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Prova 3 – Bioquímica 2 Hormônios Diferem quanto sua composição química o Esteroides o Derivados de AA tirosina o Derivados de proteínas ou peptídeos o Derivados de ácidos graxos Diferem quanto ao seu mecanismo de ação o Autócrina Sobre as próprias células que os produziram o Parácrina Sobre as células vizinhas ao seu local de produção o Endócrina É transportado pela corrente sanguínea até seu local de ação Hormônios derivados do AA tirosina o Tireoideanos Tiroxina ou tetraiodotironina (T4) Triiodotironina (T3) Biossíntese de T3 e T4 Tireoglobulinas (TG) são produzidas dentro das células foliculares e enviadas para o coloide. Ela carrega AA tirosina Células foliculares captam iodeto pela bomba Oxidação do iodeto (Peroxidade) Iodação dos resíduos de tirosina I + tirosina = MIT 2I + tirosina = DIT MIT + DIT = T3 DIT + DIT = T4 TG possui quantidades de T3 e T4 acopladas para posterior liberação TG acoplados a T3 e T4 são armazenados no coloide, e depois são clivados para liberação no sangue. Atuam em: Acelerar metabolismo ↑ mobilização de ácidos graxos e catabolismo do colesterol Anabolismo proteico Níveis alterados: Mais comum em mulheres Alteração do peso, sonolência, cansaço, problemas TGI. o Adrenais Catecolaminas (medula adrenal) AD DA NA Degradação dos hormônios Ação de proteases Clivagem da porção N-terminal quando ácido cicloglutâmico de hormônios circulantes Hidrólise das pontes dissulfeto Hormônios derivados de proteínas ou peptídeos o Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) Atua para aumentar a secreção de cortisol o Tireotropina (TSH) Atua nas células foliculares e estimula a captação de iodo pela tireoide, a produção e liberação de T3 e T4, e o ↑ do metabolismo corporal o Prolactina Estimula o desenvolvimento das glândulas mamárias PRF (Hormônio liberador) PRL (Prolactina) estimula glândulas o Insulina ↑ Captação de glicose por células Inibe a gliconeogênese e glicogenólise ↑ captação de AA e síntese proteica o Glucagon ↑ Gliconeogênese, glicogenólise ↑ Lipólise o Hormônio Paratireoideano Eleva níveis de Ca++ no sangue atuando em conjunto com a calcitonina POMC ( Pro-opiomelanocortina) o É um produto polipeptídico codificado por um único gene, que, dependendo do sítio de clivagem de algumas enzimas, podem liberar produtos como os hormônios ACTH, beta-lipotrofina, alfa lipotrofina, alfa-MSH, CLIP, beta-MSH, gama-MSH, beta-endorfina o MSH – melanocortina o LTH – lipotropina o CLIP – Peptídeo interno tipo corticotropina Mecanismo de ação dos hormônios nitrogenados o Ativação da adenilato ciclase pela proteína G Proteína G se localiza na superfície interna da membrana da célula, ligada ao receptor Quando inativa, a proteína G está liada à GDP Partícula de hormônio se liga ao receptor, a subunidade alfa da proteína G muda de conformação facilitando a entrada de GTP Subunidades alfa-beta-gama se desprendem do receptor, e a subunidade sozinha se movimenta até a adenilato ciclase O adenilado ciclase é ativado transformando ATP em AMPc GTP sai da subunidade alfa da proteína G, e ela volta ao seu estado normal, presa ao receptor. o Ativação da Proteína Quinase A (PKA) PKA permanece inativa até que 4 moléculas de AMPc se liguem ao domínio regulador da PKA, liberando subunidades catalíticas o OBS: A modulação da atividade da adenilato ciclase é feita pelas proteína Gs (estimulatória) e Gi (inibitória). o Mecanismo de ação através do IP3 Proteína G ativa a PLC (Fosfolipase C) PLC ativada cliva a PIP2 em DAG (diacilglicerol) e IP3 (fosfatidilinositol trifosfato) que são os segundos mensageiros A DAG e o IP3 causarão a resposta celular. IP3 se liga ao canal de Ca++ do RE, liberando Ca++ para o citoplasma o Mecanismo através do Ca-Calmodulina Responsivo à entrada de íons Ca na célula, por abertura de canais de Ca. Ca entra na célula e se fixa à calmodulina, que é uma proteína que possui quatro sítios de ligação do Ca. 3 ou 4 sítios estiverem com Ca, ocorre mudança conformacional que ativa a calmodulina. Calmodulina causa reações intracelulares (fosforilação de uma série de enzimas) Um dos efeitos é ativar a miosina quinase, que atua diretamente sobre a miosina do músculo liso para causar a sua contração. o Receptores de tirosina quinase (Resposta à insulina) Insulina se acopla ao receptor da tirosina quinase Receptor tem duas subunidades, onde a carboxi terminal está na face intracelular Tirosina quinase muda de conformação, e seus resíduos de tirosina são fosforilados pela ATP – Esses resíduos de tirosina fosforilados é o que causam os efeitos da insulina dentro da célula Tirosina fosforilada, passa seu grupo fosfato para o substrato receptor de insulina 1 (IRS1) –A PARTIR DAQUI, CASCATA MAPK. IRS1 fosforilada recruta Grb2 e Sos (proteínas adaptadoras) Ras agora consegue se acoplar ao complexo, e é ativado por uma GTP, liberando GDP. Ras ativada, pode ativar a Raf1, que por sua vez fosforila e ativa a MEK. MEK é fosforilada e transforma a ERK em ERK fosforilada. A ERK entra no núcleo e faz com que a ELK e a SRF se conectem. A fosforilação de Elk e SRF causa estímulo para expressão do gene Hormônios Esteroides o Quais Cortisol – principal glicocorticoide Aldosterona – regulador da captação de Na Hormônios progestacionais o Estruturas Duas classes Hormônios progestacionais ou sexuais Hormônios adrenais O precursor parental dos esteroides é o colesterol o Biossíntese Como efeito agudo, mobilizar colesterol e entregar à membrana mitocondrial interna, onde é mobilizado a pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol do citocromo p450 Colesterol, através da P450 se transforma em Pregnenolona Pregnenolona Progesterona Androstenediona Testosterona estradiol Estradiol faz parte de vários processos metabólicos o Inativação Metabólica A inativação envolve redução. Predominam no fígado e, geralmente, tornam os esteroides mais solúveis em água, como marcados pela subsequente conjugação com glucoronídeos e sulfatos, que serão excretados na urina e pela bile. Resumindo: São hidroxilados e conjugados com ácido glicurônico e sulfatos. o Receptores de H. Esteroides Enquanto receptores de hormônios nitrogenados estão localizados na superfície das células, os receptores esteroides estão no seu interior. Hormônio da tireoide não é esteroide, mas seu receptor se encontra dentro da célula Receptores Intracelulares Andrógenos Calciterol Estrógenos Glicocorticoides Progestinas o Cortisol Hormônio liberador do cortisol estimula a hipófise, que libera ACTH, que estimula o córtex adrenal a liberar cortisol ACTH induz supra renal a produzir cortisol Aumento da proteólise Diminui síntese de proteínas Cortisol diminui sistema imune o Adrenal Córtex Zona glomerulosa o Produz Aldosterona Fasciculada o Regulada pelo ACTH. Libera cortisol Reticulada o Produção de DHEA Medula Síntese da Epinefrina e Norepinefrina o Elementos de resposta hormonal HRE Hormônio esteroide entra na célula, pois tem natureza lipídica e pode atravessar a membrana Se liga ao receptor no citoplasma celular Receptor carrega o hormônio para se ligar ao HRE (que favorecem a síntese de novasproteínas) Molécula regulatória (Hsp 90) + hormônio + receptor Receptor está ligado ao HSP90 (Heat-Shock). A HeatShok só se desliga do receptor na presença do hormônio. Não preciso ativar fatores de transcrição, pois temos ativação direta a partir do receptor ligado ao próprio hormônio fazendo um complexo com o DNA A estrutura pode formar dímeros, trímeros ou tetrâmeros Domínio E favorece ligação ao hormônio Domínio C se liga ao DNA No domínio A/B pode ser ligado outros fatores, como inibidores, fatores de transcrição Tecido Nervoso (Príons) Príon o Não tem ácido nucleico, foram usados algumas técnicas que se verificou que o material da doença não era feito com ác nucleicos, e sim de proteínas o É uma proteína normal codificada no braço curto do cromossomo 20 (20p) chamado de Prpc o Tem em torno de 253 AA o Cauda N-terminal é livre. o M 129 – codifica a Metionina. Apenas indivíduos cuja proteína priônica natural é homozigótica para metionina no AA 129 contraem a DCJ. Indivíduos cuja proteína priônica natural é homozigótica para a valina no AA 129, ou que sejam heterozigóticos, não contraem a DCJ. Esses achados indicam que proteínas priônicas contendo metionina são mais facilmente dobradas na forma patológica em folha beta pregueada. o Na príon celular temos mais alfa hélice do que beta pregueadas. o Ponte dissulfeto entre AA 214 e 179 o Encontramos as formas não glicosiladas, monoglicosiladas, ou diglicosiladas. Isso interfere no Peso molecular o A proteína Prion fica ancorada numa GPI de membrana o Fungos tem príons likes. Proteínas se comportam como príons. Pode dar um ganho evolutivo para o grupo de fungos Príon celular o Tem mais alfa hélice e são mais solúveis Príon scrapie o Tem mais beta pregueadas, mudando a estrutura tridimensional e insolúvel em meio aquoso formando agregados neurotóxicos o Resistente às proteases Formas de contágio o Genética, mutações no gene o Consumo de carne o Canibalismo o Material contaminado OBS: o As células emitiram lisossomos para degradação de príons, mas eles não conseguirão ser destruídos e o lisossomo se rompe. o Enzimas lisossômicas provocarão autólise Prionpatias o Doenças neurodegenerativas que atingem o SNC o Depósito de PrPsc e/ou perda da função da PrPc o Marcadas pelo aspecto histopatológico o Podem ser esporádicas (85%), genéticas ou adquiridas Dentre as EET (Encéfalopatias espongiformes) o Scrapie – ovinos e caprinos o Enc. Espong. Bovina – vaca louca o Kuru, Doença de Creutzfeldet-Jakob (DCJ), Insônia Fatal (IF), Gerstmann-Straussler- Scheinker (GSS) – Humanos DCJ possui 4 formas Nova Variante o O príon que ocorre aqui, é o mesmo que ocorre na vaca louca. o Ocorre em indivíduos mais jovens. o Primeiramente apresenta sintomas sensoriais, depois motores Esporádica Familiar Iatrogênica Sintomas o Demência o Distúrbios motores (mioclonia) o Perda cognitiva o Distúrbios do sono (IF) o Alterações Psicóticas Nova variante o Consumo de carne contaminada Diagnóstico o São raras, no caso da DCJ atinge 1/ 1milhão de habitantes o Não existe diagnóstico específico o Falta do preparo dos profissionais de saúde para o reconhecimento das doenças priônicas o Falta de divulgação sobre essas doenças o Necessidade de exames como ressonância magnética, tomografia comp, exame de líquor Fatores de risco o Fatores genéticos (polimorfismo M129V e E200K) o Transplantes o Hormônio terapia o Consumo de carne Tecido Muscular Funções o Locomoção o Manutenção de postura o Produção de calor Tipos o Liso Pele, órgãos internos, grandes vasos, aparelho excretor Aglomerados de células fusiformes Não apresentam estrias transversais Processo de contração lento e involuntário o Estriado esquelético Língua, bíceps Feixe de células cilíndricas muito longas e multinucleadas Apresentam estriações transversais Processo de contração rápido, vigoroso e com controle voluntário o Estriado Cardíaco Coração Células alongadas e ramificadas, que se unem longitudinalmente às células vizinhas, formando uma rede Apresenta estrias transversais Processo de contração involuntária, vigorosa e rítmica Célula Muscular o Fibras musculares – miofibrila o Sarcômeros – processo bioquímico o Membrana – sarcolema o Citoplasma – sarcoplasma o RE – R. sarcoplasmático o Mitocôndrias – sarcossomas Miosina – filamento grosso o Mais abundante o PM – 520mil Da o Formada por 6 subunidades 2 cadeias pesadas 4 cadeias leves o Solúvel em KCl e insolúvel em água o Protease tripsina desdobra Meromiosina leve Meromiosina pesada = atividade ATPase o Domínio globular, subfragmento S1 é clivado pela papaína o S1 – contração muscular Actina – filamento fino (troponina, tropomiosina, actina F) o Globulina de 60mil Da o Actina G – preparada por extração com soluções de baixa força iônica o Actina F – preparada pela polimerização da actina G aumentando a força iônica na presença de Mg2+ Tropomiosina o Duas cadeias peptídicas em alfa hélice o PM – 70mil Da o Localizada entre as duas fitas de actina F Troponina o Complexo de 3 cadeias polipeptídicas (TpC, TpI e TpT o O Ca liga-se a troponina C Mecanismo de contração muscular o Saída de Ca do retículo o Aumento de Ca intracelular o Ca liga-se a TpC o Alteração da conformação da troponina tropomiosina o Cabeça da miosina contém ADP. Consegue se ligar à actina devido ao espaço aberto. o Cabeça da miosina se move pela dissociação do ADP e Pi o Contração o Cabeça da miosina volta ao lugar quando o ATP entra. Caso não tenha ATP, causa o rigor mortis o Diminuição das concentrações de Ca intracelular o Conformação de repouso da troponina tropomiosina o Bloqueio da ligação da miosina à actina o Músculo relaxado. Tecido Conjuntivo Função o Responsável pelo estabelecimento e manutenção da forma do corpo, transporte e defesa. O conjunto de moléculas da matriz extracelular conecta e liga as células e órgãos, dando suporte ao corpo. Composição o Células especializadas o Matriz extracelular Proteínas fibrosas Colágeno Elastina Substância fundamental Glicosaminoglicanos Proteoglicanos Glicoproteínas multiadesivas Estão entre a circulação sanguínea Tipos o Propriamente dito Frouxo Denso Modelado Não modelado o Especializado Ósseo Adiposo Cartilaginoso Células do T. Conjuntivo o Plasmócitos Vindo de células B, responsáveis pela síntese de Ac o Leucócitos Células especializadas na defesa contra microrganismos agressores o Fibroblastos Mais abundante Sintetizam colágeno, elastina, proteoglicanos, glicosaminoglicanos e glicoproteínas adesivas Produzem fatores de crescimento que controlam a proliferação celular o Macrófagos Processo de defesa APC o Mastócitos Colaboram com as reações imunes e tem papel fundamental na inflamação mas regiões alérgicas o Células adiposas Armazenam energia na forma de triglicerídeos FIBRAS COLÁGENAS o É a glicoproteína estrutural mais abundante no organismo (25% da massa proteica) o Produzida pelos fibroblastos o 35% glicina o 21% 4- hidroxiprolina o 11% alanina o 5-hidroxilisina o Tropocolágeno: unidade estrutural básica constituída de 3 cadeias alfa hélice o OBS: Na cadeia alfa hélice,a glicina vai sempre ocupar a posição 3 da cadeia A glicina eh um AA pequeno, o que facilita o enrolamento da alfa-hélice A hidroxilação da prolina e lisina é pós traducional nas alfa hélices do colágeno 3 cadeias alfa hélices se juntam, dando giros entre si. As triplas hélices se juntam com outras e se polimerizam até formar uma fibrila de colágeno Tripla hélice com os peptídeos de registro é chamada de Procolágeno o Etapas de formação do colágeno Formação do RNAm de cada tipo de cadeia alfa Síntese de cadeias alfa do procolágeno (com peptídeos de registro) OBS: é no procolágeno que ocorre a hidroxilação de prolina e lisina Hidroxilação de prolinas e lisinas Para a reação de hidroxilação é necessário a vit C como antioxidante, pois a enzima utiliza o ferro para a reação redox. Prolil hidroxilase e lisil hidroxilases Hidroxilação de prolinas estabelecem pontes de H nas alfa hélices do colágeno, enquanto as de lisina servem como sítios de glicosilação Adição de galactosil e glicosil a resíduos específicos de hidroxilisina Peptídeos de registros impedem a formação prematura das fibras colágenas dentro do fibrobaslto. Facilitam o alinhamento das 3 cadeias. Promovem a formação da tripla hélice Transporte do procolágeno (tripla hélice) para o Golgi Vesículas contendo procolágenos são secretadas para a membrana celular do fibroblasto Ação da enzima procolágeno peptidase A enzima cliva os peptídeos de registro o transformando em tropocolágeno, e começa a polimerização Lisil oxidase o Desamina resíduos de llisina e promove uma ligação covalente entre os tropocolágenos o Pode ocorrer condensação aldólica quando ela desamina duas lisinas próximas o Alterações na síntese do colágeno Genes anormais Modificação pós-traducional anormal Deficiência de cofatores FIBRAS ELÁSTICAS o Tropoelastina é a molécula precursora. É uma proteína globular e não glicosilada o Lisil oxidase também age desaminando 3 resíduos de lisina, transformando-os em aldeídos. Os 3 aldeídos reagem com uma quarta lisina que não foi desaminada, formando desmosina (confere elasticidade à molécula) o Fibras oxitalânicas formam um arcabouço para depositar fibras elásticas. Depois elas se polimerizam formando uma fibra elástica madura Alterações nas fibras elásticas o Síndrome de marfan Fibras elásticas pouco resistentes o Aspectos clínicos Aracnodactilia Pés planos Escoliose Dilatação na aorta Substância fundamental o Composição Sais Água Glicosaminoglicanos Proteoglicanos E glicoproteínas de adesão o Funções Preencher o espaço e promover união entre fibras e células Facilitam passagem de moléculas, células e íons Barreira de penetração dos microrganismos o GLICOSAMINOGLICANOS Heteropolissacarídeos presentes na superfície celular e na matriz extra Parte dissacarídica repetida composta por uma hexosamina e um ácido urônico OBS: são carregados negativamente. A heparina é que ttem maior carga -, isso faz com que a molécula assuma uma estrutura lenear OBS²: Ácido hialuronico é encontrado no cordão umbilical, fluido sinovial, cartilagem. Hialuronidase está no esperma para penetração no ovócito MUCOPOLLISSACARIDOSES Antigamente, eram chamados de mucopolissacarídeos Mutação no gene que codifica uma hidrolase lisossomal envolvida com a degradação de um ou mais GAG’s Ocorre acúmulo de GAG’s no fígado, baço, osso, pele e SNC. Diagnósticos o Biópsia o Detecção de GAG’s na urina o Análise de mutação o PROTEOGLICANOS Composto de um eixo proteico associado, de modo covalente e não covalente, a um ou mais dos 4 tipos de glicosaminoglicanos Atuam como poliânions Grupos ácidos dos proteoglicanos interagem com AA básicos das fibras colágenas Funções Resistência à compressão Retardam movimento rápido de microrganismos Participam de adesão celular à matriz extracelular o GLICOPROTEÍNAS ADESIVAS Proteínas ligadas à cadeia glicídica O-ligação e N-ligação Participam da interação entre as células vizinhas e na adesão celular Fibronectina Apresenta sítios de ligação para células, colágeno, fibrina, integrina e heparan sulfato Laminina Participa da adesão de células à laminina basal. Apresentam sítios para: o Heparan sulfato o Células o Colágeno o Integrinas o 3 subunidades interagem com vários sítios simultaneamente Integrinas Interagem com citoesqueleto (microfilamentos de actina) e com compontentes da célula matriz EC. Matrix extra – integrinas - citoesqueleto
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