Carcinogênese: Processo de Desenvolvimento de Tumores

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Samia Demachki 
Prof. Adjunto de Patologia Básica e Anatomia Patológica 
Coordenadora do Laboratório de Imuno-histoquímica e Patologia 
Molecular 
Carcinogênese ou Oncogênese 
Definição/Conceito/Considerações 
Processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde as 
alterações mais precoces ao DNA até a formação de um tumor 
 
Esse desenvolvimento caracteriza-se por modificações 
progressivas da fisiologia da célula, com alterações da proliferação, 
diferenciação, sobrevida e interação com o meio ambiente 
extracelular 
 
O desenvolvimento neoplásico ocorre pelo acúmulo de mutações 
em uma célula ou clone de células com capacidade para proliferar 
Carcinogênese ou Oncogênese 
Considerações 
As alterações genéticas resultam da ação de fatores ambientais, 
como agentes químicos, físicos ou vírus, sobre o genoma das células 
somáticas 
 
 
 
 
 
 
 
Mutações herdadas da linhagem germinativa contribuem com 
pequena proporção de neoplasias 
Agentes Cancerígenos Exemplos 
Químicos Hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos, aminas aromáticas, 
dieta, hormônios, metais 
Físicos Raios ultravioleta, radiação 
ionizante (raios X, gama e 
outras partículas) 
Biológicos Vírus do papiloma (HPV), de 
Epstein-Barr (EBV) 
Fatores Ambientais 
 
Agentes infecciosos / Inflamação crônica 
•  H. pylori e câncer gástrico 
•  Refluxo e câncer de cárdia 
•  DII e câncer de cólon 
•  Hepatite B, C e hepatocarcinoma 
•  Colecistite e câncer de vesícula 
•  HPV e câncer de colo uterino e canal anal 
Carcinogênese 
Modelo de Evolução Clonal 
Célula somática 
normal 
Câncer 
Expressão anômala de genes 
Perda da função reguladora 
Mutações somáticas 
Ativação de oncogenes 
Carcinogênese Modelo de Evolução Clonal 
Evasão da apoptose Inativação de genes 
supressores 
Fatores ambientais Fatores genéticos 
Fase de Iniciação 
•  Resultado da interação dos diferentes tipos de agentes 
cancerígenos com o genoma da célula-alvo 
•  As células iniciadas são relativamente insensíveis aos sinais 
inter e intracelulares que mantém a arquitetura normal do 
tecido e regulam a homeostase de crescimento e maturação 
celular 
•  Apesar de fenotipicamente normais, as células iniciadas 
reagem menos a fatores inibidores de crescimento, indutores 
de diferenciação terminal e/ou indução à morte celular por 
apoptose 
 
Carcinogênese 
Fase de Promoção 
•  Ação de fatores epigenéticos estimuladores da proliferação 
sobre as células iniciadas 
•  Essa etapa resulta na expansão clonal das células iniciadas, 
levando ao aparecimento da lesão tumoral visível 
macroscopicamente 
Carcinogênese 
Fase de Progressão do Desenvolvimento Neoplásico 
•  Ocorrência de alterações genéticas adicionais com 
instabilidade progressiva do genoma 
Carcinogênese 
Célula normal 
Câncer 
Instabilidade 
 genética Várias mutações 
Vantagem proliferativa 
Carcinogênese 
Modelo de Evolução Clonal 
Células diferenciadas câncer 
Múltiplas mutações 
Cascata de eventos genotípicos 
Evolução “morfológica” do câncer: resultado final de 
acúmulo de sequência de mutações em genes 
supressores tumorais e oncogenes 
Durante progressão tumoral: novas mutações com 
aumento da capacidade proliferativa e fenótipo 
agressivo 
 
Carcinogênese 
Modelo de Evolução Clonal 
Nowell P.C. Cancer Cells 1989; 1: 29-30 
Vogelstein B et al. N Engl J Med 1988; 319: 525-532 
Mucosa 
gástrica 
normal 
Carcinoma 
gástrico tipo 
difuso 
Hiperplasia 
Gastrite 
superficial 
Modelo de Carcinogênese Gástrica Pelayo Correa 
Correa P, Shiao YH. Cancer Res 1994; 54: 1941s-1943s 
Correa P, Am J Surg Pathol 1995; 19 (Suppl 1): S37-43 
Gastrite 
atrófica 
Metaplasia 
intestinal 
incompleta 
Sal 
secreção pepsina e ácidos (pH alto) 
crescimento de bactérias anaeróbias 
produção de compostos N-nitrosos 
Sequência lesional: 
H. pylori 
H. pylori 
K-ras 
Dieta 
Outros fatores 
Displasia Metástase 
Modelo de Carcinogênese Gástrica 
 (Continuação do ca gástrico tipo intestinal) 
Metaplasia 
intestinal 
completa 
Carcinoma 
gástrico tipo 
intestinal 
Metaplasia 
intestinal 
incompleta 
p53 DCC C-erbB-2 
Pelayo Correa, Am J Surg Pathol 19 (Suppl 1): S37-43, 1995 
Gastrite 
atrófica 
Metaplasia 
intestinal 
Sequência lesional: 
Modelo de Carcinogênese gástrica 
Displasia 
Carcinogênese 
Modelo Célula Tronco 
Interpretação Moderna da Teoria dos Restos Embrionários 
Julius Cohnheim, 1867 
Takaishi S et al. J Clin Oncol 2008; 26: 2876-2882 
Houghton J et al. Semin Cancer Biol 2007; 17: 191-203 
 
Inflamação Crônica 
Célula Tronco 
Câncer 
Carcinogênese 
Modelo Célula Tronco 
 
Na presença de 
inflamação 
crônica ocorre 
migração de 
células tronco 
para o sítio da 
inflamação (Não 
ocorre em 
inflamação aguda) 
As células tronco têm características favoráveis à 
ocorrência de neoplasias. 
•  Longevidade 
•  Plasticidade (diferenciam-se em múltiplas linhagens) 
•  Diferenciação depende do ambiente 
•  Elevada capacidade de replicação 
•  Resistência à apoptose 
•  Em cultura originam neoplasias 
Carcinogênese 
Modelo Célula Tronco 
 
Science 2004