ou bDNA PCR - 104 X mais sensível Detecção do HCV- RNA RT-PCR : amplificação de seqüências-alvo bDNA : amplificação do sinal de hibridização TMA : amplificação de seqüências internas do RNA GENOTIPAGEM - tipos (1 a 6) Diagnóstico histopatológico 1. Indicação Hepatites agudas não resolvidas Hepatites por vírus não hepatotrópicos Hepatites crônicas 2. Lesões histológicas Fundamentais Processos degenerativos hepatocelulares Morte hepatocelular apoptose, necrose focal e confluente necrose em saca-bocado (piecemal necrose) Neoformação conjuntiva - fibrose Infiltrado inflamatório e proliferação de células sinusoidais Pigmentos, Proliferação ductal Regenaração 3. Diagnóstico Atual SBH/SHP- Consenso Nacional Critério semi-quantitativo (0-4) ESTADIAMENTO - fibrose- alteração estrutural ATIVIDADE - atividade periportal/periseptal EXAMES INESPECÍFICOS • Transaminases (ALT/TGP, AST/TGO), bilirrubinas, fosfatase alcalina, gama GT • Hemograma, plaquetas • TP, TAP, eletroforese de proteínas • alfafetoproteína • Métodos de imagem (USA; TC) • Endoscopia digestiva alta DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Doenças infecciosas Doenças não infecciosas DIAGNÓSTICO DAS HEPATITES VIRAIS TRATAMENTO Formas Agudas Inespecífico Dieta Repouso Sintomáticos Tratamento Hepatites Crônicas Objetivos do Tratamento Erradicação da infecção viral Induzir a remissão da enfermidade hepática Reduzir o risco de cirrose e CHC Melhorar a sobrevida Melhorar a qualidade de vida CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO TRATAMENTO ALT elevada (> 1,5 ou 2,0 o LSN) 30% ALT normal; 40% com ALT em níveis < 2 vezes o LSN Maioria com quadro histológico leve Confirmação de viremia (replicação) HCV-RNA + (PCR) HBeAg + ; HBV-DNA + (PCR) Atividade histológica: fibrose e /ou necro-inflamação moderada/severa F2 e/ou A2 Importância da genotipagem do HCV Avaliação da duração do tratamento Genótipo 1 – duração de 12 meses Genótipo 2 ou 3 – duração de 6 a 12 meses 2. Determinação do tipo de interferon (Portaria no 863- MS) Genótipo 1 com F2 Interferon pequilado Tratamento - Hepatites Crônicas Drogas utilizadas HEPATITE C INTERFERON 3 milhões UI (SC ) 3x semana Genótipo 2 ou 3 Associado a RIBAVIRINA 800mg - 1,2 g / dia 24 semanas INF-PEG 12kDa - 1,5µg/kg (SC semana) ou Genótipo 1 ou 4 INF-PEG 40kDa - dose 189µg ( SC semana) Associado a RIBAVIRINA 800mg - 1,2 g / dia 48 semanas HEPATITE B INTERFERON 5 milhões UI (SC ) diariamente (4-6 m) LAMIVUDINA (3TC) : 100mg /dia ADEFOVIR DIPIVOXIL TENOFOVIR Portaria MS - 836 (novembro de 2002) Padronização do tratamento das hepatites crônicas virais – Hepatite B e C Indicações Contra-Indicações Critérios de inclusão Critérios de exclusão Esquemas de tratamento Efeitos colaterais Termo de consentimento PROFILAXIA Imunização Ativa Vacinas HAV - alto custo, vírus inativado 2 doses 1 dose de reforço (eficácia de 97%) HBV - vacinas plasmáticas e recombinação genética três doses IM (0, 30, 180 dias) eficácia de 95% níveis protetores de anti-HBs 5 -7 anos Pré-exposição - grupos de risco ( politransfundidos, renais crônicos, toxicômanos, profissionais da área de saúde, familiares de pacientes HBsAg positivos, crianças) Pós-exposição • perinatal até 12 horas após • acidental até 24 horas após HCV - não há vacinas disponíveis Imunização Passiva Imunoglobulinas HAV - Imunoglobulina comum (ISC) - 0,02 ml IM antes ou até 2 semanas após a exposição - prevenção da forma sintomática HBV - gamaglobulina hiperimune (HBIG) - 0,0 6ml IM - até 48 horas após exposição (perinatal e acidental) - repetir 30 dias após Medidas Gerais - saneamento básico, uso de descartáveis, medidas de proteção universal, controle dos bancos de sangue, mediadas ou campanhas educativas PROFILAXIA Parâmetro VIRUS A VIRUS B VÍRUS C VIRUS D VÍRUS E VIRUS G VIRUS TTV Descrição Feinstone 1973 Blumberg 1964 Choo 1989 Rizetto 1977 Balayan 1983 Simons 1995 Nishiszawa 1997 Genoma RNA DNA RNA RNA RNA RNA DNA Família Picorna viridae Hepadna Viridae Flavi viridae _ Calici viridae Flavi viridae _ Transmissão Fecal Oral Parenteral Sexual Vertical Horizontal Parenteral Sexual Vertical Horizontal Esporádica Parenteral Fecal Oral Parenteral Parenteral Outras vias ( ? ) Período de incubação 2 – 6 semanas 4 - 24 semanas 4 - 24 semanas 5 –10 semanas 2 –10 semanas desconhecido Desconhecido Cronicidade NÃO SIM SIM SIM NÃO SIM Desconhecida Complicação Hepatite Fulminante Hepatite Fulminante Cirrose CHC Hepatite Fulminante Cirrose CHC Hepatite Fulminante Cirrose CHC ? Hepatite Fulminante Hepatite Fulminante? Cirrose ? CHC ? Patogênese Não Esclarecida Vacinas SIM SIM NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO Marcadores SIGNIFICADO Infecção AGUDA Infecção C. ATIVA Infecção C. PORTADOR Infecção PRÉVIA HBsAg Infecção em curso, aguda ou crônica + (- ) + + - HBeAg Replicação viral - infectividade + (- ) + (- ) - - Anti-HBc IgM Infecção aguda* + - - - Anti-HBc IgG Exposição ao HBV/ Infecção em curso ou passada + + + + Anti-HBe Ausência de replicação viral**/ Baixa infectividade** - (+) - + (-) - (+) Anti-HBs Convalescência/ Infecção passada/ Imunidade - - - + (-) HBV-DNA *** Hibridização molecular ( replicação molecular /infectividade *** PCR ( Infecção em curso. Aguda ou crônica + + + + ( +) + - - * anti-HBc IgM, na infecção crônica pode estar positivo em baixos títulos, que não são detectáveis pelos métodos habituais ** O vírus B mutante, não produtor de HBeAg, o anti-HBe pode estar positivo, a despeito de haver intensa replicação viral (como demonstrado pela presença do HBV-DNA pela hibrização molecular) * * * Marcadores sorológicos para monitorar o tratamento da Hepatite B Crônica HBsAg Presente por mais 6 meses após infecção aguda HBeAg Replicação ativa do vírus. Anti-HBe Remissão da atividade da doença Melhora bioquímica e histológica HBV- DNA quantitativo Indicado para monitorar tratamento
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