Apostila Farmacologia Antiagregantes Plaquetários

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Mecanismo da Trombose 
 
Os fatores pró-agregação e pró-antiagregação são normalmente balanceados e com 
mecanismos opostos. Para proteção contra lesão vascular e o risco de sangramento o sistema 
pró-agregação é ativado, formando o trombo para limitar a hemorragia. 
 
Portanto, como a lesão endotelial é uma característica da doença cardíaca isquêmica, o 
potencial trombogênico é alto. 
 
A formação do trombo ocorre em 4 etapas de acordo com o conceito celular, que salienta o 
papel inicial do fator tecidual: 
 
1) Exposição do fator tecidual subendotelial (ruptura da placa) 
 
2) Adesão, ativação e agregação de plaquetas (1º agregado) 
 
3) Formação de trombina >>> conversão de fibrinogênio em fibrina (etapa essencial na 
formação do trombo) ² Estabiliza o 1º agregado 
 
4) Adesão e agregação plaquetária potencializadas (2º agregado) + vasoconstricção 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ativação Plaquetária 
 
 
 
 
 
Drogas Inibidoras da Agregação Plaquetária 
 x Ácido Acetilsalicílico (AAS) 
 
Mecanismo de Ação: acetilação irreversível da cicloxagenase (COX). Inutiliza a plaqueta 
(novas plaquetas em 7-10 dias) 
 
Em baixas doses a inibição da COX (COX-1 / ĻTromboxano A2 e Ĺ Prostaciclina) apresenta 
efeitos terapêuticos cardiovasculares (100x mais efetivo que os efeitos colaterais) e efeitos 
colaterais gastrointestinais (hemorragia digestiva em 2:1000 tratados), assim como um 
pequeno aumento na chance de AVC hemorrágico. 
 
Em altas doses atua na via da COX-2 com efeitos anti-inflamatórios, porém prejudiciais ao 
sistema cardiovascular (reduz produção de prostaglandinas) 
 
 
 
Resistência ao AAS 
 
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Pode ocorrer em até 16% dos pacientes com IAM e está diretamente relacionada a um risco 
4x maior de morte, reinfarto e nova internação em 12 meses. 
 
As hipóteses para tal resitência seriam: 
- Polimorfismo de receptores 
- Ativação de plaquetas por outras vias que não a da COX 
- Aumento da atividade inflamatória com aumento da experessão da COX-2 que não é 
pesadamente inibida por baixas doses de AAS. 
 
Uso Clínico do AAS 
 
Metanálise de 135.000 pacientes em 287 estudos confirmam os efeitos benéficos de baixas 
doses do AAS (75-100mg) na AE, AI, IAM, AVC, ICP e após RVM cirúrgica (iniciar dentro de 
48h). 
 
Prevenção Secundária: todos os pacientes com um evento cardiovascular devem receber 
AAS. Na angina estável, em paciente betabloqueados, AAS reduz o risco de IAM e morte 
súbita em 34% quando comparado ao placebo. 
 
Quais seriam as reduções de risco estimadas em outras situações clínicas ? ƒ Angina Instável ² 46% ƒ Intervenção Coronária Percutâea ² 53% ƒ IAM prévio ² 25% ƒ AVC prévio oi AIT ² 22% ƒ Doença Vascular Periférica ² 23% 
 
Prevenção Primária: está indicada em pacientes de alto risco para eventos cardiovasculares, 
sempre tendo-se em mente o potencial risco de eventos hemorrágicos. 
 
Obs.1: Na prevenção do AVC, quando warfarin é contra-indicado e em pacientes com escore 
CHADS < 2 pontos o AAS é a opção 
 
Obs.2: É importante racionalizar o uso de baixas doses de AAS, tendo em vista que a dose < 
100mg demora 2 dias para ter efeito total de antiagregação plaquetária, portanto nas SCA a 
dose é de 200mg inicialmente. 
 
Contra-indicações: alergia ao AAS, história de hemorragia digestiva, úlcera péptica, gota 
 
 
 
 
 
Uso de AINH e Doença Cardiovascular (Informe) 
 
Recomendações clínicas desenvolvidas em sessões científicas do ACC para o uso de 
antiinflamatórios são as seguintes: 
 ƒ Uso continuado de aspirina em baixa dosagem, quando indicado; 
 ƒ Alternativas a AINEs devem ser consideradas, como paracetamol e terapias tópicas; 
 ƒ Se o uso de um AINE for necessário, a primeira escolha é naproxeno associado a um 
inibidor de bomba de prótons; 
 ƒ Inibidores específicos de COX-2 não devem ser usados a não ser que todas as 
estratégias acima falhem. 
 
 x Clopidogrel 
 
Bloqueia o ADP liberado pelas plaquetas induzindo antagonismo no receptor P2Y12, impedindo 
a ativação final dos receptores IIb/IIIa. O antagonismo do P2Y12 promove não só 
antiagregação como ainda a desagregação (previne e trata) 
 
Mais seguro que a Ticlopina , que foi o primeiro inibidor de ADP amplamente utilizado, em 
relação a ocorrência de mielotoxicidade (neutropenia e púrpura trombocitopênica) ² somente 
0.8%. 
 
Melhor na redução de eventos em SCA do que a Ticlopidina, com melhor tolêrancia ao fármaco 
por parte do paciente. 
 
 
 
 
Clopidrogrel é uma pró droga inativa que requer ativação pelo citocromo CYP3A4 hepático e 
isoemzimas 2C19. 
 
 
Uma dose de 600mg atinge inibição plaquetária máxima após 2h, porém o estado de equilíbrio 
se dá entre 3 ² 7 dias. Já a dose de 300mg tem efeito máximo em 24-48h. 
 
No estudo CURRENT- OASIS 7, a dose de 600mg seguida de 150mg por 7 dias foi superior a 
dose de 300mg acompanhada por 75mg/dia para pacientes submetidos a intervenção 
coronária percutânea (ICP) na SCA em 30 dias. 
 
Houve uma incidência significativamente menor do desfecho primário com a dose dupla de 
clopidogrel, em relação à dose padrão, na coorte submetida à ICP (3,9% vs 4,5%, HR 0,85; IC 
95% 0,74-0,99, p=0,039). A trombose de stent foi significativamente menor no grupo 
clopidogrel dose dupla (0,7% vs 1,3%, HR 0,54, IC 95% 0,39-0,74, p=0,0001), independente 
do tipo de stent (farmacológico ou convencional). Nesta coorte de ICP, sangramentos maiores 
foram mais frequente com dose dupla de clopidogrel (1,6% vs 1,1%, HR 1,41, IC 95% 1,09-
1,83, p=0,009), enquanto as hemorragias graves pelos critérios TIMI ocorreram em 0,5% de 
cada grupo (p=0,79). 
 
Quando a dose do clopidogrel é suspensa, o tempo para geração de novas plaquetas é de 
aproximadamente 5 dias, portanto se um paciente será submetido a cirurgia, recomenda-se no 
mínimo este tempo de suspensão para evitar hemorragias. 
 
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos ou com disfunção renal 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeitos Colaterais: neutropenia em 0.02% x 2.4% com ticlopidina e sangramentos maiores 
(1%). 
 
Interações com outras Drogas 
Atorvastatina e omeprazol inibem competitivamente a ativação do clopidogrel reduzindo sua 
eficácia (ex vivo). A expressão clínica de tal interação não foi demonstrada clinicamente com 
peso de evidência, portanto a associação não é condenável. 
 
Outros Inibidores P2Y12 
Ticagrelor tem algumas vantagens sobre o prasugrel (não requer ativação hepática) e seu 
efeito e revertido em 3-4 dias x 5-10 dias com o prasugrel. 
 
Além disso, o ticagrelor apresenta pesada evidência de redução na mortalidade em SCA com 
demonstrado no estudo PLATO 
 
Uso após ICP com Stent 
 x ICP com Stent Farmacológico: manutenção por 1 ano 
 x ICP com Stent Convencional: manutenção por 1 mês 
 
Obs. : na intolerância ao AAS o Clopidogrel é a 1ª escolha 
 
 
Regime AAP Combinado 
 
AAS + Clopidogrel: indicado nas SCA com ou sem ICP. Redução de eventos em 27% no 
período de 1 ano. 
 
Em pacientes com AIT ou AVC menor, sem indicação formal de ACO, essa associação 
demonstrou aumento de sangramento sem redução de eventos cardiovasculares (Estudo 
MATCH) ² Usar somente 1 AAP. 
 x Prasugrel 
 
Também é uma pro droga. Potencial de inibição da AAP 5-9x > que o clopidrogrel com início de 
ação em 1h. 
 
TRITON-TIMI 38: 60mg de prasugrel + 10mg/dia X 300mg de clopidogrel + 75mg/dia em 
pacientes submetidos a ICP. 
Resultado: Prasugrel foi melhor em reduzir eventos, mas tem maior risco de sangramento. 
 
 
 
Fatores que aumentam o risco de sangramento 
1) Uso associado de IIb/IIIa 
2) História de AVC ou AIT (CI) 
3) Idade > 75 anos 
4) IMC < 60 Kg (CI)5) Acesso femoral 
 
 x Ticagrelor 
 
Inibição competitiva reversível do P2Y12. Sem necessidade de ativação hepática. 
 
Início de ação mais rápido do que o clopidrogrel, porém com mais rápido término. 
 
Estudo PLATO (SCA de moderado e alto risco, com ou sem ICP): 300mg + 75mg/dia de 
Clopidogrel x 180mg + 90mg 2x/dia - TICAGRELOR foi melhor !!!! 
 
Efeitos adversos: dispneia, bloqueio sinusal (> 3 segundos ² noturna) e aumento de ácido úrico 
(assintomático). Cuidado em pacientes com doença do NS e BAV 2º ou 3º graus. 
 x Cangrelor 
 
Rápida ação e reversibilidade. 
 
Uso IV e atua dentro de 20 minutos pra atingir 85% de AAP 
 
Estudo CHAMPION: redução de eventos precoces no IAM sem supra, em pacientes 
submetidos a ICP, quando comparado ao clopidogrel. 
 
 x Inibidores IIb/IIIa (Abciximab, Tirofiban. Eptifibatide) 
 
Bloqueiam a via final da agregação plaquetária. 
 
Todos os estudos conduzidos antes do uso combinado de AAP 
 
Todas as diretrizes orientam que não seja usado antes da angiografia, exceto em casos de 
SCA que não estejam controlados com a terapia padrão e precisam aguardar a ICP (isquemia 
persistente). 
 
Podem induzir trombocitopenia (0.3% a 6%) ² Risco > com abciximab. 
 
Contra-indicações: sangramento ativo, risco de sangramento e trombocitopenia pre existente. 
 
 
Devem ser administrados com HNF ou HBPM (melhor) e são de uso IV com tempo de infusão 
de 24h 
 
Uso intracoronário: efeitos clínicos imediatos favoráveis. Sem dados conclusivos a médio e 
longo prazo. 
 
Abciximab 
 
Anticorpo monoclonal que atua no receptor IIb/IIIa 
 
Inibição máxima em 2h e retorno ao normal em 12h, entretanto o AC pode ser transmitido de 
plaquetas e durar até 14 dias após administração (média de 7 dias) 
 
Sua ação pode ser revertida por infusão de plaquetas 
 
Só há indicação de seu uso quando associado a ICP 
 
Trombocitopenia (< 20.00) em 0.5 ² 1% dos pacientes. 
 
Readministração pode fazer com que os AC causem trombocitopenia grave em 2.4% dos 
pacientes. 
 
Pode ser usado intracoronária 
 
Tirofiban 
 
Inibidor não altamente específico, não peptídico, dos receptores IIb/IIIa 
 
Indicado na AI e IAMSSST (dor refratária, flutuações ou infra de ST ao ECG e aumento 
enzimático) 
 
Risco de trombocitopenia de 0.3% 
 
Estudo TARGET: Tirofiban X Abciximab ² sem diferença significativa !!!! Só no preço $$$$ 
 
Estudo ON-TIME 2 (IAMCSST): dose alta de Tirofiban + HNF + AAS IV + Clopidogrel 
600mg ² antes da ICP ² Redução de eventos cardíacos maiores em 30 dias. 
 
Eptifibatide 
 
Heptapeptídeo sintético que age em sítio diferente no mesmo receptor IIb/IIIa (afinidade 
menor) 
 
Estudo PURSUIT 
 
 
Único IIb/IIIa licenciado nos EUA para uso em SCA e ICP. 
 
Pode ser usado por via intracoronária 
 
 
Doses, Indicações, Estudos e Efeitos Colaterias dos Inibidores IIb/IIIa