Resumo de bioquímica metabolismo intermediário

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LIPÓLISE, BETA OXIDAÇÃO E FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS
• Ativação da Lipólise
Quando há hipoglicemia, o glucagon é sintetizado e secretado, aumentando de concentração. O receptor de glucagon é acoplado a uma proteína G, onde a subunidade alfa está ligada a um GDP. Quando o glucagon se liga no seu receptor, ocorre uma mudança conformacional que é sentida pela proteína G, que também muda de conformação, perdendo afinidade por GDP, trocando-o por GTP. Quando a subunidade alfa está ligada ao GTP, ela perde afinidade pelas outras subunidades e se dissocia, passando a ter afinidade pela adenililciclase. A subunidade alfa ligada ao GTP se liga na adenililciclase, que passa a ter atividade enzimática, sintetizando AMPc (segundo mensageiro do glucagon) utilizando ATP. Ocorre então aumento da concentração de AMPc, ativando a PKA. 
	A PKA quando ativada no tecido adiposo, fosforila a enzima lipase. A lipase catalisa a reação de hidrólise de forma sequencial, quebrando o triacilglicerol em 3 moléculas de ácido graxo e 1 molécula de glicerol.
• Destino do glicerol no músculo
	O glicerol sai do tecido adiposo e cai na corrente sanguínea até chegar no músculo, onde é convertido pela glicerol quinase em glicerol-3-fosfato, utilizando ATP e liberando ADP. O glicerol-3-fosfato é convertido pela glicerol-3-fosfato desidrogenase em dihidroxicetona-fosfato, utilizando Pi e NAD+ e liberando NADH. A dihidroxicetona-fosfato é um intermediário da via glicolítica, que é convertida pela triose-fosfato-isomerase em gliceraldeído-3-fosfato. O gliceraldeído-3-fosfato é convertido pela gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase em 1,3-bifosfoglicerato, utilizando Pi e NAD+ e librando NADH. 1,3-bifosfoglicerato é convertido pela fosfoglicerato quinase em 3-fosfoglicerato, utilizando ADP e liberando ATP. O 3-fosfoglicerato é reorganizado pela fosfoglicerato mutase em 2-fosfoglicerato. O 2-fosfoglicertado é desidratado pela enolase formando fosfoenol piruvato. O fosfoenol piruvato é convertido pela piruvato quinase em piruvato, utilizando ADP e liberando ATP.
• Destino dos ácido graxos
[Ativação do ácido graxo]
Após a lipólise, os ácidos graxos formados são transportados do tecido adiposo até o fígado através da albumina sérica. Quando o ácido graxo entra no citosol do hepatócito, ocorre a reação de ativação desse ácido graxo pela AcilCoa sintase, que adiciona uma CoA-SH no ácido graxo, convertendo-o em um AcilCoa de X carbonos, utilizando ATP e liberando AMP e PPI. 
[Transporte do ácido graxo do citosol para matriz mitocondrial - carnitina]
Se o AcilCoa tiver menos de 8 carbonos, ele passará livremente pela membrana mitocondrial interna. Se o AcilCoa tiver mais de 8 carbonos, ele será transportado do citosol para a matriz mitocondrial pela carnitina. Na membrana mitocondrial interna, tem uma proteína translocadora de AcilCoa e esta é associada ao grupo prostético carnitina. Assim, a proteína translocadora de AcilCoa tem sua face voltada para o espaço intermembranar, expondo, para esse espaço, a carnitina. O acilCoa formado no citosol se liga a carnitina formando acilcarnitina e liberando CoA-SH no citosol, que ativará outros ácidos graxos. A formação do acilcarnitina induz flip-flop no translocador, fazendo com que ele sofra uma mudança conformacional e exponha o acilcarnitina para a matriz mitocondrial. A CoA-SH livre na matriz se liga no acilcarnitina, formando novamente AcilCoa, deixando a carnitina livre. Ligado somente a carnitina, o translocador sofre flip-flop de novo e expõe novamente a carnitina para o espaço intermembranar.
[Beta oxidação]
Dentro da matriz mitocondrial, o AcilCoa é convertido pela AcilCoA desidrogenase em EnoilCoa, utilizando FAD+ e liberando FADH2. O enoilCoA é hidratado pela enoil hidratase sendo convertido em hidroxiacilCoA. HidroxiacilCoa é convertido pela hidroxiacilCoA desidrogenase em cetoacilcoa, utilizando NAD+ e liberando NADH. O cetoacilCoA sofre reação tiolítica catalisada pela B-ceto-tiolase, que o converte em um AcilCoa diminuído de 2 carbonos e AcetilCoA. O AcilCoA sofre outra beta oxidação com desidrogenação FAD dependente, hidratação, desidrogenação NAD dependente, quebra tiolítica e formação de um AcilCoa diminuído de 2 carbonos e outro AcetilCoA. Isso ocorre até que se formem 2 AcetilCoA (caso o acilCoA tenha numero par de carbonos) ou até que sobre PropionilCoA (3 carbonos) caso o acilCoA tenha número ímpar de carbonos. O propionil CoA será precursor da biossíntese de ácidos graxos
-> Produtos da B oxidação: AcetilCoA, propionilCoA, FADH2 e NADH
[Formação de corpos cetônicos]
Devido à beta oxidação, ocorre acúmulo e FADH2 e NADH, inibindo o Ciclo de Krebs, acumulando ainda mais AcetilCoA (pela formação de acetilCoA na beta oxidação e pela lentidão do ciclo de Krebs). Assim, com a grande formação de acetilCoA na matriz mitocondrial, ocorre a formação dos corpos cetônicos. A cetotiolase junta 2 AcetilCoA, formando acetoacetilCoA, liberando CoA-SH. O acetoacetilCoA é ligado à outro acetilCoA pela hidroximetilglutarilCoA sintase, formando hidroximetilglutarilCoA. O hidroximetilglutarilCoA é convertido pela enzima de ruptura em acetoacetato (1º corpo cetônico formado) e acetilCoA. O acetoacetato, através da 3-hidroxibutirato desidrogenase é convertido em 3-hidroxibutirato (2º corpo cetônico formado) utilizando NADH + H e liberando NAD+, regenerando o NAD+ que será utilizado na beta oxidação.
• Utilização de corpos cetônicos
O 3-hidroxibutirato sai do fígado e cai na circulação sanguínea, até chegar no músculo. Em hipoglicemia, o músculo acumula NAD+ pois a respiração continua ocorrendo e regenerando NAD+, porém a glicólise está diminuída, não havendo consumo dos NAD+ regenerados. Quando o 3-hidroxibutirato chega no músculo, é convertido pela 3-hidroxibutirato-desidrogenase em acetoacetato, utilizando NAD+ e liberando NADH. O acetoacetato vai para mitocôndria, reage com succinilCoA através de CoA transferase, formando succinilCoA e AcetoacetilCoA. O acetoacetilCoA é quebrado por uma tiolase em 2 AcetilCoA e dessa forma, o ciclo de Krebs não é interrompido. 
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO E VIA DAS PENTOSES
• CONDIÇÕES PARA O FÍGADO REALIZAR GLICÓLISE
O fígado não é glicolítico pois só realiza glicólise em altas concentrações de glicose. Isso ocorre porque quando há alta concentração de glicose dentro e fora da célula, a glicoquinase, que possui baixa afinidade por glicose, consegue fosforilar a glicose, impedindo que ela saia do hepatócito, levando-a a glicose-6-fosfato, enzima da via glicolítica. 
Além disso, a presença da frutose-2,6-bifosfato, potente ativador da PFK1, permite a realização de glicólise uma vez que suprime o efeito inibitório do ATP no sítio alostérico da PFK1, permitindo que ela exerça sua função.
• VIA GLICOLÍTICA NO FÍGADO
[ATP INIBIDOR DA GLICÓLISE / ACUMULO DE GLICOSE-6-FOSFATO]
Quando há hiperglicemia, a glicose entra no hepatócito, é convertida em glicose-6-fosfato pela glicoquinase, utilizando ATP e liberando ADP. A glicose-6-fosfato é convertida reversivelmente pela fosfohexose isomerase em frutose-6-fosfato. A frutose-6-fosfato é convertida reversivelmente em frutose-1,6-bifosfato pela PFK1. A frutose-1,6-bifosfato é potente ativador da piruvato quinase. O ATP é substrato e modulador negativo da PFK1. Como os níveis de ATP no citosol do hepatócito estão sempre elevados e a alta concentração de APT inibe a PFK1, a via glicolítica é inibida.
[ACUMULO DE GLICOSE-6-FOSFATO É DESVIADO PARA SÍNTESE DE GLICOGENIO]
A inibição da PFK1 leva ao acumulo de frutose-6-fosfato. Como a reação catalisada pela fosfo-hexose isomerase é reversível, a glicose-6-fosfato também se acumula. Além disso, o acúmulo de glicose-6-fosfato também se deve pela inibição devido a alta concentração de glicose da glicose-6-fosfatase, que então deixa de converter glicose-6-fosfato em glicose. O acúmulo da glicose-6-fosfato em hiperglicemia faz com que essa seja desviada para síntese de glicogênio, onde ela é convertida em glicose-1-fosfatopela fosfoglicomutase. A glicose-1-fosfato é convertida em UDP-glicose , utilizando um UTP. A UDP-glicose tem a glicose incorporada ao glicogênio pela glicogênio sintase liberando UDP.
[ACÚMULO DE FRUTOSE-6-FOSFATO E GLICÓLISE HEPÁTICA]
Quando a síntese se glicogênio é inibida pela alta quantidade de glicogenio, a glicose-6-fosfato se acumula novamente. Como a reação da fosfohexose isomerase é reversível, a frutose-6-fosfato também se acumula e sofre ação da PFK2, sendo convertida em frutose-2,6-bifosfato, que é o mais potente ativador da PFK1. Assim, em hiperglicemia, o ATP (inibidor alostérico) está ligado no sítio alostérico da PFK1, diminuindo sua atividade. Porém, como a frutose-2,6-bifosfato está em alta quantidade e é potente ativador da PFK1, ela suprime o efeito inibitório do ATP no sítio de baixa afinidade. Dessa forma, graças a presença de frutose-2,6-bifosfato no citosol da célula hepática, o fígado se torna capaz de realizar glicólise, produzir piruvato e este ser convertido em AcetilCoA e entrar no ciclo de Krebs.
• BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO
[CITRATO SAI DA MITOCÔNDRIA]
A alta carga energética do inibe as enzimas do ciclo de Krebs através da grande produção de moduladores negativos, como: AcetilCoA, NADH, ATP. As enzimas do Ciclo de Krebs possuem inibição diferenciada. A isocitrato desidrogenase (isocitrato -> alfa-cetoglutarato) é bastante sensível a NADH, assim, quanto há alta hiperglicemia, a alta concentração de NADH inibe a isocitrato desidrogenase, acumulando isocitrato. Como a reação catalisada pela cisaconitato é reversível, o citrato também se acumula. O aumento a concentração de citrato na mitocôndria faz com que ele vá para o citosol, onde é clivado pela citrato liase, através da adição de CoASH em AcetilCoA e oxaloacetato. 
[ACETILCOA É CONVERTIDO EM SUBSTRATOS PARA ÁCIDO GRAXO SINTETASE]
O acetilCoA é convertido pela AcetilCoA Carboxilase, etapa comprometida da via, em MalonilCoA, utilizando HCO3- e ATP e liberando ADP e Pi. O MalonilCoA é convertido pela malonil transacilase em Malonil-ACP, (substrato da ácido graxo sintetase) utilizando ACP e liberando CoASH. 
Outro AcetilCoA é conbvertido pela acetil transacilase em AcetilACP (substrato da ácido graxo sintetase), utilizando ACP e liberando CoASH.
[REAÇÕES CATALISADAS PELA ÁCIDO GRAXO SINTETASE]
A ácido graxo sintetase é um complexo enzimático. Ela utiliza um Malonil-ACP um Aceti l-ACP, formando Acetoacil-ACP, liberando CO2 e ACP. O Acetoacil-ACP é convertido em 3-hidroxibutinil-ACP utilizando NADPH e liberando NADP+. O 3-hidroxibutinil-ACP é desidratado formando Crotonil-ACP. O Crotonil-ACP é convertido em butinil-ACP, utilizando NADPH e liberando NADP+.
O butinil-ACP se junta com outro Malonil-ACP, liberando CO2 e ACP, formando um acil-ACP com mais 2 carbonos, que sofre todas as reações da ácido graxo sintetase (reduz, desidrata, reduz novamente), permanecendo com um acil-ACP com a mesma quantidade de carbono. Esse Acil-ACP se junta com outro malonil-ACP, ganha 2 carbonos, libera 1 carbono e 1 ACP, sofre todas as reações da ácido graxo sintase e assim por diante até formar um Acil-ACP de 16 carbonos chamado de palmitoil-ACP, que se solta do sítio ativo e sofre ataque nucleofílico da água, recebendo o nome de palmitato. 
Se o ácido graxo tiver numero ímpar, o precursor será o propionil-CoA, que se juntará com MalonilCoA.
• FONTE DE NADPH E VIA DAS PENTOSES
[CONSUMO E REGENERAÇÃO DE NAD+]
Quando há hiperglicemia, ocorre alta concentração de glicose e alta concentração de frutose-2,6-bifosfato, ocorrendo glicólise no hepatócito. Na glicólise, há utilização (consumo) de NAD+. Há duas maneiras de regenerar NAD+ na glicólise: 1) quando há O2 suficiente, a respiração ocorre normalmente e a própria atividade respiratória consome NADH na fosforilação oxidativa e regenera NAD+. 2) No músculo, quando falta O2, a respiração fica comprometida pela falta do aceptor final e a regeneração do NAD+ ocorre pela fermentação láctea, onde o piruvato é convertido pela lactato desidrogenase em lactato utilizando NADH e liberando NAD+ que será utilizando na glicólise, permitindo que ela continue.
[REGENERAÇÃO DE NAD+ NO FÍGADO E FORMAÇÃO DE NADPH PELA MÁLICA]
A lactato desidrogenase hepática catalisa a reação reversa: converte lactato em piruvato utilizando NAD+ e formando NADH.
 No ciclo de Krebs hepático, a malato desidrogenase catalisa a reação de conversão do malato para oxaloacetato utilizando NAD+ e gerando NADH. No citosol, o oxaloacetato foi formado pela quebra catalisada pela citrato liase (Citrato -> oxaloacetato + acetilCoA). Esse oxaloacetato é convertido pela malato desidrogenase citosólica em malato, consumindo NADH e regenerando NAD+ que será consumido na glicólise hepática. O malato citosólico é convertido pela enzima málica em piruvato, utilizando NADP+, formando NADPH e liberando CO2. Como na biossíntese de ácido graxo se utilizam 2 moléculas de NADPH e a enzima málica só produz uma, poderá haver falta de NADPH. 
[FALTA DE NADPH DESVIA GLICOSE-6-FOSFATO PARA VIA DAS PENTOSES]
Sem NADPH não é possível catalisar as reações da ácido graxo sintetase, acumulando Malonil-CoA, e a alta concentração de MalonilCoA inibea citrato liase, acumulando citrato. Quando o citrato aumenta de concentração, ele inibe a PFK1. A inibição da PFK1 leva ao acúmulo de frutose-6-fosfato e consequentemente acumula glicose-6-fosfato, que é desviada para via das pentoses.
[RAMO OXIDATIVO DA VIA DAS PENTOSES]
A glicose-6-fosfato é convertida pela glicose-6-fosfato desidrogenase em fosfogluconolacetona, utilizando NADP+ e liberando NADPH. A fosfogluconolacetona é convertida pela lactonase em fosfogluconato. O fosfogluconato é convertido pela fosfogluconato desidrogenase em ribulose-5-fosfato, utilizando NADP+ e liberando NADPH e CO2. A ribulose-5-fosfato é convertida pela fosfopentose isomerase em ribose-5-fosfato. 
Este ramo, onde ocorre o aumento da concentração de NADPH, permite o retorno da condição metabólica para biossíntese de ácido graxo. Fazendo biossíntese de ácido graxo novamente, a concentração dos intermediários diminuem, diminuindo MalonilCoA, que para de inibir a citrato liase, permitindo que ela clive o citrato, deixando de inibir a PFK1 e a glicose-6-fosfato retorna para via glicolítica. Assim, a concentração de NADPH determina a glicólise e via das pentoses:
		↑[NADPH] : glicose-6-fosfato é desviada para glicólise
↓[NADPH] : glicose-6-fosfato é desviada para via das pentoses
[RAMO NÃO OXIDATIVO DA VIA DAS PENTOSES]
Uma outra molécula de ribulose-5-fosfato é convertida pela fosfopentose epimerase em xilulose-5-fosfato. A transcetolase junta uma xilulose-5-fosfato com uma ribose-5-fosfato, convertendo-os em sedoeptulose-7-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato. A transaldolase converte sedoeptulose-7-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato em frutose-6-fosfato, que vai para via glicolítica, e eritrose-4-fosfato. O eritrose-4-fosfato reage com outra molécula de xilulose-5-fosfato através da transcetolase, formando frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato, que entram na via glicolítica.
[ONDE SÃO ENCONTRADAS AS ENZIMAS]
As enzimas do ramo oxidativo são encontradas em tecidos biossintéticos: fígado e tecido adiposo, pois darão a formação de NADPH utilizados em reduções, que são reações acopladas a biossíntese de macromoléculas.
As enzimas do ramo não oxidativo darão origem as pentoses através dos intermediários da glicólise. O esqueleto carbono dos nucleotídeos (ATP, AMP, DNA OU RNA) são originados das pentoses, e estas, originadas dos intermediários da glicólise.
• REGULAÇÃO DA PRINCIPAL ENZIMA DA BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO (AcetilCoA Carboxilase)
[GLUCAGON INIBE ACETILCOA CARBOXILASE]
A biossíntese de ácido graxo ocorre em situação de hiperglicemia. O glucagon, ativado em hipoglicemia, inibe a AcetilCoA Carboxilase. O glucagon se liga no seu receptor, desencadeia uma cascata de sinalização até a ativação de PKA, que fosforila a AcetilCoA Carboxilase, inativando-a.ACILCOA INIBE ALOSTERICAMENTE A ACETILCOA CARBOXILASE]
Ao realizar lipólise em hipoglicemia, o ácido graxo é transportado pelo sangue até atingir o fígado e ser ativado em AcilCoA. Quando há AcilCoa no citosol hepático, não há síntese de ácido graxo, pois isso é sinal de hipoglicemia. Assim, o AcilCoA, principalmente o palmitoil-CoA inibe alostericamente a AcetilCoA carboxilase.
[CITRATO CITOSÓLICO ATIVA ALOSTERICAMENTE A ACETILCOA CARBOXILASE]
A presença de citrato no citosol modula alostericamente a acetilcoa carboxilase de forma positiva em situação de hiperglicemia
GLICONEOGÊNESE
[HIPOGLICEMIA]
Em hipoglicemia, após a degradação do glicogênio, ocorre a lipólise e a gliconeogênese, ativados pela síntese e liberação de glucagon devido a hipoglicemia. A gliconeogenese ocorre no fígado.
• GLICONEOGENESE A PARTIR DO GLICEROL
[ATIVAÇÃO]
Quando há hipoglicemia, o glucagon é sintetizado e secretado, aumentando de concentração. O receptor de glucagon é acoplado a uma proteína G, onde a subunidade alfa está ligada a um GDP. Quando o glucagon se liga no seu receptor, ocorre uma mudança conformacional que é sentida pela proteína G, que também muda de conformação, perdendo afinidade por GDP, trocando-o por GTP. Quando a subunidade alfa está ligada ao GTP, ela perde afinidade pelas outras subunidades e se dissocia, passando a ter afinidade pela adenililciclase. A subunidade alfa ligada ao GTP se liga na adenililciclase, que passa a ter atividade enzimática, sintetizando AMPc (segundo mensageiro do glucagon) utilizando ATP. Ocorre então aumento da concentração de AMPc, ativando a PKA. 
	
[TECIDO ADIPOSO] 
Como o tecido adiposo tem receptor para glucagon, a PKA é ativada no tecido adiposo, fosforila a enzima lipase, degradando o triacilglicerol em 3 ácidos graxos e glicerol. O glicerol, além de ir para o músculo, pode ir para o fígado.
[FÍGADO]	
No fígado, devido a hipoglicemia, o glicogênio já foi degradado e está havendo beta-oxidação. Como o fígado possui receptor para glucagon, a PKA é ativada no fígado, fosforila a piruvato quinase, inibindo-a. Assim, o final da via glicolítica fica inibido, acumulando seus intermediários até a reação irreversível da PFK1, acumulando então principalmente dihidroxicetona fosfato e gliceraldeído-3-fosfato.
Para gliconeogenese a partir do glicerol, são necessários duas moléculas de glicerol. Ao chegar no fígado, 1 glicerol é fosforilado pela glicerol quinase, sendo convertido em glicerol-3-fosfato utilizando ATP e liberando ADP. O glicerol-3-fosfato é convertido pela glicerol-3-fosfato desidrogenase em dihidroxicetona fosfato. A dihidroxicetona fosfato é convertida pela triose fosfato isomerase em gliceraldeído-3-fosfato. 
Enquanto isso, outro glicerol chega no fígado e glicerol é fosforilado pela glicerol quinase, sendo convertido em glicerol-3-fosfato utilizando ATP e liberando ADP. O glicerol-3-fosfato é convertido pela glicerol-3-fosfato desidrogenase em dihidroxicetona fosfato.
Como o restante da via está inibido pela inibição da piruvato quinase, a aldolase utiliza a dihidroxicetona fosfato e gliceraldeído-3-fosfato, formando frutose-1,6,-bifosfato. A frutose-1,6-bifosfato é convertida pela enzima gliconeogenica frutose-1,6-bifosfatase em frutose-6-fosfato. A frutose-6-fosfato é convertida pela fosfoglicoisomerase em glicose-6-fosfato. A glicose-6-fosfato é defosforilada pela enzima gliconeogenica glicose-6-fosfatase em glicose
• GLICONEOGENESE A PARTIR DO LACTATO
Em uma situação de alto nível de atividade muscular em um indivíduo que não tem capacidade aeróbica apropriada, falta O2, o que deixa a cadeia respiratória comprometida, fazendo com que o piruvato produzido na glicólise seja desviado para a produção de lactato. Assim, no músculo o piruvato é convertido em lactato pela lactato desidrogenase, utilizando NADH e librando NAD+.
Como o lactato possui 3 carbonos e a glicose 6, são necessários 2 lactatos para formar glicose na gliconeogenese. O lactato produzido no músculo cai na circulação sanguínea até chegar no fígado, onde é convertido no citosol da célula hepática em piruvato pela lactato desidrogenase hepática, utilizando NAD+ e liberando NADH.
Em hipoglicemia, está ocorrendo B oxidação na mitocôndria hepática, que produz muito NADH, FADH2 e AcetilCoA, que são inibidores das enzimas do ciclo de Krebs e da piruvato desidrogenase. Com isso, o piruvato entra na mitocôndria, mas não tem como ir para o ciclo de Krebs e aumenta de concentração.
O aumento da concentração de piruvato ativa a piruvato carboxilase, que converte o piruvato em oxaloacetato. Como a reação catalisada pela malato desidrogenase é reversível, ela converte o oxaloacetato em malato, utilizando NADH e liberando NAD+. O malato então sai da mitocôndria e vai para o citosol, onde é convertido em oxaloacetato pela malato desidrogenase citosólica, utilizando NAD+ e liberando NADH. O oxaloacetato citosólico é convertido pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase em fosfoenolpiruvato, utilizando GTP e liberando CO2.
O fosfoenolpiruvato é convertido pela enolase em 2-fosfoglicerato. O 2-fosfoglicerato é convertido pela fosfoglicerato mutase em 3-fosfoglicerato. O 3-fosfoglicerato é convertido pela fosfoglicerato quinase em 1,3-bifosfoglicerato, utilizando ATP e liberando ADP. O 1,3-bifosfoglicerato é convertido pela gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase em gliceraldeído-3-fosfato. 
Enquanto isso, outro lactato passa pelas mesmas reações, até ser convertido em gliceraldeído-3-fosfato e este é convertido pela triose-fosfato isomerase em dihidroxicetona fosfato. 
A aldolase une 1 gliceraldeido-3-fosfato e uma dihidroxicetona-fosfato (provenientes 1 de cada lactato) e forma frutose-1,6-bifosfato. A frutose-1,6-bifosfato é convertida pela enzima gliconeogenica frutose-1,6-bifosfatase em frutose-6-fosfato. A frutose-6-fosfato é convertida pela fosfoglicoisomerase em glicose-6-fosfato. A glicose-6-fosfato é convertida pela glicose-6-fosfatase em glicose.
AMINOÁCIDOS
• DEFINIÇÃO
[ESSENCIAIS E NÃO ESSENCIAIS]
Aminoácido essencial: é aquele aminoácido que nós não temos capacidade para sintetizar, portanto, esse aminoácido essencial necessariamente deve ser obtido através da nossa dieta. 
Aminoácidos não essencial: é aquele que nós temos capacidade de sintetizar, isto é, mesmo que eles não sejam obtidos através da dieta, nós podemos produzir
[NÃO FAZ RESERVA METABÓLICA]
Proteína não faz reserva metabólica, assim, uma pessoa em jejum não degrada a musculatura a não ser que seja um jejum severo (fome severa). Quando para de malhar, perde massa muscular pois a pessoa para de incorporar proteína plástica, perdendo proteína plástica na urina. 
[OUTRAS DEFINIÇÕES]
Aminoácidos glicogênicos: aminoácidos que podem gerar glicose
Aminoácidos cetogênicos: aminoácidos que podem gerar corpos cetônicos ou acetilCoA, que acabarão sendo eliminados pelo ar, mas serão consumidos metabolicamente
[AMINOÁCIDOS CETOGÊNICOS NÃO PODEM SE TRANSFORMAR EM GLICOSE] 
Corpos cetônicos (Acetoacetato e 3-hidroxibutirato) não podem se transformar em glicose. Os corpos cetonicos são gerados no fígado, caem na circulação sanguínea e chegam ao músculo. No músculo, chega preferencialmente o 3-hidroxibutirato, que se converte em acetoacetato gerando NADH. Esse acetoacetato vai para mitocôndria, onde reage com succinilCoA, sendo convertidos pela CoA transferase em succinato e AcetoacetilCoA. O acetoacetilCoA é quebrado em 2 AcetilCoA pela tiolase. Esses 2 AcetilCoA estão sendo gerados na mitocôndria muscular, que entram no ciclo de Krebs. Na primeira descarboxilação catalisada pela isocitrato desidrogenase, o CO2 que sai é proveniente do AcetilCoA. Na outra descarboxilação, catalisada pela alfa-cetoglutarato desidrogenase, o CO2 que sai também é proveniente do AcetilCoA. Assim, os carbonos do acetilCoA vão para o ar, sendo liberados em CO2 na respiração. Devido a isso, os aminoácidos cetogenicos não podem gerar glicose, já que os carbonos são liberados no ciclode Krebs na forma de CO2.
• CONVERSÃO DE UM AMINOÁCIDO PARA O OUTRO
Transaminases: síntese de aminoácidos através da troca de grupos aminas
Em uma reação de transaminação ocorre reação reversível entre um aminoácido e um cetoácido. O aminoácido transfere seu amino grupo para o cetoácido. Assim, o que era aminoácido se transforma no seu cetoácido correspondente e o que era cetoácido se transforma no seu aminoácido correspondente.
Cetoácido: Caracterizado pelo grupo cetona e ácido (C=O/COO-)
Aminoácido: Caracterizado pelo grupo amina e ácido (H3N+/COO-)
Aminoácido R1 Cetoácido R2 Cetoácido R1 Aminoácido R2
 R1 R2			 R1			R2
 I I			 I I
CH - H3N+ + C=O = C=O + CH - H3N+ 
 I I			 I I
COO- COO- COO- COO- 
[Overtraining]
Para saber se está tendo overtraining, se dosa transaminases. Pois se está tendo rompimento da fibra muscular, o conteúdo citosólico da célula muscular da fibra muscular está extravazando para o sangue, e acabará encontrando no sangue enzimas, como as transaminases, que deveriam estar confinadas dentro das células musculares
[Exemplo]
No músculo há uma transaminase chamada transaminase glutâmico-piruvico, que catalisa a seguinte reação: ela utiliza alanina (aminoácido livre no citosol da célula muscular), mais o alfa-cetoglutarato (cetoácido intermediário do ciclo de Krebs), e os converte em piruvato (cetoácido correspondente a alanina) e glutamato (alfa cetoglutarato que ganhou o grupamento amina).
O piruvato pode ir para o ciclo de Krebs do músculo ou para o sangue e fígado.
O glutamato pode ir para o sangue e chegar no fígado. No fígado, as desaminases removem o grupo amino dos aminoácidos gerando ureia, podendo ser oxidativas ou não oxidativas.
[Enzimas relacionadas ao metabolismo de aminoácidos]
▪ Transaminases: Transforma um cetoácido em um aminoácido e um aminoácido em um cetoácido na mesma reação. O aceptor do aminogrupo é o cetoácido.
Podem ser:	Muscular: usa um aminoácido e forma piruvato
		Hepática: usa o glutamato e forma alfa-cetoglutarato
▪ Desaminases: Liberação de um aminogrupo onde o aceptor é a água, se transformando no íon amônio (NH4+).
Podem ser: 	Oxidativa: acoplada a uma reação de oxidação	
		Não oxidativa: não está acoplada a uma reação de oxidação
• CICLO DA URÉIA
[Estrutura da ureia] O
 ll
 H2N – C – NH2
[Produtos finais do metabolismo]
São produtos que não podem ser aproveitados. O metabolismo hepático utiliza esses produtos finais e os coloca na via da ureia. Ou seja, os aminoácidos excedentes são transformados em intermediários metabólicos do ciclo da ureia. Um exemplo são os produtos finais da respiração: H2O, CO2, NH4+(íon amônio).
Animais aquáticos e anfíbios produzem íon amônio como produto final do metabolismo proteico.
Répteis e aves produzem ácido úrico como produto final do metabolismo proteico.
Mamíferos produzem ureia como produto final do metabolismo proteico.
[O CICLO]
Começa com o aminoácido arginina. No fígado, a arginina é quebrada pela arginase em ornitina e ureia. A ornitina é um aminoácido que não está presente em nenhuma proteína, sendo intermediário metabólico do ciclo da ureia.
 
No fígado, produtos finais do metabolismo, como os amino-grupos de aminoácidos que foram desaminados, combinados ao CO2, água e usando duas moléculas de ATP, se converte em CAP, através da carbamil fosfato sintetase. O CAP não faz parte do ciclo da ureia, ele apenas entra no ciclo. NH4+ + CO2 + H2O + 2ATP CARBAMIL FOSFATO (CAP)
O CAP reage com a ornitina, formando outro intermediário do ciclo da ureia, chamado citrulina através da enzima ornitina transcarbamilase. A citrulina reage com o aspartato formando arginino succinato através da arginino succinato sintetase. O aspartato é um aminoácido que não faz parte do ciclo da ureia, que pode ser proveniente da dieta ou de transaminação. O arginino succinato é quebrado pela arginino succinase em fumarato e arginina, regenerando a arginina.
O fumarato é intermediário do ciclo de Krebs e por ação da fumarase, ele é convertido em malato. O malato é convertido pela malato desidrogenase mitocondrial em oxaloacetato.
Glicólise pode ser definida como uma via metabólica catabólica. Catabolismo significa quebra; obter ATP. A glicose entra com 6 carbonos e o produto final piruvato possui 3 carbonos. Se houver capacidade ventilatória baixa no músculo (tecido glicolítico), ou seja, ausência de O2, o piruvato se converte em lactato pela fermentação láctea regenerando NAD+ através da lactato desidrogenase. Porém, se o piruvato for gerado em capacidade ventilatória alta, ou seja, presença de O2, o piruvato vai para mitocôndria. O piruvato entra na mitocôndria e é convertido pela piruvato desidrogenase em AcetilCoA (2 carbonos), liberando CO2, ocorrendo catabolismo. O acetilCoA se condensa com oxaloacetato formando citrato. O citrato é convertido em isocitrato. O isocitrato é convertido em alfa-cetoglutarato pela isocitrato desidrogenase, liberando CO2. O alfa-cetoglutarato é convertido pela alfa-cetoglutarato desidrogenase em succinilCoA liberando outro CO2, catabolizando. O ciclo de Krebs pode ser definido tanto como via catabólica por liberar CO2 mas também anabólica, sendo portanto ANFIBÓLICA. Uma vez que o lactato tem três carbonos e é levado até a glicose, isso pode ser definido como anabolismo. 
[Piruvato carboxilase]
Catalisa a reação de conversão do piruvato em oxaloacetato na gliconeogenese mitocondrial. No ciclo de Krebs há 2 cetoácidos: alfa-cetoglutarato e oxaloacetato. Em uma reação de transaminação, um cetoácido reage com um aminoácido gerando um aminoácido (aspartato) e outro cetoácido. O ciclo de Krebs portanto é uma via que gera muita energia na forma de NADH e FADH2, liberando CO2. No fígado, o ciclo da ureia se interrelaciona intimamente com o ciclo de Krebs.
• Origem dos dois aminogrupos da molécula de ureia
O primeiro aminogrupo é proveniente de um íon amônio livre. As desaminações liberam íon amônio livre, que junto com outros produtos finais do metabolismo se juntam através de carbomil fosfato sintetase formando CAP (CO2 + AGUA + NH4+ + 2ATP -> CAP). O CAP reage com a ornitina através da ornitina transcarbamilase formando citrulina. 
O outro aminogrupo é proveniente da molécula de aspartato, que se liga a citrulina através da arginino succinase formando arginino succinato.
• Quais os caminhos metabólicos da alanina até a glicose
A alanina em uma reação da transaminação reage com um cetoácido gerando necessariamente piruvato e um cetoácido correspondente. O piruvato formado vai para mitocôndria e é convertido pela piruvato carboxilase em oxaloacetato, utilizando HCO3 e ATP. Como a reação catalisada pela malato desidrogenase é reversível, ela converte o oxaloacetato em malato, utilizando NADH e liberando NAD+. O malato então sai da mitocôndria e vai para o citosol, onde é convertido em oxaloacetato pela malato desidrogenase citosólica, utilizando NAD+ e liberando NADH. O oxaloacetato citosólico é convertido pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase em fosfoenolpiruvato, utilizando GTP e liberando CO2. O fosfoenolpiruvato é convertido pela enolase em 2-fosfoglicerato. O 2-fosfoglicerato é convertido pela fosfogliceratomutase em 3-fosfoglicerato. O 3-fosfoglicerato é convertido pela fosfoglicerato quinase em 1,3-bifosfoglicerato, utilizando ATP e liberando ADP. O 1,3-bifosfoglicerato é convertido pela gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase em gliceraldeído-3-fosfato. O gliceraldeído-3-fosfato é convertido pela triose-fosfato isomerase em dihidroxicetona fosfato.
Uma outra alanina se converte em piruvato pela transaminação e percorre as mesmas reações até ser convertida em gliceraldeído-3-fosfato. A aldolase une 1 gliceraldeido-3-fosfato e uma dihidroxicetona-fosfato (provenientes 1 de cada alanina) e forma frutose-1,6-bifosfato. A frutose-1,6-bifosfato é convertida pela enzima gliconeogenica frutose-1,6-bifosfatase em frutose-6-fosfato. A frutose-6-fosfato é convertida pela fosfoglicoisomerase em glicose-6-fosfato. A glicose-6-fosfato é convertida pela glicose-6-fosfatase em glicose.