Grátis: Na interconversão entre hidrocortisona e cortisona, a função química da posição 11 é modificada. Hidrocortisona (11beta-OH) <==> Cortisona (11-C... – Questões Respondidas

Química Orgânica

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Na interconversão entre hidrocortisona e cortisona, a função química da posição 11 é modificada.

Hidrocortisona (11beta-OH) <==> Cortisona (11-C=O)
11beta-desidrogenase

Relação metabólica apresentada no material de corticosteroides.
a) Que grupo funcional está presente em C11 na hidrocortisona?

b) Em qual grupo funcional ele aparece convertido na cortisona?

c) A conversão hidrocortisona -> cortisona corresponde a oxidação ou redução?

d) E a transformação inversa?

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Vamos responder passo a passo: a) Grupo funcional presente em C11 na hidrocortisona: grupo hidroxila (-OH), pois é 11beta-OH. b) Grupo funcional em C11 na cortisona: grupo carbonila (C=O), pois é 11-C=O. c) A conversão hidrocortisona -> cortisona corresponde a: oxidação, pois o grupo hidroxila (-OH) é oxidado a carbonila (C=O). d) A transformação inversa (cortisona -> hidrocortisona) corresponde a: redução, pois o grupo carbonila (C=O) é reduzido a hidroxila (-OH). Resumo: a) Hidroxila (-OH) b) Carbonila (C=O) c) Oxidação d) Redução

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Considere a sequência geral da cascata dos eicosanoides:

Fosfolipídios de membrana
| PLA2

v
Ácido araquidônico

| |
COX-1/COX-2 LOX
| |

Prostaglandinas Leucotrienos
Prostaciclina
Tromboxanos

Esquema simplificado da via do ácido araquidônico.
a) Qual é o principal alvo molecular dos AINEs?

b) Qual etapa da via é reduzida quando a ciclo-oxigenase é inibida?

c) Explique por que a inibição da COX diminui a formação de prostaglandinas.

d) A inibição direta da COX bloqueia também a síntese de leucotrienos? Justifique a partir da via.

Considere o farmacóforo geral Ar-CH(R)-COOH, no qual R = H corresponde ao padrão relacionado ao ácido acético e R = CH3 ao padrão do ácido propiônico.
Classifique os fármacos a seguir em derivados relacionados ao ácido acético ou ao ácido propiônico:

a) Diclofenaco

b) Indometacina

c) Ibuprofeno

d) Naproxeno

e) Cetoprofeno

Considere o ibuprofeno como um ácido fraco com pKa = 4,5 e use a equação de Henderson-Hasselbalch: pH = pKa + log([A-]/[HA]).

Ibuprofeno: Ar-CH(CH3)-COOH <==> Ar-CH(CH3)-COO- + H+

O grupo carboxílico é a principal região ionizável desta estrutura.
a) Calcule a razão [A-]/[HA] em pH 2,0.

b) Calcule a razão [A-]/[HA] em pH 4,5.

c) Calcule a razão [A-]/[HA] em pH 7,4.

d) Em qual das condições predomina a forma ionizada? Explique.

Considere um AINE contendo grupo carboxílico que se encontra parcialmente ou majoritariamente na forma carboxilato em pH fisiológico.

AINE-COO- ..... +NH2-Arg

Região aromática/hidrofóbica ---- região apolar do canal

Esquema conceitual de interações no sítio da COX.
a) Que tipo de interação pode ocorrer entre COO- do fármaco e um grupo positivamente carregado do sítio da COX?

b) Essa interação é covalente ou não covalente?

c) Por que uma região ácida pode contribuir para a orientação de vários AINEs no sítio enzimático?

d) A parte aromática do fármaco tende a interagir melhor com regiões polares ou hidrofóbicas do sítio? Justifique.

Considere o fragmento Ar-CH(CH3)-COOH, em que o carbono marcado com está ligado a quatro substituintes diferentes.

Centro estereogênico típico de vários derivados do ácido propiônico.
a) Esse carbono é quiral? Justifique.

b) Quantos enantiômeros são possíveis para uma molécula com apenas esse centro estereogênico?

c) Represente genericamente as configurações R e S.

d) Explique por que dois enantiômeros podem apresentar afinidades diferentes pela COX mesmo possuindo os mesmos grupos funcionais.

Compare um AINE carboxílico clássico com o padrão estrutural dos oxicans (piroxicam, meloxicam e tenoxicam).

AINE carboxílico: Ar-CH(R)-COOH

Oxicam (esquema): Ar-C(OH)=C-C(=O)-N-
|
SO2-N

Comparação farmacofórica simplificada.
a) Os oxicans dependem obrigatoriamente de um grupo -COOH para apresentar caráter ácido?

b) Qual região do farmacóforo simplificado abaixo pode participar de equilíbrio tautomérico?

c) Explique como moléculas com esqueletos bastante diferentes podem ocupar regiões semelhantes de uma mesma enzima.

Compare o anel A da hidrocortisona com o da prednisolona. Na prednisolona existe uma insaturação adicional entre C1 e C2.

Hidrocortisona: Delta4
Prednisolona: Delta1,4

Alteração principal: introdução de C1=C2 no anel A.

Esquema da modificação estrutural discutida na questão.
a) Qual alteração estrutural foi realizada em relação à hidrocortisona?

b) Essa nova insaturação pode modificar a geometria e a distribuição eletrônica do anel A? Explique.

c) Como uma alteração relativamente pequena pode modificar a afinidade pelo receptor glicocorticoide?

Compare a função química em C11 das duas moléculas.

Prednisona: C11 = C=O
Prednisolona: C11 = CH-OH

C=O <==> CH-OH

Comparação funcional em C11.
a) Qual delas apresenta carbonila (C=O) em C11?

b) Qual apresenta 11beta-OH?

c) Qual reação química converte a carbonila em álcool?

d) Compare essa relação com a existente entre cortisona e hidrocortisona.

Triancinolona e dexametasona apresentam substituição por flúor no núcleo esteroidal.

Use o núcleo esteroidal para indicar onde uma substituição pode modificar o reconhecimento pelo receptor.
a) O flúor é mais ou menos eletronegativo que o hidrogênio?

b) A ligação C-F é relativamente forte ou fraca?

c) Como a substituição H -> F pode alterar a distribuição eletrônica da molécula?

d) Por que uma troca aparentemente pequena pode alterar o reconhecimento molecular pelo receptor?