Catabolismo de ácidos graxos, aminoácidos e fosforilação oxidativa

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Catabolismo de ácidos graxos
A oxidação dos ácidos graxos gera acetil-CoA, NADH e FADH2. Para muitos órgãos e tecidos, como o coração e o fígado, é a principal fonte de energia, provindo até 80% de suas energias. Os carreadores de elétrons são encaminhados à cadeia respiratória e o acetil-CoA é encaminhado ao Ciclo de Krebs ou a alguns desitnos alternativos, como corpos cetônicos. 
Digestão, mobilização e transporte de gorduras
Gorduras da dieta
As gorduras da dieta precisam ser transformadas de partículas macroscópicas em micelas microscópicas. Os sais biliares emulsificam a gordura e a transforma em micelas contendo sais biliares e triacilgliceróis, o que facilita o trabalho das lipases do intestino. Essas lipases podem quebrá-los em monoacilglicerois, diacilgliceróis ou ácidos graxos livres e glicerol. Após a absorção pelas células da mucosa intestinal, eles são reconvertidos em triacligliceróis e empacotados junto com colesterol da dieta e proteínas específicas para formar os quilomícrons. 
Os quilomícrons possuem apolipoproteínas encrustadas. Estas são as proteínas que se juntam a lipídeos no sangue para formar as lipoproteínas. Os quilomícrons então migram para os diferentes tecidos por vasos sanguíneos e linfáticos. Nas células, as lipoproteínas são reconhecidas por receptores na superfície celular, e a apo-Cll ativa a enzima lipase, que degrada os triacil gliceróis em ácidos graxos e glicerol para obtenção de energia, ou se mantem como triacilgliceróis para armazenamento.
Mobilização das gorduras armazenadas
A gordura é armazenada em forma de gotículas no tecido adiposo, envoltas por monocamada de fosfolipídeo encrustada por proteínas perilipina, que evitam sua mobilização fora de hora. Essa gordura pode ser usada para produção de esteroides pelas gônadas e córtex da adrenal, ou mobilizadas para energia.
A proteína PKA, ativada por AMPc, segundo mensageiro da insulina ou glucagon, fosforila a perilipina A, que desloca uma lipase do citosol para a superfície da gotícula (a PKA também fosforila lipases). Os ácidos graxos formados são transportados para tecidos através de ligação com albuminas séricas. 
Entrada de ácidos graxos na mitocôndria
A entrada de ácidos graxos de cadeia com mais de 12 carbonos na mitocôndria é mediada pelo ciclo da carnitina, que é importante por também funcionar como regulador da oxidação. Esse ciclo é composto de três reações:
Síntese de acil-CoA, pela acil-CoA-sintetase -> ocorre com quebra de ATP em AMP, ou seja, gasto de 1 ATP. 
Transesterificação em acil graxo- carnitina -> a molécula entra na mitocôndria pelo transportador acil-carnitina/carnitina
Regeneração de acil-CoA -> a carnitina é retransportada para fora da mitocôndria para realizar outro ciclo.
As reações 2 e 3 são catalisadas, respectivamente, pelas enzimas carnitina-acil-transferase l e ll.
Oxidação mitocondrial dos ácidos graxos
A oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em 3 etapas: a remoção sucessiva de 2 carbonos do ácido graxo para formação de aceti-CoA (beta-oxidação), sua oxidação no Ciclo de Krebs, e a passagem dos elétrons dos transportadores pela cadeia respiratória. 
Beta-oxidação
A beta-oxidação é dividida em 4 etapas:
Desidrogenação do acil graxo-CoA -> Feita pela acil-CoA desidrogenase, em conjunto com FAD. Produz ligação dupla entre o carbono alfa e beta, que assume a conformação trans, formando o trans-delta2-enoil-CoA.
Hidratação do trans-delta2-enoil-CoA pela enoil-CoA-hidratase, formando beta-hidroxiacil-CoA. 
Desidrogenação do beta-hidroxiacil-CoA -> Passo feito por uma desidrogenase, que doa eletron a um NAD+, e forma beta-cetoacil-CoA.
Reação do beta-cetoacil-CoA com CoA livre -> Realizada pela acil-CoA-acetiltransferase, uma tiolase. Ela cliva um fragmento de 2 carbonos da estrutura e o resultado final é de um acil graxo-CoA (“encurtado”) e um acetil-CoA.
A alta produtividade energética da oxidação de ácidos graxos se deve pela repetição da beta-oxidação conforme o número de carbonos da cadeia do ácido. 
Oxidação de ácidos graxos insaturados
A beta oxidação de ácidos graxos insaturados só ocorre até a instauração, pois ela é cis e o substrato da enzima da beta-oxidação é trans. Então a cadeia é reduzida ou isomerizada nessas ligações para poder continuar passando pela oxidação.
Oxidação de ácidos graxos ímpares
A oxidação ocorre de maneira normal até a formação de acetil-CoA e propionil-CoA. Este sofre 3 reações: Uma carboxilação em D-metilmalonil-CoA, uma epimerização em L-metilmalonil-CoA, e mutação em succinil-CoA com a ajuda da coenzima B12.
Regulação da oxidação dos ácidos graxos
A entrada de acil-CoA na mitocôndria leva à oxidação da molécula. Porem essa entrada é regulada pelo ciclo da carnitina, e o 1º intermediário da biossíntese de ácidos graxos de cadeia longa, o malonil-CoA, atua como regulador.
Quando há um excesso de glicose a ser metabolizada, é induzido um armazenamento de triacilglicerol. Então o malonil-CoA se encontra em excesso na célula e inibe a enzima carnitina-aciltransferase l alostericamente. 
2 enzimas da beta-oxidação também são inibidas. A beta-hidroxiacil-CoA-desidrogenase é inibida por altas concentrações de NADH e a tiolase por altas concentrações de acetil-CoA.
 Beta-oxidação nos peroxissomos
Ocorre em plantas e alguns tipos celulares, e é semelhante à das mitocôndrias, porem apresenta certas diferenças:
É um sistema mais ativo para ácidos graxos de cadeia muito longa e ramificada;
A flavoproteína acil-CoA-oxidase oxida o composto diretamente em O2. 
Falhas:
Síndrome de Zellweger: incapacidade de produzir peroxissomos;
Adrenoleucodistrofia: não oxida ácidos graxos de cadeia longa (Lorenzo);
O acúmulo de ácidos graxos de cadeia longa no sangue causa perda da visão, distúrbios comportamentais e morte em poucos anos.
Gama-oxidação
Oxidação ocorre no carbono gama em detrimento do beta. É realizada pelo retículo endoplasmático do fígado e rins em ácidos graxos de 10 ou 12 carbonos. É uma via da menor importância ou substituição e gera succinato e adipato. 
Alfa-oxidação
Ocorre nos peroxissomos quando o carbono beta está metilado (impossível haver a beta-oxidação).
Corpos cetônicos
Os acetil-CoA provenientes da oxidação de ácidos graxos que não se dirigem ao ciclo de Krebs formam corpos cetônicos, que então são exportados. Estes podem ser acetona, acetoacetato e D-Beta-Hidroxibutirato. A acetona é exalada e o destino dos outros dois é: Sofrer transporte pelo sangue a tecidos extra-hepáticos para sua conversão em acetil-CoA a ser utilizado no ciclo de Krebs. Exemplos de tecidos que utilizam dessa forma de energia são os músculos estriados, o córtex renal e o cérebro em jejum prolongado. O hidroxibutirato é desidrogenado em aceto-acetato, que vira aceto-acetil-CoA com transferência do grupo de um succinato. O produto então é quebrado pela tiolase em acetil-CoA.
Oxidação de aminoácidos
A oxidação dos aminoácidos pode ocorrem em 3 circunstâncias. Em situações normais, quando após a degradação de proteínas gerar aminoácidos que não serão utilizados; Em casos de animais com uma dieta carnívora ou praticamente carnívora; E em jejum ou DM não controlado. 
A degradação de aminoácidos converge a vias catabólicas centrais, principalmente o ciclo de Krebs. Os aminoácidos são desaminados, formando grupamentos amino e alfa-cetoácidos, que podem ser degradados ou usados para gliconeogênese. 
Destinos metabólicos dos grupos amino
Parte da amônia formada pelos grupos amino é utilizada na biossíntese, e parte é excretada em forma de ureia ou ácido úrico. 4 aminoácidos podem ser mais facilmente convertidos em intermediários do ciclo de Krebs e por isso chamados aminoácidos centrais: glutamato, glutamina (alfa-cetoglutarato), aspartato (oxaloacetato) e alanina (piruvato).
Degradação das proteínas da dieta
A degradação começa no estômago, onde o hormônio gastrina estimula a liberação de HCl e pepsinogênio. O ambiente ácido causado pelo HCl, além de servir como antisséptico e desnaturante (para facilitar ação deenzimas), estimula a conversão de pepsinogênio em sua forma ativa, a pepsina.
A pepsina atua na hidrolise das proteínas em peptídeos menores. O conteúdo então ácido do estômago sofre a ação da secretina, liberada pelo pâncreas, que estimula a liberação de bicarbonato para neutralização do conteúdo. 
Agora no duodeno, há a ação da colecistocinina, que ativa enzimas do pâncreas, como a tripsina, quimiotripsina, e as carboxipeptidases A e B. As tripsinas atuam na hidrólise dos peptídeos, as carboxipeptidases removem o aminoácido carboxiterminal e as aminopeptidases o amino terminal (exceto fenilalanina, triptofano e tirosina – pepsina). 
Os aminoácidos obtidos são então encaminhados pelo sangue ao fígado. A síntese de precursores inativos protege os tecidos contra a autodigestão por 
proteases, além da síntese de um inibidor específico da tripsina no pâncreas.
Uma obstrução das vias pancreáticas para o intestino causa uma pancreatite aguda. Os grânulos de zimogênio se convertem prematuramente em suas formas ativas e degradam as próprias células pancreáticas, o que causa lesão e dor intensa, podendo ser fatal.
Transferência do grupo alfa-amino
No fígado, as aminotransferases (ou transaminases) transferem o grupo alfa-amino dos aminoácidos ao alfa-cetoglutarato, formando glutamato e alfa-cetoácido. Esse glutamato é usado em reações biossintéticas e no processo de excreção nitrogenada. 
As aminotransferases são denominadas pelo doador de grupamento amino, e tem como grupo prostético o prididoxal-fosfato (PLP – vit. B6). Este é um carreador intermediário de grupos amino no sitio ativo da enzima. Ele pode sofrer transformação reversível em sua forma aminada (piridoxamina-fosfato). 
Liberação do grupo amino no fígado
O glutamato é transportado do citosol para a mitocôndria do hepatócito, onde é desidrogenado, transportando elétron a um NAD+ (L-glutamato-desidrogenase) e depois desaminado (aminotransferase) formando alfa-cetoglutarato (encaminhado para o ciclo de Krebs) e amônia. Essa reação é modulada positivamente por ADP e negativamente por GTP.
Transporte de amônia pela glutamina
A toxicidade da amônia é neutralizada em sua combinação com a glutamina para transporte. Um grupamento amônia livre é combinado com glutamato, formando glutamina, pela glutamina sintetase. O processo ocorre em duas etapas e gasta ATP. A glutamina também é fonte de grupos amino para biossíntese. Após o transporte, o nitrogênio é liberado através de um íon amônio pela glutaminase. Esse amônio é usado na síntese da ureia.
Transporte de amônia pela alanina
Esse transporte ocorre pelo ciclo da glicose-alanina, quando o glutamato transfere seu grupo alfa-amino para uma molécula de piruvato, formando alanina (alanina-aminotransferase). A alanina então segue para o fígado, transportando seu grupo amino para um alfa-cetoglutarato, formando glutamato e piruvato.
Toxicidade da amônia 
A base molecular da toxicidade da amônia não é totalmente comprovada. Porem, ela cruza a barreira hematoencefálica, ocasionando deficiência no metabolismo energético dos neurônios, causando até sua morte, ou danificação de sinapses. A remoção dessa amônia ocorre a convertendo em glutamato e posteriormente glutamina. 
Os estágios finais da intoxicação incluem edema cerebral, aumento da PIC, e morte. A toxicidade pode ser explicada pois: o aumento de glutamina como mecanismo de proteção aumenta a osmolaridade dos astrócitos, aumentando a absorção de água e causando edema. Outro fato é que o GABA é derivado de glutamato, e sua utilização na remoção de amônia causaria uma deficiência nesse neurotransmissor. 
Ciclo da ureia
A ureia é convertida a partir da amônia que excedeu a demanda para síntese de aminoácidos. O ciclo da ureia é composto por 5 etapas enzimáticas, as 2 primeiras na mitocôndria e 3 últimas no citosol. As etapas serão descritas a seguir:
Prévia formação de carbamoil fosfato -> não é considerada a primeira etapa, mas uma prévia. Um íon amônio reage com dióxido de carbono formando carbamoil fosfato, pela carbamoil-fosfato-sintetase l (regulatória), na matriz mitocondrial. Esse processo requer ATP.
Formação de citrulina -> 1ª etapa do ciclo, também ocorre na matriz mitocondrial e ocorre com a doação do grupo carbamoil do carbamoil fosfato para a ornitina, formando citrulina. Esse processo é catalisado pela ornitina-transcarbamoilase. A citrulina então formada migra para o citosol.
Adição do segundo grupo amino -> também requerendo ATP, esse processo ocorre com a condensação de um grupo amino de um aspartato com o grupo carbonil da citrulina, pela arginino-succinato-sintetase.
Clivagem do arginino-succinato -> esse processo é a única reação reversível do ciclo, e usa a arginino-succinase para quebrar a molécula em uma molécula de arginina e uma de fumarato, o último deslocado ao ciclo de Krebs.
Clivagem da arginina -> feita pela arginase, essa reação libera ornitina e ureia, e com isso a ornitina retorna à mitocôndria para um novo ciclo.
Conexão ciclo da ureia e cico de Krebs
Cada um desses ciclos é independente, e sua conexão depende do transporte de intermediários entre a mitocôndria e o citosol. Malato e glutamato devem ser enviados para dentro da mitocôndria e aspartato e alfa-cetoglutarato para o citosol. 
O fumarato produzido pela degradação da arginina-succinato é transformado em malato no citosol, e esse malato adentra a mitocôndria para o ciclo de Krebs. Já o aspartato produzido no ciclo migra ao citosol para a doação do segundo grupo amino do ciclo da ureia.
Essas reações estabelecem o elo metabólico entre os dois ciclos e são chamadas de lançadeira aspartato-arginino-succinato.
Regulação do ciclo da ureia
A regulação pode ocorrer a longo ou a curto prazo. A longo prazo ocorre com um controle da velocidade das 4 enzimas do ciclo e da carbamoil-fosfato-sintetase l no fígado. A curto prazo ocorre pela regulação alostérica da última, que é ativada por N-acetil-glutamato, que tem sua formação ativada por concentrações de arginina. 
Ensaios para análise de lesão tecidual
A análise de certas enzimas no soro pode informar uma possível lesão tecidual cardíaca ou hepática, pois elas tendem a extravasar da célula lesionada. As enzimas avaliadas são a alanina-aminotransferase (TGP) e a aspartato-aminotransferase (TGO), além da creatina quinase. Esses ensaios levam a uma informação sobre a gravidade da lesão.
Defeitos genéticos
Um defeito genético em qualquer uma das enzimas do ciclo da ureia leva a uma intolerância a dietas ricas em proteínas. Pois sempre que houver uma ingestão de aminoácidos maior que a demanda para biossíntese, o indivíduo acumulará amônia livre (hiperamonemia).
O tratamento para essa condição é realizado com um controle rígido da dieta e com a suplementação de aminoácidos essenciais. A administração de ácidos aromáticos diminui o nível de amônia livre no organismo, produzindo compostos não tóxicos excretados pela urina. 
Via de degradação dos aminoácidos 
Anemia perniciosa
Vegetarianos estritos sofrem o risco da anemia perniciosa, provocada pela falta de absorção da vitamina B12, ou cobalamina. Esse defeito se deve à falta de folato, que é fortemente associado à cobalamina nas vias metabólicas. Os indivíduos então não absorvem cobalamina no intestino, e sofrem de anemia megaloblástica como sintoma (macrócitos no sangue) e podem apresentar distúrbios neurológicos. 
Aminoácidos convertidos em piruvato
6 aminoácidos sofrem essa conversão, incluindo a glicina. O piruvato é então convertido em acetil-CoA (complexo PDH) para entrar no ciclo de Krebs ou fazer parte da gliconeogênese. 
A glicina pode sofrer 3 vias de degradação:
Conversão em serina -> feita pela serina-hidroximetil-transferase, com coatuação de H4-folato e piridoxal fostato (PLP).
Clivagem oxidativa -> realizada pela enzima de clivagem da glicina com colaboração de H4-folato, degrada a glicina em metileno, dióxido de carbono e amônio. Uma deficiência dessa enzima leva a uma hiperglicemia não cetólica, ocasionada por altos níveisde glicina. Essa condição pode levar a deficiência mental e morte no início da infância. 
Conversão em glioxilato -> formação de um substrato alternativo para a lactato-desidrogenase hepática para formação de oxalato. O oxalato é de importância médica por poder formar cristais de oxalato de cálcio, que constituem 75% dos cálculos renais. 
Aminoácidos convertidos em acetil-CoA
7 aminoácidos sofrem essa conversão direta, podendo formar acetil-CoA ou aceto-acetil-CoA. Dentre eles, há destaque do triptofano e fenilalanina. O triptofano recebe destaque pois além disso é precursor biossintéticos, para por exemplo o nicotinato (NAD), serotonina e indolacetato (AIL-fator de crescimento em plantas). 
Já a fenilalanina é precursora da dopamina, noradrenalina, adrenalina e melanina, e defeitos genéticos nessas conversões geram diversas doenças humanas herdadas. 
Fenilcetonúria (PKU) -> ocasionada por um defeito na fenilalanina-hidroxilase, leva a um acúmulo de fenilalanina no sangue, prejudicando o desenvolvimento do cérebro. Deve ser tratada com um controle rígido da dieta.
Alcaptonúria -> ocasionada por um defeito na homogentisato-dioxigenase, causa susceptibilidade ao desenvolvimento de uma forma de artrite.
Aminoácidos convertidos em alfa-cetoglutarato
5 aminoácidos, incluindo arginina, histidina, glutamato, glutamina e prolina.
Aminoácidos convertidos em succinil-CoA
Passando por via propionil-CoA, 4 aminoácidos sofrem essa conversão: metionina, isoleucina, valina e treonina.
Aminoácidos de cadeia lateral ramificada
O fígado não tem aminotransferases para oxidação desses aminoácidos, então são oxidados em seus alfa-cetoácidos correspondentes pelo tecido muscular, adiposo, renal e cerebral. 
Conversão de asparagina e aspartato em oxaloacetato
Em mamíferos e bactérias, essa conversão tem seu produto direcionado para o ciclo de Krebs. Porem em mamíferos, o produto antes é convertido em malato. 
Fosforilação oxidativa
A fosforilação oxidativa é a 3ª fase da respiração celular, e se dá lugar no interior das mitocôndrias. Ela consiste basicamente na redução de moléculas de O2 a H20 por íons hidreto doados por NADH e FADH2. 
Segundo a teoria quimiosmótica, as diferenças de concentração transmembrana de prótons são o reservatório de energia extraída das reações de oxidação. A membrana interna da mitocôndria é impermeável até a pequenos íons, e contem transportadores de elétrons e o complexo da ATP-sintase, além de outros transportadores de membrana.
A fosforilação oxidativa se dá em 3 aspectos:
Fluxo de elétrons através de uma cadeia de transportadores de membrana.
A energia livre disponível devida a esse fluxo é acoplada ao transporte de prótons através de uma membrana impermeável a eles. Isso causa uma conservação da energia, causando um potencial eletroquímico transmembrana.
Esse fluxo transmembrana de prótons fornece a energia livre para a síntese de ATP. O complexo ATP-sintase acopla o fluxo de prótons à fosforilação do ADP.
Transferência de elétrons na mitocôndria
Aceptores de elétrons
Representam o começo da fosforilação oxidativa. A entrada de elétrons na cadeia respiratória é canalizada pelos aceptores NADH e FADH2.
Carregadores de elétrons ligados à membrana
A membrana interna da mitocôndria possui diversas proteínas integrais incrustadas que agem sequencialmente como carregadores de elétrons. Essa transferência pode ocorrer de 3 maneiras: com a doação direta de elétrons, na forma de um átomo de hidrogênio ou na forma de um íon hidreto (2 elétrons). 
Existem 3 moléculas encubidas desse transporte: a ubiquinona, os citocromos e as proteínas ferro-enxofre. 
Ubiquinona (coenzima Q)
É uma molécula pequena, hidrofóbica e livremente difusível na membrana interna. Pode aceitar 1 ou 2 elétrons. Com 1 forma a semiquinona, e 2 o ubiquinol. A molécula atua na junção de um carreador de 2 elétrons e um aceptor de 1 elétron. Carrega tanto elétrons como prótons, e possui um papel central em acoplar o fluxo de elétrons ao movimento de prótons. 
Citocromos 
Possuindo 3 classes (a, b e c), são proteínas contendo um grupamento heme, carreador de ferro. Nos grupos a e b são proteínas integrais da membrana interna (assim como alguns do c) e possuem o grupo heme fortemente ligado, mas não covalentemente. A ligação covalente ocorre nos citocromos do tipo c.
Proteínas ferro-enxofre
Os centros ferro-enxofre são formados pela associação de ferro a enxofre inorgânico, resíduos de cisteína ou ambos. Um ferro com 4 grupos cisteína-enxofre forma um centro simples, já os complexos se dão com 2 ou 4 ferros.
Complexos multienzimáticos
Os carregadores de elétrons da cadeia respiratória formam complexos supramoleculares que podem ser fisicamente separados e estão inseridos na membrana interna. Os complexos são:
NADH até ubiquinona -> uma enzima grande que inclui uma flavoproteína contendo FMN e 6 centros Fe-S. Catalisa a transferência de um hidreto do NADH e um próton da matriz à ubiquinona. Então, faz o bombeamento de 4 prótons da matriz ao espaço intermembrana. O ubiquinol se difunde na membrana mitocondrial interna ao complexo lll.
Succinato até ubiquinona -> independente do complexo l, formado pela succinato-desidrogenase. Contem 5 grupos prostéticos de 2 tipos e 4 subunidades proteicas. Transferência de elétrons do succinato ao FAD e através de centros Fe-S para a ubiquinona, e o ubiquinol formado e enviado ao complexo lll. Os elétrons podem chegar por essas 2 vias até a ubiquinona, por acil-CoA ou glicerol-3-fosfato. 
Ubiquinona até citocromo c -> transfere elétrons do ubiquinol ao citocromo c. O ciclo Q acomoda a troca entre carregadores de 2 elétrons e carregadores de 1 elétron. 
Citocromo c até O2 -> a citocromo oxidase, transfere elétrons do citocromo c ao O2 formando H2O. Essa transferência é mediada por cobre e grupamentos heme. A cada 4 elétrons que passam pelo complexo, a enzima consome 4 prótons da matriz. Ou seja, ela bombeia um próton para o espaço intermembrana a cada elétron que passa por ela. 
Para cada par de elétrons transferidos para o O2 são bombeados 4 prótons pelo complexo l, 4 pelo complexo lll e 2 pelo complexo lV. A energia usada é provinda da dissociação do NADH e FADH2 (succinato). A dissociação de NADH forma 220kJ/mol e de succinato 150 kJ/mol. 
EROs
As etapas de transferências de elétrons podem gerar radicais superóxidos, que são altamente reativos e causam danos celulares a enzimas, lipídeos da membrana e ácidos nucleicos. A superóxido-dismutase e glutationa-peroxidase atuam no mecanismo de defesa contra os EROs.
Síntese de ATP
A síntese de ATP ocorre por um modelo quimiosmótico, ocasionado pela energia eletroquímica provinda da diferença de concentração de prótons através da membrana mitocondrial. Essa energia então é usada pela ATP-sintase para a fosforilação do ADP. 
O acoplamento quimiosmótico ocorre via diferenças transmembrana de cargas e pH. Ácidos fracos hidrofóbicos difundem na membrana mitocondrial e funcionam como desacopladores. Eles entram protonados na mitocôndria e liberam próton na matriz. 
Energética da síntese
A energia livre de Gibbs é próxima a zero, pois a ATP-sintase estabiliza o ATP em relação a ADP e Pi. A diferença de Kd entre a ligação com ATP e ADP direciona o equilíbrio em direção à formação de ATP. O ATP recém sintetizado só é liberado pelo gradiente de prótons. Para a síntese contínua de ATP, a enzima oscila entre formas que se aderem fortemente ao ATP e que liberam ATP. 
Estrutura da ATP-sintase
A enzima é formada por 2 domínios, F1 e F0. O domínio F0 é uma proteína integral de membrana que funciona como poro que permite a passagem de prótons. Já o domínio F1 é uma proteína periférica de membrana que catalisa a hidrólise de ATP isoladamente, porem associada com F0 fecha seu poro e permite acoplamento e síntese de ATP.
O domínio F1 possui 9 subunidades (3 alfa, 3 beta, gama, delta e épsilon). Cada beta é um sítio catalítico para síntese de ATP e possui 3 conformações: com ATP, ADP e vazio. Gama possui 2 domínios, um eixocentral que passa através de F1 e um associado com beta, formando o beta vazio. 
O domínio F0 é um poro de prótons e possui 3 subunidades (a2, b2 e c10-12). Épsilon e delta de F1 (perna e pé) sustentam F1 sobre o anel das subunidades c de F0.
Catálise rotacional
3 sítios ativos de F1 se revezam catalisando a síntese de ATP. Começa como beta-ADP, depois beta-ATP, depois beta-vazio. 
A rotação ocorre pela rotação da subunidade gama. Pela passagem de prótons por F0, o cilindro das subunidades c e gama rodam, enquanto as alfa e beta se mantem estacionárias. A cada 120 graus de giro de gama, ela se associa a uma subunidade diferente de beta, liberando o ATP contido nela. 
3 prótons bombeados para dentro levam a essa rotação de 120 graus, enquanto 1 é utilizado para o transporte de Pi. Com isso, para a formação de uma molécula de ATP, são necessários 4 prótons bombeados. 
Transporte pela matriz mitocondrial
O transporte é realizado por sistemas específicos, como a adenina-nucleotídeo-translocase (antiporte), que carrega ADP para a matriz e ATP para o espaço intermembrana; a fosfato-translocase (simporte), que carrega H2PO4- e um H+ para a matriz; a lançadeira malato-aspartato, que carregam equivalentes do NADH do citosol para a mitocôndria; e a lançadeira do glicerol-3-fosfato, que carrega NADH para ubiquinona, para o complexo lll. 
Regulação da fosforilação oxidativa
A regulação é realizada de acordo com as taxas de ATP/ADP. A principal regulação é feita por IF1, um inibidor alostérico da ATP-sintase em sua atividade ATPásica. 
Na ausência de O2, o inibidor é dimerizado e se liga a ATP-sintase para evitar que a mesma consuma ATP. Essa inibição é removida com estoque normal de O2.