Bioquímica do Sistema Imune 1

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BIOQUÍMICA DO 
SISTEMA IMUNE 
Msc. Maria Amélia Borba 
mborba@prospecmol.org 
Recife, 2016
POR QUE VOCÊ TEM FEBRE?
dor? inchaço? vômito? diarréia? nariz entupido?
POR QUE VOCÊ TEM FEBRE?
dor? inchaço? vômito? diarréia? nariz entupido?
Infecção pelo rinovírus - Histamina - Vasodilatação - Congestão nasal
…ERA UMA VEZ
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
➤ Quem???
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
➤ Quem???
➤ Gregos - Praga de Atenas (Varíola)
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
➤ Quem???
➤ Gregos - Praga de Atenas (Varíola)
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
➤ Quem???
➤ Gregos - Praga de Atenas (Varíola)
➤ Chineses no Século X e a inoculação
da varíola
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
➤ Quem???
➤ Gregos - Praga de Atenas (Varíola)
➤ Chineses no Século X e a inoculação
da varíola
…ERA UMA VEZ
➤ Quando foi que alguém percebeu que
poderia existir um sistema de defesa
no corpo?
➤ 430 a.C.
➤ Quem???
➤ Gregos - Praga de Atenas (Varíola)
➤ Chineses no Século X e a inoculação
da varíola
➤ A primeira vacina foi feita no final do
século XVIII
ESTAMOS 
EXPOSTOS
ESTAMOS 
EXPOSTOS
ESTAMOS 
EXPOSTOS
“No total, existem aproximadamente 1.400 patógenos humanos 
conhecidos. 
Todo ano 16 milhões de pessoas 
morrem no mundo por causa de 
doenças infecciosas.
-Microbiology by Numbers, Nature Reviews 2011
“No total, existem aproximadamente 1.400 patógenos humanos 
conhecidos. 
Todo ano 16 milhões de pessoas 
morrem no mundo por causa de 
doenças infecciosas.
-Microbiology by Numbers, Nature Reviews 2011
THINK OUTSIDE THE BOX
THINK OUTSIDE THE BOX
THINK OUTSIDE THE BOX
Crianças que nascem de cesariana parecem ter maior propensão a 
alergias, asma, dermatite e até autismo.
Maria G Dominguez-Bello, 2016. Nature Medicine
THINK OUTSIDE THE BOX
Crianças que nascem de cesariana parecem ter maior propensão a 
alergias, asma, dermatite e até autismo.
Maria G Dominguez-Bello, 2016. Nature Medicine
THINK OUTSIDE THE BOX
Crianças que nascem de cesariana parecem ter maior propensão a 
alergias, asma, dermatite e até autismo.
Maria G Dominguez-Bello, 2016. Nature Medicine
THINK OUTSIDE THE BOX
Crianças que nascem de cesariana parecem ter maior propensão a 
alergias, asma, dermatite e até autismo.
Maria G Dominguez-Bello, 2016. Nature Medicine
THINK OUTSIDE THE BOX
Crianças que nascem de cesariana parecem ter maior propensão a 
alergias, asma, dermatite e até autismo.
Maria G Dominguez-Bello, 2016. Nature Medicine
O sistema imune está relacionado ao desenvolvimento do câncer, 
mas também pode estar associado a mecanismos de defesa!
N. Iida et al., 2013. Science/ S. Viaud et al., 2013. Science/ V.P. Rao et al., 2006. Cancer Research
THINK OUTSIDE THE BOX
Crianças que nascem de cesariana parecem ter maior propensão a 
alergias, asma, dermatite e até autismo.
Maria G Dominguez-Bello, 2016. Nature Medicine
O sistema imune está relacionado ao desenvolvimento do câncer, 
mas também pode estar associado a mecanismos de defesa!
N. Iida et al., 2013. Science/ S. Viaud et al., 2013. Science/ V.P. Rao et al., 2006. Cancer Research
THINK OUTSIDE THE BOX
Crianças que nascem de cesariana parecem ter maior propensão a 
alergias, asma, dermatite e até autismo.
Maria G Dominguez-Bello, 2016. Nature Medicine
O sistema imune está relacionado ao desenvolvimento do câncer, 
mas também pode estar associado a mecanismos de defesa!
N. Iida et al., 2013. Science/ S. Viaud et al., 2013. Science/ V.P. Rao et al., 2006. Cancer Research
Bactérias do intestino estão relacionadas a prevenção de alergias e 
de doenças autoimunes. 
Desequilíbrio foi associado a desenvolvimento de câncer de 
estômago, intestino e de mama, além de quimiorresistência.
S. Viaud et al., 2013. Science/ Joseph P. Zackular, 2014. Cancer Prevention Research/ V.P. Rao et al., 2006. Cancer Research/ N. Iida et al., 2013. Science
Imunodeficiência Severa Combinada
- 1 a cada 100.000 nascimentos
- Congênito
- Sistema imunológico nulo ou ausente
- Transplante de medula óssea
- Terapia Gênica 
Imunodeficiência Severa Combinada
- 1 a cada 100.000 nascimentos
- Congênito
- Sistema imunológico nulo ou ausente
- Transplante de medula óssea
- Terapia Gênica 
Imunodeficiência Severa Combinada
- 1 a cada 100.000 nascimentos
- Congênito
- Sistema imunológico nulo ou ausente
- Transplante de medula óssea
- Terapia Gênica 
Doenças Auto Imunes
50 milhões de americanos
afeta mais mulheres o que homens
100 tipos de doenças
falta de informação é fatal
QUAL PAPEL DO SISTEMA 
IMUNOLÓGICO?
QUAL PAPEL DO SISTEMA 
IMUNOLÓGICO?
QUAL PAPEL DO SISTEMA 
IMUNOLÓGICO?
Fisiologicamente: Conjunto intricado e coordenado de interações
entre diversas classes de proteínas, moléculas e tipos celulares.
NÍVEL PROTEICO
➤ A resposta imunológica, demonstra o como é 
desenvolvido um mecanismo preciso e sensível baseado 
na interação entre ligantes e proteínas.
Rede de interação das proteínas envolvidas na resposta imune inata
NÍVEL PROTEICO
➤ A resposta imunológica, demonstra o como é 
desenvolvido um mecanismo preciso e sensível baseado 
na interação entre ligantes e proteínas.
Rede de interação das proteínas envolvidas na resposta imune inata
NÍVEL PROTEICO
➤ A resposta imunológica, demonstra o como é 
desenvolvido um mecanismo preciso e sensível baseado 
na interação entre ligantes e proteínas.
NÍVEL PROTEICO
➤ A resposta imunológica, demonstra o como é 
desenvolvido um mecanismo preciso e sensível baseado 
na interação entre ligantes e proteínas.
CONCEITOS IMPORTANTES
➤ Anticorpo 
➤ Antígeno 
➤ Epítopos
CONCEITOS IMPORTANTES
➤ Anticorpo 
➤ Antígeno 
➤ Epítopos
Epítopos são chamados determinantes antigênicos, pois são a parte 
do antígeno reconhecida pelos anticorpos
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
Humoral
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
Humoral
Celular
IMUNIDADE INATA - BARREIRAS
Lágrimas	
Pele	
Intes0no	
Grosso	
Saliva	
Trato	
Respiratório	
Estômago	
Bexiga	
ü  Limpam	substâncias	irritantes	e	
alguns	microorganismos	
ü  Lisosima	
ü  É	uma	barreira	Bsica	
ü  pH	ácido	
ü  Secreção	de	suor	e	oléo	pelas	
glândulas	
ü  Bactérias	comensais	
ü  Limpa	os	dentes	e	as	
membranas	mucosas	da	boca	
ü  Muco		
ü  Cílios	
ü  pH	ácido	
ü  urina	
IMUNIDADE INATA
IMUNIDADE INATA
IMUNIDADE INATA
Fagócitos
IMUNIDADE INATA
Fagócitos
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
IMUNIDADE INATA
Fagócitos
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
IMUNIDADE INATA
Fagócitos Sistema Complemento
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
IMUNIDADE INATA
Fagócitos Sistema Complemento
Quimiotaxia, Opsonização e 
Lise celular
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
IMUNIDADE INATA
Fagócitos Sistema Complemento
Quimiotaxia, Opsonizaçãoe 
Lise celular
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
IMUNIDADE INATA
Fagócitos Células Natural KillerSistema Complemento
Quimiotaxia, Opsonização e 
Lise celular
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
IMUNIDADE INATA
Fagócitos Células Natural KillerSistema Complemento
Quimiotaxia, Opsonização e 
Lise celular
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
Citotoxicidade (lise), 
produção rápida de citocinas 
para ativar outras células 
imunes 
IMUNIDADE INATA
Fagócitos Células Natural KillerSistema Complemento
Quimiotaxia, Opsonização e 
Lise celular
Fagocitose e 
destruição dos 
patógenos
Citotoxicidade (lise), 
produção rápida de citocinas 
para ativar outras células 
imunes 
Reconhece o que não nos pertence e ataca rapidamente, mas de forma inespecífica
"RECONHECE O QUE NÃO NOS PERTENCE"
PRIMEIRO PASSO: IDENTIFIQUE O PENETRA
"RECONHECE O QUE NÃO NOS PERTENCE"
PRIMEIRO PASSO: IDENTIFIQUE O PENETRA
PADRÃO 
MOLECULAR 
ASSOCIADO A 
PATÓGENO
"RECONHECE O QUE NÃO NOS PERTENCE"
PRIMEIRO PASSO: IDENTIFIQUE O PENETRA
RECEPTOR DE 
RECONHECIMENTO 
DE PADRÃO
PADRÃO 
MOLECULAR 
ASSOCIADO A 
PATÓGENO
RECEPTOR SEMELHANTE A TOLL (TOLL LIKE RECEPTOR - TLR)
ESTRUTURA E FUNÇÃO
ESTRUTURA E FUNÇÃO
➤ Proteínas transmembrana
ESTRUTURA E FUNÇÃO
➤ Proteínas transmembrana
➤ Zíper de leucina
ESTRUTURA E FUNÇÃO
➤ Proteínas transmembrana
➤ Zíper de leucina
➤ Mais de 10 TLRs já foram descritas
ESTRUTURA E FUNÇÃO
➤ Proteínas transmembrana
➤ Zíper de leucina
➤ Mais de 10 TLRs já foram descritas
➤ Associação com doenças autoimunes
ESTRUTURA E FUNÇÃO
➤ Proteínas transmembrana
➤ Zíper de leucina
➤ Mais de 10 TLRs já foram descritas
➤ Associação com doenças autoimunes
ESTRUTURA E FUNÇÃO
➤ Proteínas transmembrana
➤ Zíper de leucina
➤ Mais de 10 TLRs já foram descritas
➤ Associação com doenças autoimunes
Diferentes TLRs reconhecem diferentes PAMPs
Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013) doi:10.1038/nri3446
Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013) doi:10.1038/nri3446
Homodímeros ou Heterodímeros
Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013) doi:10.1038/nri3446
Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013) doi:10.1038/nri3446
Membrana citoplasmática e Endossomos
Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013) doi:10.1038/nri3446
VIA DE SINALIZAÇÃO DO TLR
Shizuo Akira & Kiyoshi Takeda 
Nature Reviews Immunology 4, 499-511 (July 2004)
O domínio Toll/IL-1R (TIR) é caracterizado pela presença de 3 regiões homólogas (box 1, 2 e 3)
VIA DE SINALIZAÇÃO DO TLR
Shizuo Akira & Kiyoshi Takeda 
Nature Reviews Immunology 4, 499-511 (July 2004)
RECEPTOR DE IL-1 E TLR TEM DOMÍNIO INTRACELULAR IGUAL
O domínio Toll/IL-1R (TIR) é caracterizado pela presença de 3 regiões homólogas (box 1, 2 e 3)
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
M
embrana Plasmática
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
TLR é ativado e dimeriza
M
embrana Plasmática
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
TLR é ativado e dimeriza
MyD88 se acopla no domínio TIR
M
embrana Plasmática
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
TLR é ativado e dimeriza
MyD88 se acopla no domínio TIR
Recrutamento da IRAK4 - IRAK1 
se associa e é fosforilado Membrana Plasmática
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
TLR é ativado e dimeriza
MyD88 se acopla no domínio TIR
Recrutamento da IRAK4 - IRAK1 
se associa e é fosforilado 
Recruta TRAF6, que se associa 
com (p)IRAK1. Juntos, se 
dissociam do complexo. 
M
embrana Plasmática
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
TLR é ativado e dimeriza
MyD88 se acopla no domínio TIR
Recrutamento da IRAK4 - IRAK1 
se associa e é fosforilado 
Recruta TRAF6, que se associa 
com (p)IRAK1. Juntos, se 
dissociam do complexo. 
TRAF6-(p)IRAK1 se ligam a 
TAK1, TAB1 e TAB2
M
embrana Plasmática
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
TLR é ativado e dimeriza
MyD88 se acopla no domínio TIR
Recrutamento da IRAK4 - IRAK1 
se associa e é fosforilado 
Recruta TRAF6, que se associa 
com (p)IRAK1. Juntos, se 
dissociam do complexo. 
TRAF6-(p)IRAK1 se ligam a 
TAK1, TAB1 e TAB2
M
embrana Plasmática
TAB2 e TAK1 se fosforilam
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
TLR é ativado e dimeriza
MyD88 se acopla no domínio TIR
Recrutamento da IRAK4 - IRAK1 
se associa e é fosforilado 
Recruta TRAF6, que se associa 
com (p)IRAK1. Juntos, se 
dissociam do complexo. 
TRAF6-(p)IRAK1 se ligam a 
TAK1, TAB1 e TAB2
M
embrana Plasmática
TAB2 e TAK1 se fosforilam
IRAK1 é degradado
MyD88 - myeloid differentiation primary-response protein 88 
IRAK - IL-1-receptor-associated kinases
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TAK1- transforming-growth- factor-β-activated kinase 
TABs - TAK1-binding protein 
IKK - inhibitor of nuclear factor-κB (IκB)- kinase complex 
Citoplasma
O complexo TAB1-(p)TAB2-(p)TAK1-
TRAF6 chega no citoplasma
Citoplasma
O complexo TAB1-(p)TAB2-(p)TAK1-
TRAF6 chega no citoplasma
Associação com as ubiquitinas ligases 
UEV1A e UBC13
Citoplasma
O complexo TAB1-(p)TAB2-(p)TAK1-
TRAF6 chega no citoplasma
Associação com as ubiquitinas ligases 
UEV1A eUBC13
TRAF6 é ubiquitinado o que acarreta 
ativação de (p)TAK1 Citoplasma
O complexo TAB1-(p)TAB2-(p)TAK1-
TRAF6 chega no citoplasma
Associação com as ubiquitinas ligases 
UEV1A e UBC13
TRAF6 é ubiquitinado o que acarreta 
ativação de (p)TAK1 Citoplasma(p)TAK1 ativado fosforila MAPK e o 
complexo IKK 
O complexo TAB1-(p)TAB2-(p)TAK1-
TRAF6 chega no citoplasma
Associação com as ubiquitinas ligases 
UEV1A e UBC13
TRAF6 é ubiquitinado o que acarreta 
ativação de (p)TAK1 Citoplasma(p)TAK1 ativado fosforila MAPK e o 
complexo IKK 
Complexo IKK fosforila IκB, que é 
então ubiquitinado e degradado. 
O complexo TAB1-(p)TAB2-(p)TAK1-
TRAF6 chega no citoplasma
Associação com as ubiquitinas ligases 
UEV1A e UBC13
TRAF6 é ubiquitinado o que acarreta 
ativação de (p)TAK1 Citoplasma(p)TAK1 ativado fosforila MAPK e o 
complexo IKK 
Complexo IKK fosforila IκB, que é 
então ubiquitinado e degradado. 
NF-κB vai para o núcleo e ativa 
transcrição cênica
TLR3
TRIF - Toll/interleukin-1-receptor (TIR)- domain-containing adaptor protein inducing interferon (IFN)-β
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TBK1 - TRAF-family-member- associated nuclear factor-κB (NF-κB) activator (TANK)-binding kinase 1
S
hizuo A
kira &
 K
iyoshi Takeda 
N
ature R
eview
s Im
m
unology 4
, 499-511 (July 2004)
RIP1 - receptor-interacting protein 1 
TLR3
TRIF interage simultaneamente 
com TRAF6 e TBK1 
TRIF - Toll/interleukin-1-receptor (TIR)- domain-containing adaptor protein inducing interferon (IFN)-β
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TBK1 - TRAF-family-member- associated nuclear factor-κB (NF-κB) activator (TANK)-binding kinase 1
S
hizuo A
kira &
 K
iyoshi Takeda 
N
ature R
eview
s Im
m
unology 4
, 499-511 (July 2004)
RIP1 - receptor-interacting protein 1 
TLR3
TRIF interage simultaneamente 
com TRAF6 e TBK1 
TRIF - Toll/interleukin-1-receptor (TIR)- domain-containing adaptor protein inducing interferon (IFN)-β
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TBK1 - TRAF-family-member- associated nuclear factor-κB (NF-κB) activator (TANK)-binding kinase 1
S
hizuo A
kira &
 K
iyoshi Takeda 
N
ature R
eview
s Im
m
unology 4
, 499-511 (July 2004)
TBK1 fosforila o fator 3 de 
regulação de INF (IRF3)
RIP1 - receptor-interacting protein 1 
TLR3
TRIF interage simultaneamente 
com TRAF6 e TBK1 
TRIF - Toll/interleukin-1-receptor (TIR)- domain-containing adaptor protein inducing interferon (IFN)-β
TRAF 6 - tumour-necrosis-factor-receptor- associated factor 6
TBK1 - TRAF-family-member- associated nuclear factor-κB (NF-κB) activator (TANK)-binding kinase 1
S
hizuo A
kira &
 K
iyoshi Takeda 
N
ature R
eview
s Im
m
unology 4
, 499-511 (July 2004)
TBK1 fosforila o fator 3 de 
regulação de INF (IRF3)
TRAF6 media a ativação do 
NF-κB
RIP1 - receptor-interacting protein 1 
Mais uma vez!
https://www.rndsystems.com/pathways/toll-like-receptor-signaling-pathways
Mais uma vez!
https://www.rndsystems.com/pathways/toll-like-receptor-signaling-pathways
Mais uma vez!
https://www.rndsystems.com/pathways/toll-like-receptor-signaling-pathways
Mais uma vez!
https://www.rndsystems.com/pathways/toll-like-receptor-signaling-pathways
Mais uma vez!
https://www.rndsystems.com/pathways/toll-like-receptor-signaling-pathways
Mais uma vez!
https://www.rndsystems.com/pathways/toll-like-receptor-signaling-pathways
https://www.rndsystems.com/pathways/toll-like-receptor-signaling-pathways
Exclusivamente as TLR1, 2 e 6 
apresentam domínio para ligação de 
PI3K que ativa via AKT 
Pierre-Yves Bochud et al, The Lancet 2007
ZIKA
TLR3, 4, 7, 8 e 9
INFECÇÃO BACTERIANA
SEPSE
AUTOIMUNE - TLR
AUTOIMUNE - TLR
…ATACA RAPIDAMENTE, DE FORMA INESPECÍFICA
CITOCINAS
AS CITOCINAS DESEMPENHAM PAPEIS IMPORTANTES NO CRESCIMENTO 
CELULAR, DIFERENCIAÇÃO, METABOLISMO, HEMATOPOIESE, DEFESA E 
IMUNORREGULAÇÃO
QUAL A DIFERENÇA?
Sylvia Lee and Kim Margolin, 2011. Cancers
Citocina e Quimiocina
QUAL A DIFERENÇA?
Sylvia Lee and Kim Margolin, 2011. Cancers
Citocinas são mensageiros moleculares que permitem que as células do sistema imune se
comuniquem umas com as outras para gerar uma resposta antigênica coordenada e
robusta, mas auto-limitada. A secreção de citocinas permite propagação rápida do sinal
imunológico.
Quimiocina: citocina + quimiotática. Estimulam o movimento dos leucócitos
Citocina e Quimiocina
QUAL A DIFERENÇA?
Sylvia Lee and Kim Margolin, 2011. Cancers
Citocinas são mensageiros moleculares que permitem que as células do sistema imune se
comuniquem umas com as outras para gerar uma resposta antigênica coordenada e
robusta, mas auto-limitada. A secreção de citocinas permite propagação rápida do sinal
imunológico.
Quimiocina: citocina + quimiotática. Estimulam o movimento dos leucócitos
Citocina e QuimiocinaCitocinas
Pro inflamatórias IL1b, IL2, IL6, IL7, IL8, IL12, 1L17, INFy, TNFa
Anti inflamatórias IL4, IL5, IL10, IL13, TGFb
Quimiocinas pró inflamatórias IL8, MCP1M MIP18
Estimuladores da medula óssea GM-CSF, KC, MIP-2, IL5
QUAL A DIFERENÇA?
Sylvia Lee and Kim Margolin, 2011. Cancers
Citocinas são mensageiros moleculares que permitem que as células do sistema imune se
comuniquem umas com as outras para gerar uma resposta antigênica coordenada e
robusta, mas auto-limitada. A secreção de citocinas permite propagação rápida do sinal
imunológico.
Quimiocina: citocina + quimiotática. Estimulam o movimento dos leucócitos
Citocina e QuimiocinaCitocinas
Pro inflamatórias IL1b, IL2, IL6, IL7, IL8, IL12, 1L17, INFy, TNFa
Anti inflamatórias IL4, IL5, IL10, IL13, TGFb
Quimiocinas pró inflamatórias IL8, MCP1M MIP18
Estimuladores da medula óssea GM-CSF, KC, MIP-2, IL5
QUAL A DIFERENÇA?
Sylvia Lee and Kim Margolin, 2011. Cancers
Citocinas são mensageiros moleculares que permitem que as células do sistema imune se
comuniquem umas com as outras para gerar uma resposta antigênica coordenada e
robusta, mas auto-limitada. A secreção de citocinas permite propagação rápida do sinal
imunológico.
Quimiocina: citocina + quimiotática. Estimulam o movimento dos leucócitos
Citocina e QuimiocinaCitocinas
Pro inflamatórias IL1b, IL2, IL6, IL7, IL8, IL12, 1L17, INFy, TNFa
Anti inflamatórias IL4, IL5, IL10, IL13, TGFb
Quimiocinas pró inflamatórias IL8, MCP1M MIP18
Estimuladores da medula óssea GM-CSF, KC, MIP-2, IL5
QUAL A DIFERENÇA?
Sylvia Lee and Kim Margolin, 2011. Cancers
Citocinas são mensageiros moleculares que permitem que as células do sistema imune se
comuniquem umas com as outras para gerar uma resposta antigênica coordenada e
robusta, mas auto-limitada. A secreção de citocinas permite propagação rápida do sinal
imunológico.
Quimiocina: citocina + quimiotática. Estimulam o movimento dos leucócitos
Citocina e QuimiocinaCitocinas
Pro inflamatórias IL1b, IL2, IL6, IL7, IL8, IL12, 1L17, INFy, TNFa
Anti inflamatórias IL4, IL5, IL10, IL13, TGFb
Quimiocinas pró inflamatórias IL8, MCP1M MIP18
Estimuladores da medula óssea GM-CSF, KC, MIP-2, IL5
QUAL A DIFERENÇA?
Sylvia Lee and Kim Margolin, 2011. Cancers
IMPORTANTE SABER SOBRE CITOCINAS
IMPORTANTE SABER SOBRE CITOCINAS
➤ Produção Auto limitada
IMPORTANTE SABER SOBRE CITOCINAS
➤ Produção Auto limitada
➤ Não tem estoque
IMPORTANTE SABER SOBRE CITOCINAS
➤ Produção Auto limitada
➤ Não tem estoque
➤ mRNA instável
IMPORTANTE SABER SOBRE CITOCINAS
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➤ Redundância
➤ Sinergismo
➤ Antagonismo
RECEPTORES DE CITOCINAS
RECEPTORES DE CITOCINAS
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
INF a, b e y 
IL10
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
INF a, b e y 
IL10
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
INF a, b e y 
IL10
IL1
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
INF a, b e y 
IL10
IL1
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
INF a, b e y 
IL10
IL1 TNFa
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
INF a, b e y 
IL10
IL1 TNFa
RECEPTORES DE CITOCINAS
Cisteínas conservadas 
WSXWS
IL2 IL3 IL4 
IL5 IL6 IL7 
IL9 IL11 
IL12 IL13 
IL15 
INF a, b e y 
IL10
IL1 TNFa Quimiocinas
RECEPTORES DE QUIMIOCINAS - INFEÇÃO PELO HIV
RECEPTORES DE QUIMIOCINAS - INFEÇÃO PELO HIV
O que é CCR5?
RECEPTORES DE QUIMIOCINAS - INFEÇÃO PELO HIV
O que é CCR5?
O que é CXCR4?
RECEPTORES DE QUIMIOCINAS - INFEÇÃO PELO HIV
O que é CCR5?
O que é CXCR4?
RECEPTORES DE QUIMIOCINAS - INFEÇÃO PELO HIV
O que é CCR5?
O que é CXCR4?
RECEPTORES DE QUIMIOCINAS - INFEÇÃO PELO HIV
O que é CCR5?
O que é CXCR4?
INFγ	
IL-10	
IL-1β	
IL-6	
TNFα	
TGFβ	
INFGR	1	
INFGR	2	
JAK	1	
JAK	2	
STAT	1	 Resposta	An<viral	
IL-10R1	
IL-10R2	
JAK	1	
TYK	2	
STAT	3	 Resposta	An<inflamatória	
IL-1R1	
IL-1RAP	
IL-1R2	 Sem	sinalização	
MyD88	
IRAK1/4	
TRAF	6	
NFκB	 Inflamação	Sobrevivência	
IL-6RA	
IL-6RB	
PIK	
JAK	1	
JAK	3	
Ras	
AKT	 NFκB	
STAT	3	
MEK	 ERK	
Inflamação	
IL-6RA	
IL-6RB	
TRADD	
TRAF2/1	
FADD	
RIP	1	
RIP	3	
CASP	8	
IKK	 NFκB	
MKK	3	 MAPK	
Necrospse	
Apoptose	
Inflamação	e	
Sobrevivência	
TGFR1	
TGFR2	
SMAD2/3	
SMAD	4	
Imunossupressão,	
Angiogênse	e	
Apoptose	
HIU KIU & SANDRA E. NICHOLSON, Growth Factors. 2012
IMPORTANCIA E VERSATILIDADE DA VIA JAK-STAT
Dimerização
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
Diversidade de ligantes e receptores que desencadeiam a via JAK-STAT 
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
 JAKs ativadas fosforilam e ativam STATs
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
JAK3 se associa somente com IL2Ry. A perda de função por 
mutações resulta em Imunodeficiência Severa Combinada (SCID)
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
Mutação em TYK2 também resulta em imunodeficiência
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
Mutações em JAK2 podem causar policitemia vera, trombocitose 
essencial e mielofibrose
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
As mutações que causam perda da função da STAT3 causam a Síndrome de 
hiper IgE e Leucemia de linfócitos grandes e granulares. 
Expressão constitutiva de STAT3 e STAT5 está relacionada com diversos cancers.
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
Mutações da STAT1 
- Autossômicas dominantes de perda de função: susceptibilidade a micobactérias; 
- Autonômicas recessivas: susceptibilidade a micobactérias e vírus 
- Autossômicas dominantes de ganho de função: candidíase mucocutânea crônica, outras 
infecções e aneurismas 
John J. O’Shea, The New England Journal of Medicine. 2013
VIA DE SINALIZAÇÃO COMUM DOS RECEPTORES DE CITOCINA TIPO CADEIA GAMA
https://www.rndsystems.com/pathways/immunology
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, AND IL-21
IL-1
ESTRUTURA DAS INTERLEUCINAS
IL-10
IL-1 IL-2
IL-6
INTERLEUCINAS 1, 2, 3, 4, 5…É TUDO IGUAL?
ESTRUTURA DAS INTERLEUCINAS
IL-10
IL-1 IL-2
IL-6
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO
Adesão
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO
Adesão
Migração
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
Produção de IL8PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
Produção de IL8
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO CÉLULA DENDRÍTICA
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
Produção de IL8
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO CÉLULA DENDRÍTICA
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
Produção de IL8
+ IL10 
- IL12 e IL23
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO CÉLULA DENDRÍTICA
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
Produção de IL8
+ IL10 
- IL12 e IL23
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO CÉLULA DENDRÍTICA PLASMÓCITO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
Produção de IL8
+ IL10 
- IL12 e IL23
PI3K-AKT-MTOR NAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS
T Weichhart, M D Saemann, Ann Rheum Dis 2008 
MASTÓCITO NEUTRÓFILO CÉLULA DENDRÍTICA PLASMÓCITO
Adesão
Migração
Liberação de citocinas
Desgranulação
Quimiotaxia
Fagocitose
Produção de IL8
Produção de 
INF a e b
+ IL10 
- IL12 e IL23
Contém subunidade reguladora (p85a ou p85b) e 
subunidade catalítica (p110a, p110b ou p110d). 
p110c também é de de classe 1, mas é ativada 
através de proteínas G.
PI3K de classe 1 são quinases lipídicas 
heterodiméricas que fosforilam moléculas de 
fosfatidil inositol de PIP2 a PIP3.
Contém subunidade reguladora (p85a ou p85b) e 
subunidade catalítica (p110a, p110b ou p110d). 
p110c também é de de classe 1, mas é ativada 
através de proteínas G.
A ativação dos receptores ativa moléculas adaptadoras de 
tirosina quinase na membrana celular.
A ativação dos receptores ativa moléculas adaptadoras de 
tirosina quinase na membrana celular.
PTEN é uma fosfatase lipídica que desfosforila PIP3 e 
regula negativamente a via PI3K. 
 Michel DuPage & Jeffrey A. Bluestone, Nature Reviews Immunology 16, 149–163 (2016)
 Michel DuPage & Jeffrey A. Bluestone, Nature Reviews Immunology 16, 149–163 (2016)
 Michel DuPage & Jeffrey A. Bluestone, Nature Reviews Immunology 16, 149–163 (2016)
Ativação de PI3K-Fosforila PIP2 gerando PIP3 
(segundo mensageiro)-Recruta e ativa AKT.
 Michel DuPage & Jeffrey A. Bluestone, Nature Reviews Immunology 16, 149–163 (2016)
Um dos principais efeitos de PI3K-AKT é a 
ativação da vida mTOR, uma proteína quinase de 
alto peso molecular.
Ativação de PI3K-Fosforila PIP2 gerando PIP3 
(segundo mensageiro)-Recruta e ativa AKT.
 Michel DuPage & Jeffrey A. Bluestone, Nature Reviews Immunology 16, 149–163 (2016)
Um dos principais efeitos de PI3K-AKT é a 
ativação da vida mTOR, uma proteína quinase de 
alto peso molecular.
mTOR e PI3K fazem parte da família PIKK.
Ativação de PI3K-Fosforila PIP2 gerando PIP3 
(segundo mensageiro)-Recruta e ativa AKT.
 Michel DuPage & Jeffrey A. Bluestone, Nature Reviews Immunology 16, 149–163 (2016)
Um dos principais efeitos de PI3K-AKT é a 
ativação da vida mTOR, uma proteína quinase de 
alto peso molecular.
mTOR e PI3K fazem parte da família PIKK.
mTOR é uma quinase de serina e treonina, e não 
de lipídio. 
Ativação de PI3K-Fosforila PIP2 gerando PIP3 
(segundo mensageiro)-Recruta e ativa AKT.
mTOR controla a síntese proteica através de 
fosforilação direta e inativação da tradução do 
mRNA - rRNA!!!
mTOR controla a síntese proteica através de 
fosforilação direta e inativação da tradução do 
mRNA - rRNA!!!
Ocorre fosforilação e ativação da quinase S6 (ou 
S6K1, p70S6K)
mTOR controla a síntese proteica através de 
fosforilação direta e inativação da tradução do 
mRNA - rRNA!!!
Ocorre fosforilação e ativação da quinase S6 (ou 
S6K1, p70S6K)
Citocinas, fatores de crescimento, aminoácidos e 
insulina ativam mTOR, aumentado 
drasticamente o status de fosforilação de 4E-
BP1 e S6
mTOR controla a síntese proteica através de 
fosforilação direta e inativação da tradução do 
mRNA - rRNA!!!
Ocorre fosforilação e ativação da quinase S6 (ou 
S6K1, p70S6K)
Citocinas, fatores de crescimento, aminoácidos e 
insulina ativam mTOR, aumentado 
drasticamente o status de fosforilação de 4E-
BP1 e S6
Perda da função do mTOR leva a parada na fase 
G1 do ciclo celular, com perda severa de síntese 
proteica.
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
An#inflamatório	
Próinflamatório	
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
An#inflamatório	
Próinflamatório	
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
An#inflamatório	
Próinflamatório	
Ativa STAT3: 
Aumenta 
proliferação celular 
Diminui apoptose
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
An#inflamatório	
Próinflamatório	
Ativa STAT3: 
Aumenta 
proliferação celular 
Diminui apoptose
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
An#inflamatório	
Próinflamatório	
Ativa STAT3: 
Aumenta 
proliferação celular 
Diminui apoptose
Ativa sistema imune: 
Recruta células 
mononucleadas 
Diminui apoptose 
de células T 
Inibe diferenciação 
de Treg
ATIVIDADE PRÓ E ANTI INFLAMATÓRIA DA IL-6
Stefan Rose-John, Int J Biol Sci 2012; 8(9)
Manfred Kopf et al, Nature Reviews Drug Discovery 9, 703-718 (September 2010)
An#inflamatório	
Próinflamatório	
Ativa STAT3: 
Aumenta 
proliferação celular 
Diminui apoptose
Ativa sistema imune: 
Recruta células 
mononucleadas 
Diminui apoptose 
de células T 
Inibe diferenciação 
de Treg
Doenças 
Inflamatórias 
Crônicas
FATOR DE CRESCIMENTO DE TRANSFORMAÇÃO (TGF)-BETA
Calone I. and Souchelnytskyi S, Experimental Oncology. 2012
Migração 
Proliferação celular
Diferenciação 
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
➤ Principal mediador da resposta 
inflamatória aguda por bactérias
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
➤ Principal mediador da resposta 
inflamatória aguda por bactérias
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
TRADD é uma molécula adaptadora
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
➤ Principal mediador da resposta 
inflamatória aguda por bactérias
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
Com a ativação do TNFR, há 
recrutamento de TRAF2 e FADD 
TRADD é uma molécula adaptadora
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
➤ Principal mediador da resposta 
inflamatória aguda por bactérias
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
Com a ativação do TNFR, há 
recrutamento de TRAF2 e FADD 
FADD recruta a caspase 8, que se 
autocliva e inicia uma cascata de 
proteases que leva a apoptose 
TRADD é uma molécula adaptadora
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
➤ Principal mediador da resposta 
inflamatória aguda por bactérias
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
Com a ativação do TNFR, há 
recrutamento de TRAF2 e FADD 
FADD recruta a caspase 8, que se 
autocliva e inicia uma cascata de 
proteases que leva a apoptose 
TRADD é uma molécula adaptadora
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
TRAF2 recruta a proteina celular 
inibidora de apoptose (cIAP)
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
TRAF2 recruta a proteina celular 
inibidora de apoptose (cIAP)
cIAP tem atividade de ligação de 
ubiquitina
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
TRAF2 recruta a proteina celular 
inibidora de apoptose (cIAP)
cIAP tem atividade de ligação de 
ubiquitina
TRAF2 sinaliza a ativação de NFkB
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
TRAF2 recruta a proteina celular 
inibidora de apoptose (cIAP)
cIAP tem atividade de ligação de 
ubiquitina
TRAF2 sinaliza a ativação de NFkB
TRAF2 ativa a via MAPK
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
FADD/MORT1 (FAS-associated death domain protein)
TRAF2 (TNF receptor associated factor 2)
RIP (receptor interacting protein)
TRADD (TNF-R1- associated death domain protein)
TRAF2 recruta a proteina celular 
inibidora de apoptose (cIAP)
cIAP tem atividade de ligação de 
ubiquitina
TRAF2 sinaliza a ativação de NFkB
TRAF2 ativa a via MAPK
Cdc37 e Hsp90 transportam o 
complexo IKK
PRINCIPAIS EFEITOS DO TNF
TNF
LOCAL SISTÊMICO CHOQUE SEPTICO
BAIXA QUANTIDADE QUANTIDADE MODERADA ALTAS QUANTIDADES
Ativa
Moléculas de Adesão
IL-1
quimiocinas
Febre
Proteínas de 
fase aguda
Leucócitos
Batimentos 
Lentos
Trombo
Baixa 
Resistência
Hipoglicemia
ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA - O PAPEL DAS CITOCINAS
ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA - O PAPEL DAS CITOCINAS
ESTUDO DIRIGIDO - SISTEMA IMUNE I
1.Quem ativa o receptor toll-like? Em que tipo de células ele está expresso? 
2.Qual o papel do receptor Toll-like na imunidade inata? 
3.Descreva a via TLR dependente de MyD88. 
4.Descreva a via TLR independente de MyD88. 
5.Qual a semelhança entre a via da IL-1 e das TLRs? 
6.Qual a principal diferença entre os receptores de citocinas e quimiocinas? 
7.Qual a principal diferença entre as STATs? 
8.Descreva a via PI3K-AKT-mTOR. 
9.Qual a importância do Fator de Necrose Tumoral? 
10.Como as citocinas inflamatórias podem levar a anemia? Em que 
situações poderá ocorrer?