Resumo IMUNOLOGIA 8 Mecanismos efetores da imunidade humoral

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By Cohen 
Mecanismos efetores da imunidade humoral 
 
 
A imunidade humoral, ou seja, o mecanismo da imunidade adaptativa contra micróbios extracelulares, é mediada por 
anticorpos secretados. Os anticorpos funcionam da seguinte maneira: 
 
1- Bloqueiam a habilidade dos micróbios e das toxinas de se ligarem, infectarem ou danificarem as células 
hospedeiras; essa função de prevenção da infecção é importante até mesmo para micróbios intracelulares, 
uma vez que os anticorpos podem se ligar a esses micróbios antes que eles entrem nas células 
hospedeiras; 
2- Auxiliam na eliminação de substâncias potencialmente lesivas. 
 
Propriedades dos anticorpos que determinam suas funções efetoras. Os anticorpos são 
produzidos após a estimulação dos linfócitos B pelos antígenos nos órgãos linfóides periféricos. Os linfócitos B ativados 
por antígeno se diferenciam em células secretoras de anticorpos (plasmócitos), as quais sintetizam anticorpos de 
diferentes classes de cadeias pesadas (isótipos). Tais anticorpos entram no sangue e podem alcançar qualquer local 
periférico da infecção. 
 
Os anticorpos usam suas regiões de ligação ao antígeno (Fab) para se ligarem e para bloquearem os efeitos 
danosos dos micróbios e das toxinas, e suas regiões Fc para ativar mecanismos efetores diversos que eliminam esses 
micróbios e suas toxinas. 
 
Os anticorpos protetores são produzidos durante a resposta primária aos micróbios, e em grandes quantidades durante 
a resposta secundária. Isso decorre do fato de alguns plasmócitos migrarem para a medula óssea e continuarem a 
secretar pequenas quantidades de anticorpos durante um longo período. Alguns dos linfócitos B também se diferenciam 
em células de memória, as quais não secretam anticorpos, mas esperam pelo re-encontro com o antígeno nos órgãos 
linfóides periféricos, onde se diferenciam rapidamente em plasmócitos. O objetivo da vacinação é estimular o 
desenvolvimento das células secretoras de anticorpos de vida longa e de células de memória sem a produção de uma 
infecção danosa. 
 
A mudança de classe (isótipo) da cadeia pesada e a maturação da afinidade aumentam as funções protetoras dos 
anticorpos. Com a mudança da classe da cadeia pesada da Ig, ou seja, com a mudança da região Fc, o sistema humoral 
é capaz de recrutar mecanismos do hospedeiro que são ótimos para combater esses micróbios. 
 
 
Neutralização dos micróbios e das toxinas microbianas. Os anticorpos se ligam e bloqueiam, 
ou neutralizam a infectividade dos micróbios e as interações das toxinas microbianas com as células hospedeiras. 
 
Opsonização e fagocitose. Os anticorpos recobrem os micróbios e promovem sua ingestão por fagócitos, esse processo é 
chamado de opsonização e as moléculas que o realizam são chamadas de opsoninas. 
 
Citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Os linfócitos NK e outros leucócitos podem se ligar às células 
recobertas por anticorpos e destruí-las. Os linfócitos NK expressam um receptor Fc chamado de FcγRIII (CD16), o qual se 
liga a um grupo de anticorpos IgG ligados à células. O processo de interação entre o receptor CD16 do linfócitos NK e a 
região Fc da IgG leva à morte da célula infectada. Esse processo é chamado de citotoxicidade celular dependente de 
anticorpo (ADCC). 
 
Um tipo especial de ADCC mediada por eosinófilos tem um papel importante na defesa contra as infecções por 
helmintos. A maioria dos helmintos é muito grande para ser fagocitada, e eles têm um tegumento espesso que os faz 
resistentes a muitas substâncias microbicidas produzidas por neutrófilos e macrófagos. A resposta imunológica humoral 
aos helmintos é dominada por IgE. A IgE opsoniza os vermes, e os eosinófilos, os quais expressam um receptor de Fc de 
afinidade específica para IgE chamado de FcεRI, se ligam aos vermes opsonizados. Os eosinófilos ligados são 
ativados para liberar seus grânulos, os quais contêm proteínas que são tóxicas aos helmintos. 
 
Ativação do sistema complemento. O sistema complemento é um conjunto de proteínas circulantes e da membrana 
celular que “complementa” a atividade antimicrobiana dos anticorpos. O sistema complemento pode ser ativado por 
micróbios na ausência de anticorpos, como parte da imunidade inata, e pelos anticorpos ligados aos micróbios, como 
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parte da imunidade adaptativa. A ativação das proteínas do complemento envolve a clivagem proteolítica seqüencial 
dessas proteínas e leva à geração de moléculas efetoras que participam na eliminação dos micróbios de diferentes 
maneiras. O processo de ativação seqüencial (cascata) confere ao complemento uma grande capacidade de 
amplificação. Existem várias proteínas no sistema complemento que interagem em uma sequência precisa. A proteína 
do complemento mais abundante no plasma, C3, tem um papel central tanto na via alternativa, quanto na clássica. A C3 
é espontaneamente hidrolisada no plasma em baixos níveis, mas seus produtos são instáveis e são rapidamente 
fragmentados e perdidos. 
 
Vias de ativação do complemento: 
 
1- Via alternativa. Essa via é disparada quando um produto da hidrólise espontânea da C3, o C3b, liga-se 
à superfície de um micróbio. Essa ligação do C3b ao micróbio impede que o C3b sofra degradação, o que 
ocorreria na ausência do micróbio. A ligação C3b-micróbio interage com uma proteína chamada Fator B, a 
qual é então clivada por uma protease plasmática para gerar o fragmento Bb. Esse fragmento permanece 
ligado à C3b, e o complexo C3bBb funciona como enzima C3 convertase, degradando mais C3. Como 
resultado dessa atividade da C3 convertase, mais moléculas C3b e C3bBb são produzidas. Algumas das 
moléculas C3bBb ligam um C3b adicional, formando o complexo C3bBb3b e passam a funcionar como 
enzima C5 convertase para clivar a proteína C5 do complemento e iniciar as etapas finais da ativação do 
complemento, que irão levar à lise da membrana do micróbio ou da célula infectada; 
2- Via clássica. Tal via é disparada quando há uma interação antígeno-anticorpo. É importante salientar que 
nem todas as imunoglobulinas são capazes de disparar a via clássica. As únicas capazes são IgM, IgG1, IgG2 
e IgG3 (A IgM é a indutora mais potente). Como resultado da ligação do antígeno com o anticorpo, a região 
Fc da imunoglobulina se torna acessível às proteínas do complemento, e duas ou mais regiões Fc se 
aproximam. A proteína C1 então se liga a essa imunoglobulina e passa a ter atividade proteolítica, clivando 
C4 em C4a (fragmento menor) e C4b (fragmento maior). A C4b cliva, então, C2 em C2a e C2b. As moléculas 
de C4b e C2b se juntam e formam o complexo C4b2b, que adquire a função de enzima C3 convertase. Esse 
complexo cliva C3 em C3a e C3b. Algumas C3b se ligam diretamente ao micróbio e o opsonizam, algumas se 
ligam ao complexo C4b2b (C3 convertase) formando o complexo C4b2b3b, que passa a funcionar como 
enzima C5 convertase; 
3- Via da lectina. A via da lectina é disparada pela união da manose plasmática ligada à lectina (MBL) aos 
micróbios. A MBL ativa as proteínas da via clássica, e as etapas subseqüentes são as mesmas. 
 
É importante destacar uma diferença fundamental entre as três vias de ativação do complemento: enquanto a 
via clássica é parte da imunidade adaptativa, uma vez que depende do complexo antígeno- anticorpo, as outras 
duas são parte da imunidade inata, pois são disparadas pela simples presença do micróbio. Essas vias, que diferem 
na forma como são disparadas, possuem as mesmas etapas finais. Todas elas convergem na formação de C3b e C3 
convertase, que se liga covalentemente aos micróbios, opsonizando-os. Outro resultado comum da ativação das três 
vias é a produção da enzima C5 convertase. Essa enzima cliva C5 em C5a e C5b. A molécula de C5b liga-se 
seqüencialmente à C6, C7, C8 e C9, formando o complexo C5b6789. A proteína final na via, C9, polimeriza-se paraformar um poro na membrana celular através do qual água e íons podem entrar, causando a morte da célula. Esse poli-
C9 é chamado de complexo de ataque à membrana (MAC) e sua formação é o resultado final da ativação do 
complemento. 
 
Funções do sistema complemento: 
 
1- Opsonização para potenciar a fagocitose; 
2- Quimiotaxia e ativação de fagócitos; 
3- Lise de bactérias ou células infectadas; 
4- Regulação da resposta de anticorpos; 
5- Limpeza de imuno-complexos; 
6- Fagocitose de células apoptóticas; 
7- Inflamação e anafilaxia. 
 
 
Regulação da ativação do complemento. Há proteínas regulatórias que controlam ou inibem a 
ativação do complemento, prevenindo, então, o dano mediado pelo complemento das células hospedeiras.