2a prova BBPMIV - Pigmentações, patologia mama e fetal, bioquímica e genética anemia falciforme, fibrose cística, hipotireoidismo, fenilcetonúria, e fisiologia neonatal

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BBPM IV – PROVA 2
GENÉTICA
1.Conceitue: 
a. Heterogeneidade alélica: Varias mutações dentro de um mesmo gene produzem vários sintomas. Presença de diferentes alelos mutantes em um mesmo locus. Dependendo da quantidade total de proteína funcional que o indivíduo produz, ele será mais ou menos afetados. Alternativamente, o produto de um dos alelos pode ter uma sub-função específica. Nestes casos, certos alelos são ligados a determinados aspectos clínicos (é o caso dos vários alelos mutantes da b-globina; mutações deste tipo provocam cianose e outros problemas menores, sinais tão distintos das formas graves da doença -talassemias, provocadas pela perda total de função do gene, que é impossível associar clinicamente as duas anomalias como provenientes de mutações do mesmo gene).
b. Heterogeneidade de locus: Ocorre quando dois ou mais genes distintos podem levar à mesma doença. É o caso, por exemplo, da hiperfenilalaninemia, na qual mutações em qualquer um dos 5 genes da via pode levar à doença, mas com níveis de comprometimento muito distintos.
c. Genes modificadores: Podem modular para mais ou menos o quadro clínico associado a uma determinada patologia genética. Um caso curioso é a melhora observada nos pacientes com b-talassemia, que também herdam um alelo mutante para a-talassemia.
d. Expressividade variável: Há herança de características, cuja manifestação do gene (também chamada de expressividade) não determina fenótipos tão definidos, mas sim uma gradação de fenótipos. Essa gradação da expressividade do gene, pode variar desde um fenótipo que mostra leve expressão da característica até sua expressão total.
2. Qual a estrutura e função das hemoglobinas? Elas são compostas por 4 subunidades (2 α e 2 β). Cada subunidade é composta por uma cadeia polipeptídica GLOBINA, e um grupo protéico HEME. Sua função é transportar oxigênio das hemácias.
3. Quais são as cadeias tipo α e quais as não alfa? Tipo alfa – alfa e zeta. Não alfa – beta, delta, gama, épisilon.
4. Em quais cromossomos localizam-se os genes alfa e beta? O gene beta está no cromossomo 11 e os alfa no cromossomo 16. 
5. Sintetize a expressão de genes de globina durante o desenvolvimento. A HbF é a hemoglobina predominante durante a vida fetal e constitui cerca de 70% da Hb total ao nascimento, mas representa menos que 1% de Hb total durante a vida. 
A síntese de cadeias beta torna-se significativa apenas após o nascimento.
Aos três meses de idade, quase toda a Hb presente é do tipo adulto, a HbA. 
A síntese de cadeias δ também continua após o nascimento, mas a HbA2 (α2 δ2) nunca contribui com mais que 2% da Hb adulta. 
OBS: A síntese de globina embrionária ocorre no saco vitelino da terceira até a oitava semana de gestação, mas por volta da quinta o fígado passa a ser o principal sítio de hematopoese.
6. O que é LCR em genética? Região controladora de locus. É um intensificador poderoso que controla a taxa de transcrição de todo o agrupamento do gene da B-globina. Em associação com as proteínas que se ligam ao DNA, interage com os genes do locus para formar um compartimento nuclear, chamado centro de cromatina ativa, no qual ocorre a expressão do gene de B-globina. 
7. Qual importância clínica da LCR? Ptns com deleções na LCR falham ao tentar expressar os genes do grupo da globina beta; os componentes da LCR são essenciais na terapia gênica para distúrbios da globina beta; entre outras.
8. Quais os genes da Hb humanos?
9. Quais os tipos de hemoglobinopatias? Podem ser por variantes estruturais, talassemias e persistência hereditária da Hb fetal.
10. Como ocorre a formação da hemoglobina falciforme (HbS)? Qual genótipo o indivíduo precisa possuir para desenvolver a doença? É uma doença autossômica recessiva. Devido a substituição de um único nucleotídeo (troca da base timina para adenina) que altera o códon do 6º aminoácido da β globina de ácido glutâmico para valina. GAG->GTG: Glu6Val
Para desenvolver a doença o indivíduo precisa ser homozigoto, os heterozigotos (traço) são clinicamente normais, mas suas hemácias se afoiçam sob condições de baixo oxigênio.
11. Como ocorre o afoiçamento e quais as suas consequências? No sangue desoxigenado as moléculas de Hb contendo beta globina mutante apresentam apenas 1/5 da solubilidade da Hb normal. A insolubilidade relativa da desoxiemoglobina S é a base de seu afoiçamento. Sob condições de baixa tensão d oxigênio, as moléculas de hemoglobina S se agregam na forma de polímeros sob aparência de bastão ou fibras que distorcem a hemácia para a forma de foice.
Essas hemácias deformadas são menos flexíveis e podem bloquar fluxo sanguíneo.
12. O que é a “vantagem do heterozigoto”? Heterozigotos possuem cadeias de hemoglobina normais e cadeias falciforme. São assintomáticos mas esse traço confere certa resistência ao parasito da malária, que passa parte do seu ciclo nas hemácias. A deformação falciforme torna a célula menos convidativa porque ela se rompe mais facilmente. 
13. Como é feito o diagnóstico dessa doença? O diagnóstico pré-natal é possível?
É molecular, a partir da PCR. Verifica-se alteração na posição codificadora do 6º aminoácido. O diagnóstico pré-natal é possível através da punção de vilosidades coriônicas, mas não é muito usual, uma vez que as suspeitas ocorrem após o nascimento.
14. Aonde podem ocorrer mutações para que aconteça alterações no metabolismo da fenilalanina? No gene codificador da fenilalanina (PAH) ou dos genes necessários para a síntese ou reutilização de seu cofator, a BH4.
15. Como é o mecanismo da doença quando a mutação ocorre no gene PAH? É uma doença autossômica recessiva. O PAH é a enzima que converte fenilalanina em tirosina, por isso, na PKU ocorre um acúmulo de fenilalanina devido a incapacidade de degradar esse aminoácido. Uma pequena fração da fenilalanina total é metabolizada por vias alternativas, produzindo quantidades crescentes de ácido fenilpirúvico (uma cetona) e outros metabólitos menores secretados na urina. 
16. O que é fenilcetonúria variante e hiperfenilalaminemia não fenilcetonúria? Elas resultam da enzima PAH mutante com alguma atividade residual. Na hiperfenilalaminemia não PKU o cérebro é menos danificado. Ela pode até mesmo ser benigna se o aumento for pequeno. A PKU variante inclui pacientes com tolerância intermediária a fenilalanina entre PKU clássica e a hiperfenilalaminemia não PKU (a dieta é menos restritiva).
17. Comente sobre os efeitos possíveis no gene da fenilalanina hidroxilase: Há uma heterogeneidade alélica gigante no locus PAH (mais de 400 mutações). A maioria prejudica a ação enzimática da PAH, embora raras variantes benignas tenham sido encontradas. Devido ao alto grau de heterogeneidade alélica no locus, a maioria dos pacientes com PKU é um heterozigoto composto, apresentando 2 alelos diferentes da doença. Este achado é inteiramente compatível com a heterogeneidade fenotípica e enzimática observada nos defeitos da PAH. Em geral, as mutações que eliminam ou reduzem drasticamente a atividade de PAH causam a PKU clássica, enquanto as outras mutações são associadas a fenótipos mais brandos. Algumas mutações PAH em homozigóticos tem sido associadas a fenótipos que variam etre a PKU clássica e a hiperfenilalamininemia não PKU.
18. Nos pacientes em que o gene PAH é normal, aonde se encontra o defeito genético? Comente. Em qualquer um dos diferentes fenes envolvidos na formação do cofator de PAH, o BH4. 
OBS: a associação de um fenótipo simples como a hiperfenilalaminemia, a mutações em diferentes genes é um exemplo de heterogeneidade de locus. 
O cofator BH4 é necessário para 2 outras enzimas, tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase, que são essenciais para a síntese de neurotransmissores de monoamina, como dopa, norepinefrina, epinefrina e serotonina. É importante distinguir os pacientes com defeito no metabolismo da BH4 daqueles com mutações no gene PAH, pois seus tratamentos são muitos diferentes. 
Se deficiência de BH4 suplementação de BH4 em altas doses dieta pode ser menos restritiva ouaté normal. 
OBS2: Vários pacientes com mutações em PAH também irão responder com uma diminuição dos níveis plasmáticos de fenilalanina quando tratados com altas doses do cofator BH4 oral.
19. Comente sobre a fenilcetonúria materna. Filhos de mulheres com PKU não tratadas podem apresentar retardo mental, microcefalia, crescimento prejudicado e malformações, principalmente cardíacas. Essas crianças são heterozigóticas, assim, o retardo não decorre da sua constituição genética, mas do efeito altamente teratogênico dos níveis elevados de fenilalamina na circulação materna.
20. Como é feito a triagem neonatal da PKU? Através do teste do pezinho, feito em torno do 5º dia de vida. É feito uma medição dos níveis plasmáticos e da fenilalanina e razão entre níveis de fenilalanina e tirosina. Não se deve atrasar mais de 4 semanas para o início do tratamento.
21. Comente sobre os fenótipos da fibrose cística (FC). Essa doença é um distúrbio autossômico recessivo. Acomete principalmente pulmões e pâncreas exócrino. A principal característica diagnóstica é o aumento de sódio e cloreto no suor. 
O fenótipo na Fibrose Cística é altamente heterogêneo, mesmo assim, alguns aspectos fenotípicos da doença podem sim estar relacionados com o genótipo presente no indivíduo. As mutações denominadas graves, em que a proteína CFTR funcional está ausente, estão correlacionadas principalmente com insuficiência pancreática, início precoce dos sintomas, altos níveis de Cl- no suor e infertilidade masculina. As mutações intermediárias, cujo efeito é mais sutil na função da proteína ou permitem que uma pequena quantidade de CFTR funcional seja produzida, são geralmente associadas com suficiência pancreática, diagnóstico tardio, baixos níveis de Cl- no suor e dano pulmonar intermediário. Pacientes com suficiência pancreática têm pelo menos uma mutação intermediária, enquanto pacientes com insuficiência pancreática são homozigotos ou heterozigotos compostos para duas mutações de efeito grave. Pacientes com doença hepática também tendem a apresentar mutações de efeito grave. A doença pulmonar na FC é muito variável mesmo entre indivíduos que possuem o mesmo genótipo, diferente do estado pancreático que se associa bastante com o genótipo do indivíduo.
22. Fale um pouco mais sobre o gene e a proteína CFTR: O gene CFTR está localizado no braço longo do cromossomo 7. Com base na sua função, a proteína codificada pelo CFTR foi nomeada como reguladora da condutância transmembrana do FC. 
23. Como é a fisiopatologia da FC? É decorrente de um transporte anormal de líquidos e eletrólitos através das membranas apicais epiteliais. O que leva a doença no pulmão, pâncreas, intestino e arvore heapatobiliar e trato genital masculino.
A perda de função da CFTR faz com que o cloreto não seja reabsorvido no ducto da glândula sudorípara, levando à redução do gradiente eletroquímico que normalmente direciona a entrada do sódio pela membrana apical, o que aumenta a concentração de sódio e cloreto no suor. No pulmão a camada de muco adere nas superfícies celulares, prejudicando a eliminação do muco dependente de cílios e da tosse, além de favorecer infecções
24. Quais os tipos de mutações do polipeptídeo CFTR? Na FC as mutações no gene CFTR podem ser classificadas em diferentes grupos, de acordo com os mecanismos pelos quais interrompem a função de CFTR: Mutações que inibem ou reduzem a produção da proteína (Classe 01), Mutações que afetam o processamento e tráfico da proteína (Classe 02), Mutações que afetam a regulação do canal de Cl- (Classe 03), Mutações que afetam o transporte de CL-(Classe 04), Mutações que reduzem o número de transcritos e/ou tráfico(Classe 05) e Mutações nas quais, apesar de a síntese da proteína ocorrer normalmente, estas ficam instáveis na superfície (Classe 06).
BIOQUÍMICA
01. O que é tetraidrobiopterina? É o cofator que atua no catabolismo dos aminoácidos.
02. Como é o metabolismo normal de fenilalanina?
Fenilalamina hidroxilase insere um dos dois átomos de oxigênio do O2 na fenilalamina para formar hidroxila da tirosina, o outro átomo é reduzido a H2O pelo NADH, que também é necessário na reação.
A fenilalanina hidroxilase requer um cofator (BH4), que transporta elétrons do NADH para o O2 na hidroxilação as fenilalanina. Durante a reação, a coenzima é oxidada em diidrobiopterina, reduzido novamente em diidrobiopterina redutase, em uma nova reação que requer NADH
03. Explique o mecanismo da PKU: Ocorre devido a um defeito genético na fenilalanina hidroxilase. A primeira enzima na via catabólica da fenilalanina, que catalisa a hidroxilação da fenilalanina em tirosina. A PKU é a causa mais comum de hiperfenilalaminemia.
Nos pcts com PKU, uma via secundária do metabolismo da fenilalamina, normalmente pouco empregado passa a ter grande atuação. Nessa via menor, a fenilalanina sofre transaminação com o piruvato para liberar fenilpiruvato. A fenilalanina e o piruvato acumulam-se no sangue e tecidos e são secretados na urina. A maior parte do fenilpiruvato não é excretada como tal,mas é descarboxilada para produzir fenilacetato ou reduzido para formar fenilactato, que confere um odor fétido a urina. 
04. Explique o mecanismo da PKU causada por um defeito na enzima que catalisa a regeneração de BH4: Tratamento é mais complicado, exige restrição da ingestão de fenilalanina e tirosina. BH4 tb é necessário para a formação de L-dopa e %-hidroxitriptofano, assim, precisa ser suplementado na dieta. Entretanto, é insuficiente apenas essa suplementação, uma vez que a bH4 não atravessa a barreira hematoencefálica. 
05.Porque o oxigênio não poderia ser transportado para os tecidos em quantidades suficientes se estivesse simplesmente dissolvido no plasma sanguíneo? Porque ele é pouco solúvel em água.
06. Comente sobre a mioglobina: É encontrada basicamente no tecido muscular, armazena oxigênio para os períodos nos quais há aumento da necessidade de energia, promovendo sua distribuição para os tecidos que necessitam de oxigênio. É constituída por uma única cadeia com 153 resíduos de aa e uma única molécula de heme, tendo um único sítio de ligação para o oxigênio. 
07. Porque a hemoglobina transporta oxigênio do sangue, e não a mioglobina? A mioglobina, com sua curva de ligação hiperbólica para o O2, é relativamente insensível a pequenas alterações na concentração do oxigênio dissolvido, e dessa forma, funciona bem como proteína armazenadora de O2. A Hb, com suas subunidades múltiplas e sítios de ligação ao O2 é mais bem adaptada ao transporte de O2. Na hemoglobina predominam ligações hidrofóbicas. 
08. Explique as alterações estruturais sofridas por Hb na ligação do O2: Existem duas conformações principais, estado R e T. O oxigênio se liga a Hb em qualquer estado, mas possui afinidade maior no estado R. a ligação de O2 estabiliza o estado R.
Quando o O2 estiver ausente, o estado T é o mais estável (conformação predominante na desoxihemoglobina). A ligação de O2 à subunidade da Hb no estado T desencadeia uma alteração de conformação ao estado R.
09. O que é uma proteína alostérica? São facilitadores, podem ser positivos ou negativos.
10. Explique o Efeito Bohr: Efeito de Bohr é a nomenclatura utilizada para designar a tendência do oxigênio de deixar a corrente sanguínea quando a concentração de dióxido de carbono aumenta. Essa tendência facilita a liberação de oxigênio da hemoglobina para os tecidos e aumenta a concentração de oxigênio na hematose (transformação sg venoso em arterial).
Pense numa hemácia carregando muito oxigênio, a fim de levá-los aos tecidos. Como ela sabe que tal célula necessita de oxigênio no exato momento? Através do efeito de Bohr. Lembre-se do conceito: a hemoglobina libera oxigênio quando o pH está baixo. E qual a principal razão de um pH baixo? Altos níveis de CO2. E de onde vem esse CO2? Do metabolismo das células. Portanto, quando células de um determinado tecido estão em plena atividade, liberam enormes quantidades de CO2. Esse gás será convertido em H⁺, através da enzima anidrase carbônica.Olha como é a reação:
CO2 + H2O   <―>   HCO3⁻ + H⁺
Grave essa reação, por que ela é importantíssima. Você irá vê-la várias vezes durante o curso. Ela é muito importante para o entendimento de equilíbrio ácido-básico.
Você percebeu que o CO2 se converteu em H⁺. E você sabe muito bem que altos níveis de H⁺ diminuem o pH. É nesse momento que entra o efeito Bohr, promovendo liberação de oxigênio às células famintas. A hemoglobina, ainda, tem afinidade mais baixa pelo oxigênio em pH baixo, facilitando o efeito.
11. O que é BPG?  É um composto presente na hemoglobina que diminui a afinidade dela com o oxigênio, o que é essencial para a liberação de O2 nos tecidos. Dependendo de condições no organismo o nível de BPG pode aumentar, condições como: Altas altitudes, em casos de anemia, hipóxia (falta de oxigenação) tissular/tecidual prolongada, insuficiência cardiorrespiratória.
Assim um mecanismo adaptativo tenta compensar a falta de oxigênio com a liberação de gás para os tecidos. O resultado do aumento do BPG e da sua ação é a maior quantidade de desoxi-hemoglobinas fazendo com que elas fiquem com menos afinidade com o O2. Porque quanto mais partículas de oxigênio houver na hemoglobina, com mais afinidade ela fica.
12. Como o grupo HEME é formado? O grupo heme é formado por uma molécula de porfirina (é uma classe de moléculas orgânicas, onde seu centro tem espaço apropriado para acomodar íon metálico), na hemoglobina e mioglobina ele chama protoporfirina IX, pois possui um átomo de ferro, Fe2+ (ferroso).
13. Como se dá o tamponamento sanguíneo?  Desoxi-hemoglobina no pulmão se liga ao O2 e libera H+, que vai se ligar ao bicarbonato formando H2CO3, que se dissocia e forma CO2 mais água.
Já nos tecidos a oxi-hemoglobina chega nos capilares e libera O2 e se liga H+, o CO2 que está nos tecidos resultante do metabolismo, reage com moléculas de água e vira bicarbonato e é transportado até os pulmões.
Lembrando oxihemoglobina contém 4 moléculas de O2, enquanto a desoxihemoglobina não possui nenhum.
14. Fale um pouco sobre a metahemoglobina e a hemoglobina fetal: 
Hemoglobina Fetal: - Na HbF as duas cadeias polipeptídicas beta são substituídas por outras duas chamadas gama. Fazendo com que a HbF tenha mais afinidade com o oxigênio do que a HbA. Graças a essa propriedade o feto pode obter oxigênio do sangue da mãe a partir da placenta. HbF é oxigenado a partir da hemoglobina materna. E a afinidade de uma difere da outra pela força de ligação do BPG entre um e o outro tipo de estrutura formando a proteína Hb.
Meta-hemoglobina: - É um tipo de hemoglobina que o ferro do grupo heme é o férrico (Fe3+), que não se liga ao oxigênio. Alteração que pode ser causada pela exposição à agentes oxidantes como nitrilo ou de mutações. Pode se formar de forma espontânea, que é caso o sangue seja desidratado e de carnes deterioradas, onde o sangue fica marrom.
15. Sintetize o mecanismo da Anemia falciforme: Quase 500 variantes genéticos da Hb são conhecidos. O indivíduo pode ser homozigótico ou heterozigótico. 
Os eritrócitos desses indivíduos são menores e anormais, além de um não usual grande número de células imaturas, o sangue contém muitos eritrócitos longos, finos e de forma crescente (foice).
Quando HbS é desoxigenada, ela se torna insolúvel e forma polímeros que se agregam em fibras tubulares (a Hb comum permanece solúvel quando desoxigenada). As fibras são insolúveis pela aparência em foice. A proporção HbS aumenta a medida em que o sg é desoxigenado. As propriedades alteradas resultam da substituição de Val em vez de um resíduo de Glu na posição 6 nas duas cadeias beta.
HbS possui duas cargas negativas a menos que HBA.
Substituição de Glu Val, cria um contato hidrofóbico “grudento” na posição 6 da cadeia beta, que estã na superfície extera da molécula, isso induz as moléculas de desoxihemoglobinas a se associarem normalmente entre si, formando agregados fibrosos longos.
16. O que é eletroforese e como ela é feita? A eletroforese é uma técnica de separação de partículas de acordo com sua carga elétrica e peso molecular. Permite a separação de frações de moléculas orgânicas como RNA, DNA, proteínas e enzimas, pela migração destas em um gel durante a aplicação de um potencial elétrico.
O princípio da eletroforese utilizada para separação de DNA, por exemplo, baseia-se na carga total negativa do DNA (dada pelos oxigênios do grupamento fosfato). Assim, fragmentos de DNA obtidos da técnica de PCR, podem ser separados pela aplicação de uma voltagem. Ao final do processo, as cadeias de DNA estarão próximas ao polo positivo.
Moléculas de menor peso molecular terão mais facilidade de migrar pelo gel do que as de maior peso molecular, e percorrerão uma distância maior ficando mais próximas do pólo positivo.
Na técnica, utiliza-se um cuba com dois compartimentos separados. Os eletrodos determinam os pólos positivo e negativo em cada compartimento. Neles, coloca-se uma solução salina que conduz eletricidade. Entre os compartimentos, ajusta-se o gel que deve ficar submerso.
As amostras (de DNA, por exemplo) são colocadas com pipetas em pequenos poços no gel, que são feitos com um pente durante a sua preparação. Antes, porém, elas são misturadas a um corante, chamado gel loading buffer. Esse corante é uma solução composta de azul de bromofenol (e/ou xileno cianol) e glicerol e é utilizado para aumentar a densidade das amostras, impedindo que elas saiam dos poços, além de dar a coloração que serve como indicador do progresso eletroforético. Para a migração, aplica-se voltagem e corrente elétrica ao sistema.
A distância que o fragmento percorreu a partir do ponto de aplicação, é comparada com a distância que outros fragmentos de tamanhos conhecidos percorreram no mesmo gel. Esses fragmentos são os ladders (marcadores de peso molecular), misturas de segmentos de DNA de tamanhos variáveis e equidistantes entre si, e que são aplicados em um poço no gel no início do processo.
Tanto na eletroforese com gel de acrilamida como na com gel de agarose, a separação das moléculas terá sua eficácia determinada tanto pela concentração do polímero como pela intensidade da voltagem e amperagem aplicadas.
17. Como é a eletroforese da anemia falciforme? A eletroforese de hemoglobina apresenta concentrações de Hb S variáveis entre 90 e 100%, Hb Fetal: 2 a 10%, e Hb A2: 2 a 4%. A Hb A está sempre ausente em pacientes com anemia falciforme não transfundidos. 
Figura 6.39 – Eletroforese alcalina de hemoglobina em acetato de celulose. Da esquerda para a direita: Hb AS, HB AA e Hb SS com 5% de Hb Fetal. A seta indica fração de meta-Hb S em paciente com anemia falciforme associada à deficiência de G-6-PD.
PATOLOGIA
O que são alterações fibrocísticas? Consistem em formação de cistos e fibrose. São as alterações da mama mais comuns observadas em mulheres na pré-menopausa. Tendem a surgir na idade reprodutiva e podem ser subdivididas em alterações proliferativas e não proliferativas. 
Comente sobre as lesões não proliferativas: é o tipo mais comum de alterações fibrocísticas. 
Cistos e fibrose: São caracterizados por aumento no estroma fibroso associado a dilatação dos ductos e formação de cistos de tamanho variável.
Comente a morfologia dos cistos e fibrose: um cisto grande e único pode se formar dentro de uma mama, mas as alterações são geralmente multifocais e bilaterais.
-As áreas envolvidas são mal definidas, densidade difusamente aumentada, com modularidades distintas na mamografia. Secreções em seu interior podem calcificar, produzindo microcalcificações na mamografia. 
-Exame histológico revela uma camada epitelial que em cistos maiores pode ser achatada ou atrófica. 
-Infiltrado linfocítico é comum em todas as outras variantes da alteração fibrocística. 
O que é “metaplasia apócrina”? frequentemente, as células de revestimento são grandes e poligonais (antes cuboide), com citoplasma granular e eosinofílico abundante, e núcleos pequenos, redondos e cromáticos.
Cite as lesões proliferativas existentes: hiperplasiado epitélio e adenose esclerosante.
O que é hiperplasia do epitélio? Qual é sua morfologia? Nessa condição ductos e lóbulos apresentam mais de duas camadas de células. Varia de leve e ordenada a atípica (parece ca in situ). 
Morfologia: Ductos, ductulos ou lóbulos, podem ser preenchidos com células cuboides ordenadas, dentro das quais fenestrações podem ser discernidas.
-Epitélio proliferativo pode projetar várias excrescências papilares para a luz do ducto (papilomatose ductal). Pode produzir microcalcificações.
-Graus de hiperplasia (leve, moderado e acentuado). 
-Células hiperplásicas podem parecer um Ca ductal in situ (hiperplasia ductal atípica). (hiperplasia lobular é análoga). 
-Ambos relacionados aumento risco ca invasivo em 5x.
O que é adenose esclerosante? É menos comum que cistos e hiperplasia. Pode imitar características de um carcinoma. Contem fibrose intralobular acentuada e proliferação de ductos e ácinos pequenos. 
-Macroscopicamente tem consistência dura, de borracha. Histologicamente ocorre proliferação de espaços luminais (adenose) revestido por células epiteliais e mioepiteliais, produzindo massas de pequenas glds dentro de um estroma fibroso. As glândulas estão praticamente encostadas. A fibrose do estroma pode comprimir e distorcer o epitélio prolifertivo e está sempre associada a adenose (por isso o nome). Esse crescimento excessivo do tecido fibroso pode comprimir completamente a luz dos ácinos e ductos.
Relacione as alterações fibrocísticas e o ca de mama: Risco de 1,5 a 2% hiperplasia moderada a florida sem atipias, papilomatose ductal, adenose esclerosante.
Risco de até 5% hiperplasia atípica, ductal ou lobular.
Sobre os tumores de mama, fale mais sobre o Fibroadenoma, o Tumor filoide e o Papiloma intraductal: 
-O fibroadenoma é a neoplasia mais comum da mama feminina, composto de estroma fibroblástico e glândulas revestidas por epitélio, mas apenas as células do estroma são clonais e verdadeiramente neoplásicos. O exame histológico mostra um estroma fibroblástico frouxo, que contem espaços revestidos do mesmo modo que o epitélio normal. 
-Tumor filoide: composto de células estromais neoplásicas e glândulas revestidas por epitélio. Elemento estromal mais abundante e celular formando projeções filifóides, menos comuns que os fibroadenomas e não surgem a partir deles. Maioria desses tumores é curável por excisão.
-Papiloma intraductal: crescimento papilar neoplásico benigno. Pode incluir secreção mamilar seroso ou sanguinolento, presença pequeno tumor subareolar, retração mamilar. Histologicamente é constituído por papilas múltiplas, núcleo de tecido conjuntivo e epitélio de camada dupla. 
Comente mais sobre as alterações genéticas, a patologia e os subtipos moleculares do carcinoma de mama. –Patogenia: alterações genéticas, influências hormonais e variáveis ambientais.
-Alterações genéticas: Super-expressão do proto-oncogene HER-2; amplificação gene Ras, Rb e TP53. Receptor de estrogênio e receptor de progesterona. 
Qual a morfologia do carcinoma de mama in situ e seus subtipos? 
-Carcinoma intra ductal in situ: Padrões arquiteturais – sólido, comedo, cribiforme, papilar, micropapilar, aderido. Pode haver necrose, aparência nuclear varia de baixo grau a pleomórfico. 
Subtipo comedo: células com núcleos de alto grau que distendem os espaços com necrose central extensiva. Tecido necrótico branco pode ser extraído com suave pressão. Centros de necrose com detritos calcificados. Normalmente expressa RE. Prognóstico excelente. Tratamento: antiestrogênico e tamoxifeno. 
-Dça de Paget do mamilo: causando por extensão cids aos ductos lactíferos e para dentro da pele contígua do mamilo. Rompimento da epiderme permite extrusão do fluído extracelular para a superfície. A aparência clinica geralmente é de um exsudato crostoso unilateral sobre o mamilo e a pele ao redor. Prognóstico é baseado no carcinoma subjacente e não é agravado pela presença da dça de paget.
-Carcinoma intralobular in situ: aparência uniforme, células apresentam-se em grupos coesos dentro dos ductos e lóbulos. Não forma massas e raramente está associado a calcificações. 
O que é carcinoma inflamatório? Mama aumentada, edemaciada, geralmente sem massa palpável. Carcinoma subjacente geralmente invade o parênquima mamário difusamente. Aparência resulta da obstrução de espaços linfáticos. Prognóstico ruim.
Como é o carcinoma ductal invasor? A maioria dos canceres de mama se classifica nesse grupo. Geralmente associado ao cids. Maioria produz resposta desmoplásica, que substitui gordura mamária normal e forma massa endurecida palpável. Aparência microscópica heterogênea, margens irregulares. Canceres avançados podem causar ondulações na pele, retração do mamilo ou fixação à parede torácica. 2/3 expressão RE ou RP, 1/3 expressão HER2.	
Como é o carcinoma lobular invasor? Células geralmente alinhadas em cordões, metastatizam-se, quase todos expressam RE, sem amplificação HER-2. Representa menos de 20% de todos os CA de mama.
FISIOLOGIA – PEDIATRIA	
O desenvolvimento inicial da placenta e membranas fetais ocorre igualmente o crescimento do feto? Não. O crescimento dessas estruturas é mais rápido que o do próprio feto. 	
Como é o padrão cronológico de aumento de peso do recém-nascido? Peso permanece diminuto durante as 12 primeiras semanas, atingindo 0,5 kg somente na 23ª semana. Durante o último trimestre o feto ganha muito peso, chegando ao final da gestação com 2,0 a 5,0 kg.	
Quando os órgãos começam a se desenvolver no período embrionário? Um mês após a fertilização, os órgãos já começam a desenvolver suas características mais gerais. Nos 2 a 3 meses seguintes os órgãos do feto são iguais aos do RN. Entretanto, alguns órgãos como fígado, rins e SNC, continuam seu crescimento mesmo após o nascimento.	
Quando o coração começa a bater? Qual a mudança de frequência de bpm que ocorre? 4ª semana. Aumenta de 65bpm 140bpm (pouco antes de nascer).
Descreva a formação de células sanguíneas. 	
3ª semana Inicialmente as hemácias são anucleadas, essas são formadas no saco vitelino e mesotélio da placenta.	
4ª a 5ª semana formação hemácias anucleadas no mesênquima fetal e endotélio dos vasos sanguíneos fetais. 	
6ª semana fígado	
3º mês baço e tec. linfoides	
Após 3º mês medula óssea 	
O feto respira? O que muda durante os 3 a 4 meses de gestação?
Não há respiração durante o período fetal. Há apenas movimentos respiratórios durante o final do 1º trimestre de gravidez. Nos últimos 3 a 4 meses de gestação os movimentos respiratórios são inibidos, isso evita que os pulmões se encham de líquido e resíduos do mecônio excretados pelo trato gastrointestinal no líquido aminiótico.	
Quando os reflexos que envolvem medula espinal e tronco cerebral está presente? A partir do 3º-4º mês de gestação. Mas a mielinização de alguns tratos só se completa após 1º ano de vida pós natal.	
Quando ocorre a formação do trato gastrointestinal? Nos últimos 2 a 3 meses de gestação, a partir daí ocorre a formação do mecônio.
O que é mecônio? São as fezes do RN. É composto por resíduos do líquido amniótico deglutido + muco e outros resíduos de produtos excretórios da mucosa e glândulas gastrointestinais. 	
A partir de qual período de gravidez os rins começam a excretar urina? A que está relacionado o oligoidrâmnio? No 2º trimestre de gravidez. A urina fetal corresponde a 70-80% do líquido amniótico. O oligoidramnio está relacionado a problemas renais. 	Obs sistema de controle renal só é completo após meses desde o nascimento.
Quais as particularidades do metabolismo fetal? Feto usa principalmente a glicose para obter energia e tem grande capacidade em armazenar gorduras e proteínas.	
-Metade do acúmulo de cálcio e fosfato ocorre nas últimas 4 semanas de gestação coincidindo com o período de ganho de peso do feto.
-Ferro acumula-se como Hb, que começa a ser formada a partir da 3ª semana após a fertilização. 	
-vitaminas: B hemácias e tecido nervoso;C formação matriz óssea intracelular, fibras tecido conjuntivo; vit D desenvolvimento ósseo; E sua falta é relacionada a aborto espontâneo; K produção fatores de coagulação (Júlio falou que adm logo após nascimento).	
Sobre os ajustes do bebê à vida extra-uterina, como acontece a respiração ao nascimento? Iniciada pela súbita exposição ao mundo exterior, provavelmente resultante de um estado levemente asfixiado, impulsos sensoriais da pele, resfriados subitamente. 	
Quais situações podem gerar risco de hipóxia? Compressão do cordão umbilical, separação prematura da placenta, contração excessiva do útero, anestesia excessiva adm à mãe. OBS! O bebe pode aguentar até 10 minutos de hipóxia. De 8 a 10 minutos, já existe o risco de lesões cerebrais graves. 	
Explique detalhadamente a estrutura anatômica da circulação FETAL. O sangue retorna da placenta através da veia umbilical, atravessa o ducto venoso, deixando o fígado fora do circuito. Em seguida, grande parte do sangue que entra no átrio direito proveniente da veia cava inferior é direcionada diretamente para a parte posterior do átrio direito através do forame oval diretamente para o átrio esquerdo. Assim, o sangue bem oxigenado da placenta entra basicamente no lado esquerdo do coração, em vez de no lado direito, e é bombeado pelo ventrículo esquerdo principalmente para as artérias da cabeça e membros anteriores. O sangue que entra no átrio direito proveniente da veia cava superior é direcionado para baixo através da valva tricuspede para o ventrículo direito. Esse sangue é basicamente desoxigendo da cabeça do feto e é bombeado pelo ventrículo direito para a artéria pulmonar e então, através do ducto arterioso para a aorda descendente e, em seguida, através das aa. umbilicais para a placenta, onde o sangue desoxigenado oxigena-se. 
-55% de todo o sangue passa do feto pela placenta. Apenas 10% de todo o sangue circulante chega aos pulmões.	
Comente a respeito das mudanças na circulação fetal que ocorrem ao nascimento. Ao nascimento ocorre uma perda do enorme fluxo sanguíneo através da placenta, que aproximadamente duplica a resistência vascular sistêmica ao nascimento, aumentando a pressão aórtica bem como no ventrículo e átrio esquerdos. A resistência vascular pulmonar diminui muito em decorrência da expansão dos pulmões. Ocorrem mudanças que diminuem a pressão arterial pulmonar, a pressão ventricular direita e atrial direita.	
- diminuição da pressão atrial direita e aumento da pressão atrial esquerda que ocorrem secundariamente às mudanças nas resistências pulmonar e sistêmica ao nascimento fazem com que o sangue tente fluir de volta através do forame oval (átrio esquerdo para direito, ao contrário da vida fetal), há o fechamento da vávula desse forame.
- a causa do fechamento do ducto arterioso está relacionado a maior oxigenação do sangue que flui através do ducto. Ocorre também o fechamento do ducto venoso. 	
Comente sobre os problemas especiais da prematuridade. Sistema respiratório é pouco desenvolvido, a secreção de surfactante é pouca ou ausente, podendo ocasionar a síndrome da angustia respiratória. Absorção de gorduras é comprometida, assim como há uma dificuldade na absorção de cálcio e vitamina D. Além disso existe uma incapacidade maior em manter a temperatura corporal adequadamente.	
Qual a importância de anticorpos maternos para o RN. Anticorpos herdados da mãe protegem o bebê durante cerca de 6 meses contra a maioria das doenças infecciosas infantis.	
Quais as particularidades de digestão, absorção, metabolismo de alimentos e nutrição relacionados ao RN? Há uma secreção deficiente de amilase pancreática, menor absorção de gorduras e menor concentração de glicose no sangue. O RN é capaz de sintetizar muita proteína. Taxa metabólica do RN é maior que no adulto, assim como DC e volume respiratório. 	
Quais as necessidades nutricionais durante as primeiras semanas de vida? Elas dependem da condição da gestação. Cálcio e vitamina D para a ossificação, necessidade de Fe- na dieta deve ser ajustada nos primeiros meses de vida, vit c importante 3º mês de vida.	
 Quais as particularidades da função renal e hepática do recém nascido? Ingestão de líquidos no RN é maior, absorção de sódio maior, por isso é adequado evitar alimentos com sal ou ricos em sódio, como leite de vaca. A função hepática é bastante deficiente: a bilirrubina é mal conjugada e pouco excretada pelo fígado, há deficiência na produção de proteínas plasmáticas, a gliconeogênese é deficiente, fígado normalmente forma pouco dos fatores sanguíneos necessários para a coagulação sg normal.	
Quais os problemas funcionais especiais do RN? Há aumentos e reduções cíclicas e excessivas na concentração de gases sanguíneos do RN se a frequência respiratória torna-se lenta. 	
Quanto a circulação, o volume sanguíneo é de aproximadamente 300ml, DC 500ml/min, PA 70/50 ao nascimento.	
Iceterícia neonatal pode ser fisiológica ou não. Uma das causas patológicas é a eritroblastose fetal (pai Rh+, mãe Rh-), há lise de hemácias e liberação de bilirrubina no plasma. 	
PATOLOGIA
De que forma as infecções perinatais podem ocorrer? De forma transcervical (ascendente) corioamnionite, ou transplacentária (hematológica) vilite.	
O que é hidropisia fetal? Quais as formas? Acumulo de liquido no feto durante o crescimento intrauterino, é uma anasarca fetal. Pode ser devido a eritroblastose fetal e por causas não imunes.	
Quais as causas da Hidropisia? Causas gerais: Cardiovasculares – malformações, taquirritmia, insuficiência cardíaca com alto débito. Cromossômicas – Turner, Trissomia do 20, 21 e 18. Causas torácicas – malformação adenomatoide cística, hérnia diafragmática. Anemia fetal – alfa talassemia homozigótica, parvovírus B19, hidropsia imune. Gestação gemelar – transfusão de gêmeo para gêmeo. Tumores. Malformações trato genitourinário. Distúrbios genéticos e metabólicos. Infecções – CMV, sífilis, toxoplasmose. 	
Qual a morfologia da hidropsia fetal? E os aspectos clínicos? Achados anatômicos variam de acordo com a gravidade da doença. RNs podem ser natimortos ou se recuperarem completamente. Nas formas associadas a anemias, tanto o feto quanto a placenta são caracteristicamente pálidos. A ameaça mais séria da hidropsia fetal é a lesão ao SNC (kernicterus), onde o cérebro está edemaciado. 	
Quanto aos aspectos clínicos, nos RN menos afetados há palidez, hepatoesplenomegalia; nos mais afetados há icterícia intensa, edema generalizado e sinais de envolvimento neurológico. 	
O que é TORCH? Quais doenças incluídas no grupo? Um grupo de doenças com características semelhantes. Podem atacar violentamente o SN, olhos, ouvidos, coração, e causar infecções generalizadas devido a defesa limitada do feto). 	
T:Toxoplasmose Forma de ataque causa inflamação (taquizoítos). Forma de resistência presente em carne contaminada, água. 	
Formas de apresentação da doença: assintomática, linfadenopatia, ocular, congênita e do imunodeficiente. 	
Placenta com vilosite: apresenta muitos leucócitos. Há IHQ para toxoplasmose. 	
Forma congênita: Manifestações já ao nascimento ou nos primeiros anos de vida, pode promover abortamento. A infecção generalizada está relacionada a natimortos. Risco de infecção é maior em períodos finais da gestação. 	
Tétrade de Sabin: Retinocoróide, hidrocefalia, convulsões e calcificações intracranianas. 	
Diagnóstico: Sorologia, PCR, anatomopatológico	
Morfologia: Na hidrocefalia, os focos de inflamação e necrose são paraventriculares, depois há separação (gliose) causando inflamação. Há taquizoítos e bradizoítos. Ocorre necrose liquefativa. Vasos sanguíneos neoformados são captados no contraste (aspecto circular). 	
R: Rubéola 30 % infecções assintomáticas. No feto, coração, olhos e cérebro são acometidos com mais frequência. Estenose valvar pulmonar, hidroplasia de artéria pulmonar, defeitos nos septos ventriculares, catarata e glaucoma também podem ocorrer. 	
C: CMV família dos HSV. 	
Morfologia: Células infectadas exibemgigantismo de núcleo e citoplasma. No interior do núcleo há uma inclusão alargada rodeada por halo claro. Inclusões virais basofílicas intranucleares. 	
Transmissão: Forma congênita, perinatal, através da saliva, rota venérea, fecal-oral, vias respiratórias, ou iatrogenicamente.	
Órgãos afetados: Órgãos glandulares, cérebro, pulmões, rins. 	
Infecção congênita: Doença de inclusão citomegálica. Se assemelha a eritroblastose fetal. RNs afetados podem sofrer retardo no crescimento intrauterino, além de outras manifestações, em casos fatais pode haver microcefalia e calcificações. Lactentes que sobrevivem normalmente possuem déficits permanentes, incluindo retardo mental, perda auditiva e outras deficiências neurológicas. Quando não é devastadora pode tomar a forma de pneumonite intersticial, hepatite ou desordem hematológica.	
H: HVS causam infecção aguda seguida de infecção latente. Se replicam na pele e membranas mucosas no local de entrada do vírus, onde produzem vírions infecciosos e causam lesões vesiculares na epiderme. Se disseminam para os neurônios sensoriais. Podem causar lesões oculares e no SNC. 	
Morfologia: células com inclusões intranucleares (Cowdry tipo A), grandes e rosa ou arroxeadas, que consistem em vírios intactos e rompidos com a cromatina da célula do hospedeiro corado e empurrada para as margens do núcleo. 	
-> VZV pode causar: pneumonia intersticial, encefalite, mielite transversa e lesões viscerais necrosantes. 	
S: Sífilis doença dividida em três estágios: Primária, secundária, terciária.	
Forma congênita: Dividida em precoce (manifestações aparecem até dois anos de vida) e tardia. A forma precoce pode ser frequentemente manifestada por corrimento nasal e congestão nos primeiros meses de vida. Um exantema descamante bolhoso pode levar ao desprendimento da pele, particularmente mãos e pés, e ao redor do boca e ânus. Hepatoesplenomegalia e anormalidades esqueléticas também são comuns. Nariz em sela. Fígado e pulmões são frequentemente afetados. Tríade de Huntchinson (ceratite intersticial, dentes de hutchinson e surdez do oitavo nervo). 	
BIOQUÍMICA
Sintetize a histologia da glândula Tireóide: É uma glândula endócrina folicular ou vesicular. O tireócito produz os hormônios T3 e T4, que tem como funções aumentar o metabolismo das células, estimular a maturação óssea (crescimento) e o desenvolvimento do SNC. As células C ou parafoliculares produzem o hormônio calcitonina, que internaliza o cálcio nos ossos. 	
Resumidamente, assim ocorre a produção de T3 eT4 – Produz-se o colóide (tireoglobulina), ocorre a iodação do colóide, o colóide iodado é reabsorvido pelos tireócitos e digerido em seus lisossomos T3 e T4 são lançados no sangue.	
Cite informações relevantes a respeito da bioquímica da tireóide: 	
T4 L : principal produto secretado pela tireóide (95% ); A tireóide produz 20 vezes mais T4 do que T3; 	
Os tecidos periféricos, especialmente o fígado e o rim, convertem T4 em T3, por ação de uma enzima chamada desiodase tipo 1;(regulação da atividade do hormônio) 	
T4 : produtos finais: T3 e r T3; 40% T4 em T3 e 45% em r T3 (inativo); 	 Tiroxina (T4): pró-hormônio (sem atividade biológica intrínseca) e T3 : 4-5X mais potente; 	
T4 (99,97%) e T3 (99,7%) liga a proteínas transportadoras : TBG (Globulina ligadora de tiroxina), TBPA (Thyroxin Binding Pre-Albumin) e Albumina; Pequena fração exerce atividade biológica.	
O que é iodeto? Uma forma reduzida do Iodo (I-). O iodo é uma forma inativa e no trato digestivo é reduzido em iodeto para ser absorvido através do intestino delgado. Iodeto é removido da circulação principalmente pela tireóide e pelos rins. Suas fontes: frutos do mar, derivados do leite e pão. 	
Como ocorre a síntese dos hormônios tireoidianos? 1. Captação de Iodo circulante pela tireóide; 2. Incorporação de iodo a tirosina; 3. União de resíduos tirosil iodado para formar as tironinas (T4 e T3 dentro da estrutura proteíca da tireoglobulina); 4. Endocitose seguida pela proteólise da Tg libera as iodotironinasa para dentro da circulação.	
O que é a tireoperoxidase? Enzima que oxida simultaneamente o iodo o radical tirosil da tiroglobulina, unindo-os permanentemente por meio de uma ligação covalente.	
Quais as funções dos hormônios tireoidianos? Controle da taxa metabólica e termogênese: Aumento do consumo de O2 pelos tecidos; Estímulo para queima de ATP; Estímulo do desenvolvimento neural, sexual e o crescimento, Estimula síntese protéica e metabolismo de carboidratos; Aumenta a metabolismo de colestesrol e TAG; Estimula a atividade adrenérgica com aumento da frequencia cardíaca e contratibilidade do miocárdio; Aumenta o metabolismo do cálcio e fósforo.	
Qual o mecanismo de ação desse processo? Para que o hormônio tireoidiano possa agir nos tecidos alvo, o T3 deve interagir com receptores específicos.	
Como é o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide? 
O que é TSH? Quais suas funções e como ocorre sua liberação? Tireotrofina. Hormônio glicoprotéico dimérico; Sintetizado pelas células tirotróficas da adeno-hipófise; Age especificamente na glândula tireóide ligando-se ao receptor de membrana basal das células foliculares; É constituída de duas cadeias , α e β, codificadas por genes situados em cromossomos diferentes; A cadeia alfa é idêntica a cadeia de FSH e LH; A cadeia β confere atividade biológica específica; Durante o processamento são incorporadas três cadeias de oligossacarídeos, o que corresponde a cerca de 15% do peso do TSH; Os carboidratos são importantes para determinação da atividade biológica do hormônio e a proteção ao seu clearance metabólico, que ocorre principalmente no rim e fígado. Estimula bombeamento de iodo; Controla expressão da tireoperoxidase através da regulação da expressão do seu gene (cAMP/PKA); Estimula síntese de Tireoglobulina; Estimula captação coloidal pelas células foliculares; Controla o aumento do tamanho e da quantidade de células foliculares; Regula proteólise de Tg para liberação de T3 e T4. 	
Regulação da secreção: A síntese e secreção hipofisária são controladas basicamente pelo hormônio tireoidiano e pelo hormônio hipotalâmico TRH; O TRH liga-se a um receptor específico localizado na membrana do tirotrofo hipofisário produtor de TSH; Proteína G:Fosfolipase C, PKC, Ptn Ca dependente ( PKC fosforila ptn Pit-1 e AP-1, propiciando ligação destas a segm. específicos da região promotora do DNA e ativando a transcrição do gene β d TSH); T3 é o mais importante inibidor conhecido da secreção de TSH; T3 se liga a seus receptores nucleares e este complexo liga-se a região promotora dos genes que codificam a cadeias α e β , diminuindo a taxa de transcrição destes genes.	
O que é hipotireoidismo e quais suas formas clínicas? Deficiência na secreção e ação do hormônio tireoidiano; Doença comum, afeta de 2% a 15% da população; Mulheres são mais afetadas que os homens; Aumenta freqüência com o aumento da idade; Sinais clínicos comuns: letargia, cansaço, intolerância ao frio, ganho de peso; Formas clínicas graves: Mixedema: acúmulo de mucopolissacarídeos na pele e outros tecidos, levando ao engrossamento das feições faciais e endurecimento da pele. Cretinismo: hipo. grave que se desenvolve em recém-nascidos. 		
Quais são as causas do hipotireoidismo? 	
	
Quais são os achados laboratoriais do hipotireoidismo e os possíveis diagnósticos?
 	
O que você sabe sobre hipoparatireoidismo congênito? É detectado pelo teste do pezinho. – Incidência: 1 caso para 3.500-4.000 RN vivos; – Causas: Ausência (89%); Desconhecida porém transitória (11%); Anticorpos maternos (raro); – Conseqüências: Deficiência mental irreversível, baixa estatura – Tratamento: Hormônio tireoidiano; Monitoramento (TSH e T4 livre). 
Quais são os sintomas do hipo congênito? Pele e olhos ictéricos;
Hipotonia: músculos muito flácidos; Hérnia umbilical; Desenvolvimento ósseo comprometido; Dificuldade na alimentação. Macroglossia, espessamento da pele, crânio proporcionalmente maior do que o resto do corpo, apetitereduzido, constipação, batimentos cardíacos alterados, anemia, dormência e formigamento das mãos e pés, inchaço das pernas, retenção de líquido (especialmente em volta dos olhos).
Qual a etiologia do hipo congênito? 	
–Disgenesias: AGENESIA(ausência), ECTOPIA, HEMIAGENESIA, HIPOPLASIA	
- Disormonogênese: • Defeito do receptor de TSH • Defeito no transporte do iodo • Defeito na oxidação ou organificação do iodo • Defeito na síntese da tireoglobulina • Deficiência da iodotirosina deiodinase 	
- Exposição materna ao iodo.	
Detalhe características da estrutura do gene ligado a FC: 	
-Em epitélios ductais normais o cloreto é transportado por canais de membrana plasmática (de cloreto). O polipeptídeo aminoácido-1480 codificado pelo CFTR possui dois domínios transmembrana (cada um com 6 alfa-hélices), dois domínios de ligação a nucleotídeos citoplasmáticos –NBDS) e um domínio regulador ® que contém sítios de fosforilação com as proteínas cinases C e A. os dois domínios transmembrana formam um canal através do qual o cloreto passa. A ativação do canal CFTR é mediada pelos aumentos induzidos por agonistas do AMPc. Seguidos pela ativação da ptn cinase A (PKA) que fosforila domínio R. ATP se liga e a hidrólise ocorre no NBD, sendo essencial para a abertura e fechamento dos poros dos canais em resposta a sinalização mediada pelo AMPc.	
- CFTR regula os canais epiteliais de sódio (EnaC) que está situado na superfície apical das células epiteliais exócrinas, sendo responsável pela captação de sódio do líquido luminal. Enac é inibido pela funçã normal do CFTR, portanto, na FC a atividade de Enac aumenta, elevando a captação de sódio através da membrana apical. A única exceção ocorre nos ductos sudoríparos, onde a atividade da Enac diminui, assim, forma-se um flúido luminal hipertônico contendo tanto suor com cloreto como com alto teor de sódio. 	
-As funções de CFTR são específicas para os tecidos, logo, o impacto de uma mutação nesse gene também é especifica de um tecido. Nos ductos sudoríparos, a perda da função do CFTR acarreta na diminuição da reabsorção de cloreto de sódio e produção de suor hipertônico. No epitélio respiratório e intestinal, o CFTR é uma das vias mais importantes para a secreção de cloreto para o lúmen. Absorção ativa de sódio também é aumentada (perda da inibição de Enac) e mudança nesses dois íons aumentam a reabsorção passiva de água a partir do lúmen, diminuindo o conteúdo de água da camada fluida superficial de muco que reveste as células epiteliais.	
-Não existe diferença na concentração de sal na camada de revestimento fluido superficial das células mucosas intestinais e respiratórias de indivíduos normais e com FC. 	
-CFTR medeia a ligação com bicarbonato. Em algumas variantes há um transporte 	anormal de bicarbonato. Fluídos alcalinos são secretados pelo epitélio normal, enquanto fluidos ácidos são secretados pelos tecidos que possuem alelos mutantes relação insuficiência pancreática. 	
Quais os critérios diagnósticos da Fibrose Cística? 1 ou mais achados fenotípicos caracteríscitos ou uma história de FC em um irmão, ou um resultado positivo em um teste de triagem em RN E aumento na concentração de cloreto no suor em duas ou mais situações ou a identificação de duas mutações da FC, ou a demonstração de transporte anormal de íons no epitélio nasal.
PATOLOGIA GERAL 
O que é um pigmento? Pigmento é a designação dada a substâncias que possuem cor própria. Pigmentação é o processo de formação e/ou acúmulo, normal ou patológico, de pigmentos em certos locais do organismo.	
Como podem ser divididos os pigmentos endógenos? (1) derivados da hemoglobina (biliares, hematoidina, hemossiderina, hematina, pigmento malárico, pigmento esquistossomótico); (2) melaninas; (3) ácido homogentísico; (4) lipofuscina. 	
Qual principal pigmento biliar? A bilirrubina, um produto final do catabolismo da fração heme da hemoglobina e de outras hemoproteínas. Distúrbios associados ao aumento da produção de Bb ou a defeito hepático na remoção do pigmento da circulação resultam na elevação de seu nível no sangue (hiperbilirrubinemia) e em um sinal clínico muito importante, a icterícia. 	
Quais as principais causas da icterícia? (1) aumento da produção de Bb; (2) redução na captação e transporte de Bb pelos hepatócitos; (3) diminuição da conjugação da Bb; (4) redução da excreção celular de Bb; (5) obstrução na eliminação canalicular intra e extra-hepática de Bb. 	
O que é icterícia neonatal? Tem caráter benigno e transitório, resultante do aumento do catabolismo do heme combinado a taxas insuficientes de transporte e conjugação hepáticos e excreção biliar da Bb. - O aleitamento materno pode propiciar o aparecimento de icterícia, visto que o leite possui β-glicuronidases (enzimas normalmente são produzidas pelas bactérias intestinais) que desconjugam a Bb, facilitando sua reabsorção intestinal e, com isso, aumento dos níveis séricos.	
Comente sobre o pigmento hemossiderina. Também é resultante da degradação da hemoglobina e que contém ferro. - Representa uma das duas formas principais de armazenamento intracelular de ferro; a outra é a ferritina. - Cerca de 60-70% do ferro corporal estão contidos na hemoglobina das hemácias; outros 10% estão presentes nas mioglobinas, citocromo e enzimas que contém ferro; os 20-30% restantes são armazenados como ferritina e hemossiderina nos hepatócitos e macrófagos do fígado, baço, medula óssea e linfonodos. - O ferro é vital para, virtualmente, todos os seres vivos, pois participa de diversos processos metabólicos, tais como transporte de oxigénio e de elétrons (hemoproteínas) e síntese de DNA (enzimaribonucleotídeo redutase). - Em concentrações elevadas e sendo um metal altamente reativo, o ferro é capaz de catalisar a formação de radicais livres de oxigénio, podendo peroxidar lipídeos, proteínas. DNA e outros componentes celulares. Para evitar esse efeito oxidativo potencialmente lesivo, o ferro em excesso é armazenado e/ou sequestrado por diversas proteínas, tais como ferritina, transferrina, lactotransferrina, melanotransferrina, hemossiderina, heme e metaloenzimas. - A ferritina é formada pela associação da proteína apoferritina como ferro. Quando há oferta excessiva de ferro, a ferritina forma hemossiderina.
- A deposição excessiva de hemossiderina nos tecidos pode ser localizada ou sistêmica. - A deposição localizada é encontrada nas hemorragias, onde a hemossiderina é encontrada no interior de macrófagos cerca de 24-48 horas após o início do sangramento. A transformação progressiva das hemácias extravasadas em hemossiderina na área de hemorragia pode ser evidenciada macroscopicamente nas contusões cutâneas, 1-3 dias depois de sua ocorrência. Logo após um traumatismo, a hemorragia é vista como uma área vermelhoazulada ou negro-azulada, devido a presença de hemoglobina desoxigenada. Com o início da degradação da hemoglobina e a formação da biliverdina e Bb, a pele adquire a tonalidade verdeazulada e amarelada e, finalmente, com a formação da hemossiderina, com ferruginosa ou amarelo-dourada. - A deposição sistémica de hemossiderina ocorre em consequência do aumento da absorção intestinal do ferro, observado especialmente nas anemias hemolíticas e após transfusões de sangue repetidas. O pigmento acumula-se nos macrófagos do fígado, baço, medula óssea, linfonodos e, mais esparsamente, nos da derme, pâncreas e rins.	
- Coloração especial para o ferro: azul da prússia.	
Comente sobre o pigmento melanina. - A cor varia de castanho a negro. - Funções: (1) proteção contra a radiação UV B (2) absorção de calor (3) cosmética (4) camuflagem em várias espécies animais - É sintetizada nos melanócitos, especialmente na pele, globo ocular e Ieptomeninge. - Na pele, os melanócitos estão situados junto à camada basal da epiderme (onde representam cerca de 10% da população celular dessa camada) e na matriz do folículo piloso. - Hiperpigmentação melânica: produção excessiva de melanina. Ex: efélides (sardas), os nevos e os melanomas. - Hipopigmentaçãomelânica: redução na síntese de melanina. Ex: albinismo, vitiligo, envelhecimento fisiológico (cabelos brancos).	
Comente sobre o pigmento lipofucsina. - É considerada um marcador biológico do envelhecimento celular. - Aparece como grânulos intracitoplasmáticos delicados, pardoamarelados, autofluorescentes e PAS-positivos. - Há evidência de que a formação de lipofuscina seja causada por peroxidação de material previamente autofagocitado no interior de lisossomos. - Lesão celular por ação de radicais livres constitui a teoria do envelhecimento pelo estresse oxidativo. Segundo essa teoria, a lesão celular e a formação de lipofuscina seriam, portanto, resultantes da ação de radicais livres (O2-*, OH*, H202) produzidos no metabolismo normal da célula a partir do oxigénio molecular. - A fagocitose de constituintes celulares (p. ex., mitocôndrias, retículo endoplasmático, proteínas associadas aos microtúbulos, proteínas do citosol), como ocorre normalmente durante a autofagocitose, resulta no acúmulo dessas substâncias polimerizadas e peroxidadas em lisossomos secundários, algumas das quais são transformadas gradualmente em corpos residuais (pigmento de lipofuscina).	
O que são pigmentos exógenos? Dê exemplos. - Pigmentos diversos penetram no organismo juntamente com o ar inspirado e com os alimentos deglutidos, ou são introduzidos por via parenteral, como ocorre com as injeções e tatuagens. - As partículas depositam-se. em geral, nos pontos do primeiro contato com as mucosas ou a pele; aí podem ficar retidas ou ser eliminadas ou transportadas para outros locais pela circulação linfática ou sanguínea, ou por macrófagos.	
- Dos pigmentos inalados, o mais frequente é o carvão. Sua deposição causa antracose, encontrada em fumantes e em praticamente todos os indivíduos moradores de cidades onde exista certo grau de poluição ambiental. - Uma vez inalado, o pigmento de carvão é fagocitado pelos macrófagos alveolares e transportado através dos linfáticos aos linfonodos regionais. - O acúmulo progressivo do pigmento produz uma coloração negra nas partes afetadas, sob a forma de manchas irregulares no parênquima dos pulmões, na superfície pleural e nos linfonodos do hilo pulmonar. - Em trabalhadores de minas de carvão, o grande acúmulo de pigmento nos pulmões pode se acompanhar de fibrose e levar à diminuição considerável da capacidade respiratória.	
- A argiria é a deposição de sais de praia nos tecidos, usualmente sob a forma de sulfeto de prata. A causa mais comum de argiria localizada é a impregnação mecânica da pele por minúsculas partículas de prata em indivíduos que trabalham com esse metal e, raramente, uso de brincos. Outros procedimentos capazes de provocar a argiria localizada são tratamento odontológico em que se utiliza amálgama (mistura metálica de mercúrio e prata), uso prolongado de medicamentos tópicos que contêm nitrato de prata ou implantação cutânea de agulhas de acupuntura. - Tatuagem é uma forma de pigmentação exógena usualmente limitada à pele, que resulta da introdução de pigmentos insolúveis na derme, acidental ou propositalmente. - Podem ser permanentes ou transitórias, conforme o pigmento seja introduzido, respectivamente, na derme ou no estrato córneo da epiderme. - O pigmento inoculado na pele é fagocitado pelos macrófagos da derme e, em menor escala, pelas células endoteliais e por fibroblastos, sendo encontrado também no interstício. - A reação cutânea à lesão mecânica produzida pelas agulhas, aos grânulos do pigmento é discreta e passageira, podendo ser encontrado somente um infiltrado inflamatório discreto.