Metabolismo de Lipídios e Proteínas

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LIPÍDIOS E PROTEÍNAS
1. METABOLISMO
O metabolismo, a soma de todas as
transformações químicas que ocor
rem em um organismo, é uma
ativida de celular altamente
coordenada, em que muitos
sistemas multienzimáti cos (vias
metabólicas) cooperam para
desempenhar suas funções básicas:
• Obter energia química do ambien
te, por captura de energia solar ou
por degradação de nutrientes;
• Converter moléculas de nutrien
tes em moléculas do próprio
organismo;
• Polimerizar precursores monomé
ricos em produtos poliméricos
(ex.: aminoácidos . proteínas);
• Sintetizar e degradar biomoléculas
requeridas em funções celulares
especializadas.
O metabolismo pode ser dividido
em estágios que refletem o grau de
com plexidade ou tamanho das
moléculas geradas. No nível 1,
temos as reações químicas de
conversão de metabóli tos
poliméricos, em seus constituin tes
monoméricos. No nível 2, esses
monômeros são quebrados em in
termediários simples. No nível 3, em
organismos aeróbicos, a principal via
é o ciclo de Krebs, onde os intermedi
ários do nível 2 são degradados com
pletamente a CO2 e H2O.
ESQUEMA GERAL DOS TRÊS ESTÁGIOS DO METABOLISMO
Glicídeos
Açúcares simple
A informação necessária para espe
cificar cada reação vem da estrutura
da enzima que catalisa aquela
reação.
Qualquer participante de uma
reação metabólica, seja ele
substrato, inter mediário ou produto,
é chamado de metabólito, e as
moléculas que não podem ser mais
utilizadas pelo orga nismo e,
portanto, devem ser elimina das, são
denominadas catabólitos.
O metabolismo pode ainda ser
dividi do em duas principais
categorias:
• Anabolismo (ou biossíntese): Pro
cessos que envolvem primaria
mente a síntese de moléculas
orgânicas complexas a partir de
precursores pequenos e simples.
Esses processos necessitam de
energia, geralmente na forma de
potencial de transferência do ATP
e do poder redutor de transporta
dores de elétrons e baseiam-se
na redução de moléculas (ganho
de elétrons).
• Catabolismo: Processos relacio
nados à degradação de substân
cias complexas com
concomitante geração de
energia. Parte dessa energia é
conservada na forma de ATP e
de transportadores de elé trons
reduzidos; o restante é per dido
como calor. Baseiam-se na
oxidação de moléculas (Perda de
elétrons).
No entanto, é importante considerar
que muitos substratos das vias
anabó licas são formados como
intermediários nos processos
catabólicos e vice-versa.
Algumas vias metabólicas são line
ares e algumas são ramificadas, ge
rando múltiplos produtos a partir de
um único precursor (divergente) ou
convertendo vários precursores em
um único produto (convergente). Al
gumas vias são cíclicas: um compos
to inicial da via é regenerado em
uma série de rações que converte
outro componente inicial em um
produto.
No nosso organismo, existem
molécu las que auxiliam algumas
enzimas nos processos de
óxido-redução e, por tanto, são
denominadas coenzimas. São
exemplos de coenzimas a nicotina
adenina di-nucleotídeo (NAD) e a
flavi no-adenino dinucleotídeo
(FAD), molé culas especializadas no
transporte de hidrogênio. Quando
essas coenzimas estão associadas
ao hidrogênio, encon tram-se
“reduzidas” e quando perdem esses
hidrogênios, são ditas “oxidadas”.
As vias de síntese e degradação de
uma dada moléculas não são as mes
mas. Quase sempre os dois
caminhos são bastante distintos um
do outro. Embora apresentem
reações enzi máticas e
intermediárias comuns, são vias
diferentes por possuírem dife rentes
enzimas catalisando pelo me nos
parte de suas reações.
A regulação metabólica é realizada
em nosso organismo,
principalmente, pelos seguintes
mecanismos:
• Controle dos níveis de enzimas:
As concentrações das diversas
enzimas intracelulares variam de
modo que aquelas envolvidas nas
vias centrais de produção de ener
gia devem ser mais abundantes
do que as que realizam funções li
mitadas na célula. Além disso, os
níveis de uma mesma enzima po
dem variar em função das necessi
dades de um dado momento.
• Controle da atividade da enzima:
Pode ser controlada pela
interação com um ligante ou por
modificação covalente. No
primeiro caso, o subs
trato da enzima em alta concentra
ção tende a ativá-la, enquanto
seu produto final na quantidade
dese jada tende a inibi-la. Já no
segundo caso, normalmente,
ligações cova lentes estão
associadas com regula ções em
cascata, ou seja, a modifi cação
ativa uma enzima, a qual ativa
uma segunda enzima, que pode
ati var uma terceira enzima, que
final mente atua sobre um
substrato.
• Controle por compartimentaliza
ção: Em geral, a via de síntese de
uma molécula ocorre em um com
partimento celular distinto de onde
ocorre sua via de degradação.
• Regulação hormonal: Hormônios
são mensageiros químicos que,
por sinalização celular, induzem
mudanças no comportamento da
célula. Estas mudanças são efeti
vadas por mecanismos regulató
rios, tais como: mudanças na ativi
dade ou na concentração de uma
enzima e mudanças na permea
bilidade da membrana para um
substrato em particular.
2. CATABOLISMO
DE AMINOÁCIDOS E
PROTEÍNAS
Apesar das proteínas corporais
repre sentarem uma proporção
significativa de reservas potenciais
de energia, elas costumam ser
utilizadas na pro dução de energia
apenas em situa ções de jejum
prolongado, quando os
carboidratos já não estão
disponíveis como combustível.
Além da sua fun ção como
importante fonte de carbo no para o
metabolismo oxidativo e a
produção de energia, as proteínas
da dieta têm de fornecer
quantidades adequadas dos
aminoácidos que não podemos
sintetizar para sustentar a síntese
normal de novas proteínas.
A fim da proteína da dieta contribuir
tanto para o metabolismo
energético quanto para o pool
(conjunto) de ami noácidos
essenciais, a proteína preci sa ser
digerida a aminoácidos livres ou
pequenos peptídeos e absorvida no
intestino. A digestão da proteína
começa no estômago, por ação da
pepsina, em pH baixo promovido
pela secreção de ácido clorídrico no
suco gástrico, que é secretado por
ação do hormônio gastrina. Em
seguida, con tinua no intestino
delgado com a in serção de
secreções pancreáticas. O pâncreas
libera bicarbonato de sódio para
neutralizar o conteúdo gástrico,
aumentando o pH para aproximada
mente 7. Além disso, são secretadas
enzimas pancreáticas como a
tripsina,
a quimotripsina e as carboxipeptida
des em suas formas inativas
(zimogê nios) e são ativadas no
intestino. Com o auxílio de algumas
enzimas proteo líticas localizadas na
borda em esco va das células do
intestino delgado, o processo de
quebra das proteínas em
aminoácidos é completado. De pois
que todos os di- ou tripeptídeos
remanescentes são degradados nos
enterócitos, os aminoácidos livres
são transportados pela veia porta
ao fíga do para o metabolismo
energético, ou distribuídos para
outros tecidos.
CORRELAÇÃO CLÍNICA! A pancre
atite aguda é caracterizada como uma
doença inflamatória decorrente da ati
vação anormal das enzimas pancreáti
cas e liberação de uma série de media
dores inflamatórios, atingindo, além do
pâncreas, os tecidos peripancreáticos,
podendo inclusive afetar outros
órgãos. Desse modo, os zimogênios
são con vertidos para sua forma ativa
ainda nas células pancreáticas,
causando a pró pria destruição da
glândula. Isso causa dores intensas e
lesão ao órgão, o que pode ser fatal. É
considerada a doença pancreática
mais comum em crianças e adultos, e
pode se manifestar com duas
apresentações clínicas: leve
(intersticial) – as manifestações
cursam com mínima repercussão
sistêmica, obtendo melhora com a
reposição de líquidos e eletrólitos – ou
grave (necrosante) – além das com
plicações locais, há falência de órgãos
e sistemas distantes.
9 LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 DIGESTÃO DAS PROTEÍNAS
Proteínas
Resultante da
clivagem
As enzimas são
lançadas no
intestino em suas
formas inativas
PEPSINA
do pepsinogênio
Origina oligopeptídeos de diferentes tamanhos
TRIPSINAAge em pH baixo
QUIMIOTRIPSINA
ZIMOGÊNIOS
CARBOXIPEPTIDASES Proporcionado pelo HCl
Atuam em pH alcalino
Proporcionado peloHCO3-
As proteínas, como os demais com
postos constituintes de um organis
mo, não são permanentes, estando
em contínua degradação e síntese.
Estima-se que, em um ser humano
adulto com uma dieta adequada,
haja uma renovação (turnover) de
aproxi madamente 400g de
proteínas por dia. A manutenção da
concentração de uma determinada
proteína é ob tida pela síntese desta
proteína em uma velocidade
equivalente à de sua degradação e,
embora existam varia ções de
concentrações em tempos muitos
curtos, em geral, a concentra ção
proteica mantém-se constante no
indivíduo adulto e hígido.
Uma consequência importante do
turnover proteico é restar sempre
uma certa quantidade de aminoáci
dos não utilizados, porque o
conjunto de aminoácidos gerados
da degra dação de proteínas nunca
é igual ao conjunto de aminoácidos
necessários para compor as
proteínas a serem sintetizadas.
Sabendo que não há meio de
armazenar aminoácidos em nosso
organismo, satisfeitas as ne
cessidades de síntese, os
excedentes são degradados e seu
nitrogênio ex cretado. O conjunto de
aminoácidos é utilizado para a
síntese de proteínas e de outras
moléculas nitrogenadas (os
aminoácidos são precursores de to
dos os compostos nitrogenados não
proteicos).
Podemos concluir, então, que os ami
noácidos sofrem o processo
oxidativo
em três diferentes circunstâncias
metabólicas:
• Durante a síntese e degradação
normal de proteínas, alguns ami
noácidos obtidos pela
degradação são utilizados para a
síntese de novas proteínas;
• Quando a dieta é rica em prote
ínas, e a ingestão excede as ne
cessidades do corpo a síntese de
proteínas endógenas, tal excesso é
degradado, visto que os amino
ácidos não podem ser estocados;
• Durante o jejum ou em doenças
como a diabetes melito, quando
os carboidratos já não estão mais
disponíveis ou não podem ser uti
lizados, as proteínas celulares são
utilizadas como combustível.
Em todas essas condições metabó
licas, os aminoácidos perdem seus
grupamentos amino para formar
α-cetoácidos, os “esqueletos de car
bono” dos aminoácidos. Os α-ceto
ácidos sofrem oxidação a e H2O ou,
geralmente mais importante, forne
cem unidades de 3 e 4 carbonos
que podem ser convertidas em
glicose.
De um modo geral, as vias de degra
dação convergem para vias metabóli
cas centrais. No caso do
metabolismo dos aminoácidos,
todos eles con têm um grupamento
amino; logo seu processo de
degradação inclui uma etapa chave,
na qual o grupamento
amino é separado do esqueleto de
carbonos e desviado para vias espe
cíficas de utilização de aminoácidos.
A cadeia de carbonos é utilizada em
rotas metabólicas de
gliconeogênese
3. CATABOLISMO DE
AMINOÁCIDOS
A degradação dos aminoácidos
compreende a remoção e a excre
ção do grupo amino e a oxidação
da cadeia carbônica remanescente
(α-cetoácido).
Remoção do grupo amino
O primeiro passo no catabolismo da
maioria dos aminoácidos (12 deles)
é a transferência de seus grupos
ami no para o α-cetoglutarato,
formando glutamato.
Aminoácido + α-cetoglutarato
↔ α-cetoácido + glutamato
α -
Cetoglutarato L - Glutamato
PLP
Amino -
transferase
L - Aminoácido α - Cetoácido
Figura 2. Transaminações catalisadas por enzimas.
Fonte: NELSON, David L.; COX, Michael M..
Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto
Alegre: Art med, 2014. 1 v
Estas reações são catalisadas por
aminotransferases, também chama
das transaminases, enzimas presen
tes no citosol e na mitocôndria e que
têm como coenzima
piridoxal-fosfato (derivada da
vitamina B6). Esse gru po prostético
apresenta-se covalen temente
ligado ao grupo amino de um
resíduo específico de lisina no sí tio
ativo da enzima. As aminotransfe
rases dos tecidos de mamíferos acei
tam diferentes aminoácidos como
substratos doadores de grupo, mas
seu nome deriva do aminoácido pelo
qual a enzima tem mais afinidade.
Dois exemplos importantes são: as
partato aminotransferase (1) e alani
na aminotransferase (2).
Aspartato + α-cetoglutarato
↔ Oxaloacetato + Glutamato
Alanina + α-cetoglutarato ↔
Piruvato + Glutamato
O efeito das reações de transami
nação é coletar grupos amino de di
ferentes aminoácidos, na forma de
L-glutamato. O glutamato então fun
ciona como doador de grupos amino
para vias biossintéticas ou para vias
de excreção, que levam à eliminação
de produtos nitrogenados.
O glutamato formado é consumi do
em duas reações importantes: uma
nova transaminação e uma de
saminação. Por ação do aspartato
aminotransferase, o grupo amino do
glutamato é transferido para o oxalo
acetato, formando aspartato, o se
gundo depósito do grupo amino dos
aminoácidos
Glutamato + Oxaloacetato ↔
Aspar tato + α-cetoglutarato
SE LIGA! O aspartato
aminotransferase é a transaminase
mais ativa na maioria dos tecidos de
mamíferos, evidenciando a
importância dessa reação, e é uma ex
ceção à regra de que as
aminotransfera ses funilam os grupos
amino para formar glutamato. Já a
alanina-aminotransfe rase, também
muito importante, está presente em
muitos tecidos e catalisa a
transferências do grupo amino da alani
na para o α-cetoglutarato, resultando
na formação de piruvato e glutamato.
Des se modo, o glutamato atua
efetivamente como coletor de
nitrogênio da alanina.
Por outro lado, o glutamato pode
ser desaminado, ou seja, o grupo
amino pode ser liberado como
amônia (íon NH4+) em pH
fisiológico. Esta reação é catalisada
pelo glutamato desidro
genase, uma enzima mitocondrial,
encontrada principalmente no
fígado. É a única enzima que utiliza
NAD+ ou NADP+ como aceptor de
equivalen
tes reduzidos.
Glutamato + NADP+ + H2O ↔ α-ce
toglutarato + NADPH + H+ + NH4+
A glutamato desidrogenase é es
pecífica para o glutamato, não se
conhecem desidrogenases análogas
para qualquer outro aminoácido.
A ação combinada das aminotrans
ferases e da glutamato desidrogena
se resulta na convergência do grupo
amino na maioria dos aminoácidos
para dois compostos únicos: NH4+ e
aspartato.
T
Alguns aminoácidos que não partici
pam inicialmente de reações de tran
saminação com o α-cetoglutarato,
apresentam vias de degradação
que, ao contrário dos outros doze
apresen tam reações particulares a
cada um deles para remoção do
grupo amino. De qualquer modo, o
grupo amino ou é liberado como
NH4+ por reações de desaminação,
ou forma glutama to através de
transaminação de um intermediário
aminado com α-ceto glutarato.
Desta forma, os
átomos de nitrogênio
Transporte de amônia para o
fígado
A amônia é bastante tóxica para os
tecidos animas, mas, como diversos
processos metabólicos geram amô
nia livre, a maior parte dela é con
vertida em um composto não tóxico
antes de ser exportada dos tecidos
extra-hepáticos para o sangue e, en
tão, transportada até o fígado ou até
os rins.
Paraessa função de
transporte, o gluta
mato, essencial para
deste conjunto de
ami noácidos
convergem para
os mesmos pro
dutos originados
pelo grupo amino
dos outros
aminoácidos:
NH4+ ou
glutamato, que
pode gerar
aspartato.
o metabolismo
intra celular do
grupo ami no,
combina-se com a
amônia livre
produzida nos
tecidos e é conver
tida em glutamina,
por ação da
glutamina-sin
tetase. Essa reação
re quer ATP e
ocorre em duas
etapas.
Lisina
Prolina
NH4+ Na maioria
dos animais
terrestres, a
glutamina que
necessidades de
biossíntese é
transportada pelo
sangue para o intesti
no, o fígado e os rins,
para ser processada.
Na mito côndria
desses tecidos, a
enzima glutaminase
con verte glutamina
em gluta mato e
NH4+. O NH4+ do
intestino e dos rins é
trans portado para o
fígado, onde a amônia
é utilizada na sín tese
da ureia.
Parte do glutamato
origina do na reação
da glutamina se pode
ser adicionalmente
processada no fígado
pela
glutamato-desidrogen
a se, liberando mais
amônia e produzindo
esqueletos de
carbono para
utilização como
combustível. Contu do,
a maior parte do glu
tamato entra em
reações de
transaminação neces
sárias para a biossíntese de
aminoácidos e outros processos.
O transporte dos grupos amino para
o fígado também pode ser desempe
nhado pela alanina, por meio de
uma viadenominada ciclo da
glicose-ala nina. Nesse ciclo, o
glutamato forma do no músculo e
em alguns outros
tecidos, na reação de transaminação
pode transferir seu grupo amino
para o piruvato, produto da glicólise
mus cular, pela ação da
alanina-amino transferase. Assim, a
alanina produ zida segue para o
fígado pelo sangue.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 19
No citosol dos hepatóci
tos, o grupo amino da ala
nina é transferido para o
α-cetoglutarato, forman
do piruvato e glutamato.
O glutamato então entra
na mitocôndria, onde a
reação da glutamato de
sidrogenase libera NH4+,
ou sofre transaminação
com o oxaloacetato para
formar aspartato, outro
doador de nitrogênio para
a síntese de ureia.
Essa forma de transpor
te elucida uma economia
de energia intrínseca dos
organismos vivos, haja
vista que o músculo não
precisa gastar ATP na
gliconeogênese, função
desempenhada pelo fíga
do. Assim, toda a energia
produzida na glicólise é
efetivamente utilizada na
contração muscular.
Figura 7. Ciclo da glicose – alanina. Fonte: NELSON, David L.; COX, Michael M..
Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. 1 v
SAIBA MAIS!
A toxicidade da amônia – A capacidade do ciclo hepático da ureia excede as velocidades
normais de produção de amônia e os níveis de amônia sérica são, normalmente, baixos.
No entanto, quando a função hepática estiver comprometida, devido a defeitos genéticos
no ciclo da ureia ou doença hepática, os níveis sanguíneos de amônia podem elevar-se.
Essa hiperamonemia é uma emergência médica, pois a amônia apresenta efeito
neurotóxico dire
to no SNC, manifestando-se por sintomas como tremores, discurso inarticulado,
sonolência, vômito, edema cerebral e visão borrada. Em altas concentrações, a amônia
pode causar coma e morte.
Ciclo da Ureia
O processo de formação de um mol
de ureia requer 4 mols de ATP, envol
ve a participação de cinco enzimas e
possui seis aminoácidos (apenas
dois são aminoácidos proteicos:
arginina e aspartato) como
intermediários. Os dois nitrogênios
de uma molécula de ureia são
derivados da amônia livre e do
grupo amino do aspartato.
A síntese da ureia inicia-se na
matriz mitocondrial dos
hepatócitos, com a formação de
carbamoil-fosfato a partir de CO2,
na forma de íons de bicarbonato, e
amônio, oriundo dos processos de
degradação dos amino
ácidos, e o gasto de duas moléculas
de ATP. Essa reação é catalisada
pela carbamoil-fosfato-sintetase I
(CPSI).
O carbamoil-fosfato, que funcio na
como doador ativado dos grupos
carbamoila, entra no ciclo da ureia,
composto de 4 etapas enzimáticas.
Primeiro, o carbamoil-fosfato con
densa-se com ornitina, doando seu
grupo carbamoila, para formar ci
trulina. A reação é catalisada pela
ornitina-transcarbamilase e apresen
ta liberação de fosfato inorgânico
(Pi).
A citrulina é transportada para o ci
tosol, onde reage com aspartato, pro
duzido na mitocôndria por transami
nação e transportado para o citosol,
formando argininossuccinato. Essa
reação citosólica é catalisada em pre
sença de ATP pela arginino-succina
to-sintetase e envolve a formação in
termediária de citrulil-AMP.
O argininossuccinato é então
clivado pela arginino-succinase,
formando arginina, que retém o
nitrogênio, e fu marato. Esta é a
única reação rever sível do ciclo da
ureia. O fumarato é convertido, pela
adição de água, em malato, o qual é
oxidado, formando oxaloacetato. O
oxaloacetato, então, é transaminado
pelo glutamato, pro duzindo
novamente o aspartato. Na última
etapa do ciclo, a arginina é hi
drolisada pela enzima arginase, re
generando ornitina, que é transpor
tada para a mitocôndria para iniciar
uma nova volta no ciclo, e
produzindo ureia, que é
transportada ao rim e eli minada
pela urina.
Mecanismos de regulação do ciclo
da ureia
O ciclo da ureia é regulado em par
te pelo controle da concentração de
N-acetilglutamato, o ativador alosté
rico essencial da carbamoil-fosfato-
-sintetase I. A arginina é um
ativador alostérico de
N-acetilglutamato sinta se e é
também uma fonte de ornitina, via
arginase, para o ciclo da ureia. A
indução das enzimas do ciclo da
ureia ocorre também quando a
liberação de amônia ou de
aminoácidos para o fígado
aumenta. A concentração dos
intermediários também tem um
papel importante nessa regulação.
Durante a acidose, como um
mecanismo para excretar prótons
pela urina, a síntese e a excreção da
ureia estão diminuí das e a excreção
de NH4+ aumenta da. Um alto teor
de proteína na dieta (excesso de
fornecimento de aminoá cidos), bem
como situações de jejum (aumento
da degradação de proteí nas
endógenas) resultam na indução de
enzimas do ciclo da ureia.
Estequiometria geral do ciclo da ureia
Aspartato + NH4+ + HCO3- + 3 ATP
Degradação da cadeia carbônica
dos aminoácidos
Removido o grupo amino do amino
ácido, resta sua cadeia carbônica, na
forma de α-cetoácido. As vinte
cadeias carbônicas diferentes
apresentam vias específicas de
degradação diferentes, mas que
convergem para a produção de
apenas alguns compostos: piruvato,
acetil-CoA ou intermediários do
ciclo de Krebs (oxaloacetato,
α-cetogluta
rato, succinil-CoA e fumarato). A
partir deste ponto, o metabolismo
da cadeia carbônica dos
aminoácidos já se con funde com o
das cadeias carbônicas de
carboidratos ou de ácidos graxos.
O destino dos α-cetoácido, a depen
der do tecido e do estado fisiológico,
poderá ser: oxidação pelo ciclo de
Krebs, utilização pela gliconeogêne
se ou conversão a triacilgliceróis e
armazenamento.
A maioria dos aminoácidos produz
piruvato ou intermediários do ciclo
de Krebs, os glicogênicos. A leucina
e a lisina originam corpos cetônicos,
sendo os únicos aminoácidos exclusi
vamente cetogênicos. Alguns outros
aminoácidos – isoleucina, fenilala
nina, tirosina, treonina e triptofano –
são tanto glicogênicos quanto ceto
gênicos, isto é, são glicocetogênicos.
SE LIGA! No caso dos cetogênicos, a
acetoacetil-CoA é convertida em aceto
acetato no fígado e, então, em acetona
e β- hidroxibutirato. Sua capacidade de
produzir corpos cetônicos é especial
mente evidente no diabetes melito não
controlado, quando o fígado produz
grandes quantidades de corpos cetôni
cos a partir de ácidos graxos e aminoá
cidos cetogênicos.Citrato
Correlações clínicas com o
catabolismo de aminoácidos
As doenças hereditárias do meta
bolismo de aminoácidos (são co
nhecidas mais de 100) constituem a
maioria das síndromes genéticas
metabólicas, refletindo o grande nú
mero de vias que compõem essa
área do metabolismo. Um grande
número dessas doenças é
resultante de de feitos enzimáticos,
os quais têm por consequência o
acúmulo de um me tabólito em
todos os fluidos corpóreos e a sua
excreção na urina. A alteração da
via metabólica que inclui a enzima
afetada tem amplos reflexos sobre
outras vias. Os efeitos globais
variam de acordo com a enzima
defeituosa.
• FENILCETONÚRIA: Caracterizada
como o defeito hereditário mais fre
quente do metabolismo de amino
ácidos, essa doença é causada por
ausência de fenilalanina hidroxila se,
a primeira enzima na via cata bólica
da fenilalanina, ou, mais ra ramente,
da tetra-hidrobiopterina. A
fenilalanina hidroxilase converte
fenilalanina em tirosina e utiliza te
tra-hidrobiopterina como coenzi ma
(raramente, a doença também pode
ser causada por um déficit na
enzima que regenera a tetra-hidro
biopterina). Em pessoas com fenil
cetonúria, uma rota secundária do
metabolismo da fenilalanina, nor
malmente pouco utilizada, passa
a desempenhar um papel mais
pro eminente. Nessa rota, a
fenilala nina sofre transaminação
com o piruvato, produzindo
fenilpiruvato. Desse modo, a
fenilalanina e o fe nilpiruvato
acumulam-se no san gue e nos
tecidos e são excretados na
urina. Nos indivíduos afetados,
grandes quantidades de fenilpi
ruvato e de compostos derivados
dele são excretadas na urina.
Uma quantidade considerável de
fenil piruvato não é excretada
como tal, mas sofre
descarboxilação a feni lacetato ou
redução a fenil-lactato. O
fenilacetato confere à urina um
odor característico.
Em recém-nascidos, o diagnóstico é realizado pelo teste do pezi
nho que determina a concentra
ção de fenilalanina no sangue. O
diagnóstico nos primeiros dias de
vida é importante haja vista que
o tratamento da doença consiste
em administrar precocemente
uma dieta contendo um mínimo
de feni
lalanina. Desse modo, a
deficiência intelectual pode ser
prevenida. Os indivíduos
afetados apresentam, além de
retardamento mental, pig
mentação deficiente de pele e ca
belo, devido à síntese inadequada
de melanina.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 28
quantidades da enzima sejam ex
cretadas e sua oxidação torne a
urina escura. Pessoas com alcap
Fenilalanina
Aminotransferase PLP Fenilpiruvato
Alanina
tonúria também são
mais suscetí veis ao
desenvolvimento de
uma forma de artrite,
devido a deposi ção do
pigmento escuro no
tecido cartilaginoso,
com subsequente
dano tecidual. Há
poucos trata mentos
disponíveis.
• HOMOCISTINÚRIA:
As homocis tinúrias
compreendem um
grupo de doenças
envolvendo defeitos
no metabolismo da
homocisteína,
aminoácido que faz
parte do pro cesso de
catabolismo da
aminoáci dos
sulfurados, como a
metionina.
Caracterizadas por
níveis elevados
Fenilacetato Fenil - lactato
Figura 10. Rotas alternativas para o catabolismo da
fenilalanina na fenilcetonúria. Fonte: NELSON, David
L.; COX, Michael M.. Princípios de bioquímica de
Lehnin ger. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. 1 v
• ALCAPTONÚRIA: Outra doença
originada do catabolismo da feni
lalanina é a alcaptonúria, na qual a
enzima defeituosa é a homogen
tisato-dioxigenase, que catalisa a
oxidação do ácido homogentís tico,
um intermediário no catabo lismo da
tirosina e da fenilalani na. Essa
condição produz poucos efeitos
adversos, embora grandes
de homocisteína e de metionina
no plasma e na urina e baixos
níveis de cisteína. A causa mais
comum é um defeito na enzima
cistationi
na-β-sintetase, que converte ho
mocisteína em cistationina. São
caracterizadas por ectopia len tis
(deslocamento do cristalino do
olho), anormalidades
esqueléticas, doença arterial
precoce, osteopo rose e retardo
mental. O tratamen to inclui
restrição da ingestão de
metionina e suplementação com
as vitaminas B6 (cofator da cista
tionina-β-sintetase) B12 e ácido
fólico.
• ALBINISMO: Compreende um
conjunto de síndromes caracteri
zadas por pigmentação deficiente
da pele, cabelo e olhos, devido à
incapacidade de sintetizar mela
nina. A síntese de melanina é pre
judicada pela ausência da enzima
tirosina hidroxilase, responsável
pela hidroxilação de tirosina. A
importância dessa reação é ainda
maior, porque o produto formado
– DOPA – origina neurotransmis
sores e hormônios, como dopami
na, noradrenalina e adrenalina. Os
albinos têm visão normal, apesar
da ausência de pigmentação, mas
são geralmente muito sensíveis à
luz brilhante (fotofobia).
• DOENÇA DA URINA EM XARO
PE DE BORDO: O metabolismo
normal dos aminoácidos de cadeia
ramificada – leucina, isoleucina e
valina – envolve a perda do grupo
α-amina, seguida pela descarbo
xilação oxidativa do α-cetoácido
resultante. Essa etapa de descar
boxilação é catalisada pela cetoá
cido descarboxilase de cadeia ra
mificada. Um defeito nessa enzima
leva ao acúmulo do cetoácido
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 30
correspondente a esse aminoáci
do no sangue. Quando não é tra
tada ou controlada essa patologia
pode levar tanto a um retardamen
to mental quanto físico do recém-
-nascido, problemas alimentares,
vômitos, acidose metabólica
grave e ao odor característico de
xaro pe de bordo na urina. Esse
defeito pode ser parcialmente
controlado em um dieta
modificada ou pobre em
proteínas, ou, em alguns casos,
pela suplementação com altas do
ses de pirofosfato de tiamina, um
cofator para essa enzima.
• ARGININEMIA: É uma desordem
metabólica caracterizada pela hi
peramonemia (nível aumentado
de NH4+ no sangue) secundária
ao acúmulo de arginina. A argina
se, normalmente encontrada no
fígado, nos eritrócitos e nas glân
dulas salivares, é uma enzima
que catalisa algumas reações do
ciclo da ureia, hidrolisando a
arginina para converter-se em
ornitina e ureia. Seu déficit causa
acúmulo de arginina, provocando
uma su perprodução de amônia.
Os níveis de amônia podem
variar de acor do com a idade do
paciente, apre sentando
inicialmente estiramento anormal
dos músculos, crescimen to mais
lento e prejuízos ao desen
volvimento e à cognição, além de
convulsões, tremores, ataxia e ou
tros sintomas.
CONDIÇÃO MÉDICA PROCESSO
DEFEITUOSO
ENZIMA DEFEITUOSA SINTOMAS E EFEITOS
Argininemia Síntese de ureia Arginase Deficiência intelectual
Albinismo Síntese de
melanina a partir
de tirosina
Tirosinase (Tirosina
– hidroxilase)
Falta de pigmentação;
ca belo branco; pele
rosada
Alcaptonúria Degradação da tiorsina Homogentisato
- dioxigenase
Pigmento escuro na
uri na; artrite se
desenvolve
posteriormente
Deficiência de
carbamoil – fosfato –
sintetase I
Síntese de ureia Carbamoil – fosfato –
sin tetase I
Letargia;
convulsões; morte
prematura
Doença do xarope
de bordo
Degradação de
isoleuci na, leucina e
valina
Complexo da
desidroge nase dos α
– cetoácidos de
cadeia ramificada
Vômitos;
convulsões; retardo
mental; morte
prematura
Fenilcetonúria Conversão de
fenilalanina em
tirosina
Fenialanina - hidroxilase Vômitos no período
neonatal;
deficiência
intelectual
Homocistinúria Degradação da
metionina
Cistationina – sintase Desenvolvimento
inade quado dos
ossos; defici ência
intelectual
Tabela 1. Algumas doenças genéticas humanas que afetam o catabolismo dos aminoácidos. Fonte: Adaptado
de NELSON, David L.; COX, Michael M.. Princípios de bioquímica de Lehninger.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 31
4. CATABOLISMO DE
LIPÍDEOS
Os lipídeos da dieta, absorvidos no
intestinos, e aqueles sintetizados en
dogenamente são distribuídos aos
te cidos pelas lipoproteínas
plasmáticas, para utilização ou
armazenamento. Os triacilgliceróis
são os lipídeos mais abundantes da
dieta e servem como a principal
reserva energética do or ganismo.
Os triacilgliceróis são arma zenados
nas células adiposas e po dem
ocupar a maior parte do volume
celular. Um adulto ingere cerca de
60 a 150g de lipídeos diariamente,
dos quais normalmente mais de
90% são constituídos por
triacilgliceróis. Os áci dos graxos
liberados dos adipócitos, a partir
dos triacilgliceróis (compostos por 3
ácidos graxos ligados ao glice rol),
são transportados pelo sangue e
utilizados efetivamente pela maioria
dos tecidos como fonte de energia.
Desse modo, os triacilgliceróis e os
ácidos graxos são conhecidos como
os principais lipídeos para o metabo
lismo energético.
As células podem obter
combustíveis de ácidos graxos de
três fontes: gor duras consumidas
na dieta, gorduras armazenadas
nas células como gotí culas de
lipídeos e gorduras sintetiza das em
um órgão para exportação a outro.
Digestão e absorção de lipídeos
A digestão de lipídeos começa no
estômago, catalisada por uma lipase
estável meio ácido, que se origina
de glândulas localizadas na base da
lín
gua (lipase lingual). Moléculas de
tria cilgliceróis, particularmente
aquelas que contêm ácidos graxos
com me nos de 12 carbonos, como
aqueles encontrados na gordura do
leite, são os principais alvos dessa
enzima. Es ses mesmos
triacilgliceróis são tam bém
degradados por outra lipase, a li
pase gástrica, secretada pela
mucosa gástrica e estável em um
pH ácido.
SE LIGA! As lipases lingual e gástrica
desempenham uma função importante
na digestão de lipídeos em neonatos,
para os quais a gordura do leite é a
prin
cipal fonte de calorias. Também são im
portantes para indivíduos com insufici
ência pancreáticas, como os
portadores de fibrose cística, para a
degradação de moléculas de
triacilgliceróis, apesar da ausência da
lipase pancreática.
Antes que os lipídeos possam ser
absorvidos através da parede intesti
nal, eles precisam ser convertidos
de partículas de gordura
macroscópicas insolúveis em
micelas microscópicas finamente
dispersas e solúveis no meio
aquoso do lúmen intestinal. Essa
solubilização/emulsificação é realizada pelos sais biliares, sintetizados a
partir do colesterol no fígado, arma
zenados na vesícula biliar e
liberados no duodeno (intestino
delgado). Esse
LI2
processo aumenta a área de super-
fície das gotículas de lipídeos hidro-
fóbicos, de modo que as enzimas di-
gestivas, as quais atuam na interface
da gotícula e da solução aquosa que a
envolve, podem agir eficientemente.
A ação das lipases pancreáticas so-
bre os triacilgliceróis emulsificados
os converte em monoacilgliceróis,
diacilgliceróis, ácidos graxos livres e
glicerol. Esses produtos se difundem
para o interior das células da muco-
sa intestinal, onde são reconvertidos
em triacilgliceróis e empacotados
com o colesterol da dieta e proteínas
específicas em lipoproteínas, os qui-
lomícrons. Os quilomícrons, então, se
deslocam na mucosa intestinal para
o sistema linfático e então entram no
sangue, que os carrega para os mús-
culos e o tecido adiposo. Nos capilares
desses tecidos, a enzima extracelular
lipase lipoproteica hidrolisa os triacil-
gliceróis em ácidos graxos e glicerol,
que são absorvidos pelas células nos
tecidos-alvo. No músculo, os ácidos
graxos são oxidados para obter ener-
gia; no tecido adiposo, são reesterifi-
cados para armazenamento na forma
de triacilgliceróis. O glicerol é utilizado
quase que exclusivamente pelo fíga-
do para produzir glicerol-3-fosfato,
o qual pode entrar tanto na glicólise
como na gliconeogênese.
Uso dos ácidos graxos armazenados
Nos capilares, a enzima lipase lipoproteica hidrolisa
natransportados aos tecidos (muscu
latura esquelética, coração, fígado e
A utilização do depósito de triacilgli ceróis pelo organismo e sua recons trução
processam-se através de vias metabólicas diferentes, localizadas em
compartimentos celulares di ferentes e submetidas a regulação antagônica.
Degradação dos triacilgliceróis dos adipócitos
Quando hormônios sinalizam a necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis
armazenados no tecido adiposo são mobilizados e
córtex renal) nos quais os ácidos graxos podem ser oxidados para produção de
energia. A mobilização do de pósito de triacilgliceróis é obtida por
ação da lipase dos adipócitos, uma enzima sujeita a regulação hormo nal, que
hidrolisa os triacilgliceróis a ácidos graxos e glicerol. Essa enzi ma é ativada por ação
dos hormônios adrenalina e glucagon, secretados em resposta aos baixos níveis de
glicose ou atividade iminente.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 35
Figura 12. Hidrólise dos triacilgliceróis. Fonte: https://slideplayer.com.br/slide/7002601/
Os ácidos graxos liberados dos
adipócitos são transportados
pelo sangue ligados à albumina
e utili zados pelos tecidos como
fonte de energia; o tecido
nervoso e as he mácias são
exceções, pois obtêm energia
exclusivamente a partir da
oxidação de glicose. Nos tecidos-
-alvo, os ácidos graxos se disso
ciam da albumina e são levados
por transportadores da
membrana plasmática para
dentro das células para servir de
combustível.
O glicerol liberado pela ação da li
pase é fosforilado e oxidado a gli
cerol-fosfato, podendo entrar nas
vias glicolítica ou gliconeogênica.
Alternativamente, o glicerol-fos
fato pode ser usado na síntese de
triacilgliceróis ou de fosfolipídios.
Degradação de ácidos
graxos Ativação
Para serem oxidados, ainda no cito
sol, os ácidos graxos são primeira
mente convertidos em uma forma
ativada, uma acil-Coa, em uma rea
ção catalisada por acil-CoA
sintetase, associadas à membrana
externa da mitocôndria.
Ácido graxo + CoA + ATP .
Acil-CoA graxo + AMP + PPi
Nesta reação, forma-se uma ligação
tio éster entre o grupo carboxila do
ácido graxo e o grupo SH da coenzi
ma A, produzindo a acil-CoA. É um
composto rico em energia, haja vista
que sua ligação tio éster é formada
à custa da energia derivada da
quebra de uma ligação anidrido
fosfórico – cli vagem do ATP em
AMP e pirofosfato inorgânico. O
processo de ativação é irreversível,
pois ocorre a hidrólise do
pirofosfato a 2 Pi, um processo tam
bém irreversível.
OBS.: O prefixo acil– pode se referir
a qualquer ácido graxo.
Incorporação na mitocôndria
Os ácidos graxos com comprimento
de cadeia de 12 carbonos ou menos
entram na mitocôndria
passivamente, sem a ajuda de
transportadores de membrana.
Aqueles com um número maior de
carbonos, que constituem a
maioria dos ácidos graxos livres ob
tidos na dieta ou liberados do tecido
adiposo, não conseguem passar li
vremente através das membranas
mitocondriais – primeiro eles preci
sam passar pelo ciclo da carnitina,
um processo envolvendo três
reações enzimáticas.
Ciclo da carnitina
Carnitina
Como a membrana interna da mito
côndria é impermeável a acil-CoA,
os radicais acila são introduzidos na
organela apenas ligados à carnitina.
Para tal, temos um ciclo composto
das seguintes etapas:
• A carnitina-acil transferase I trans
fere o radical acila da coenzima A
para a carnitina na face externa
da membrana interna.
• A acil-carnitina resultante é trans
portada através da membrana
inter na por uma translocase
específica.
• Na face interna, a carnitina-acil
transferase II doa o grupo acila da
acil-carnitina para uma coenzima
A da matriz mitocondrial,
liberando a carnitina
• A carnitina retorna ao citosol pela
mesma translocase e reinicia o
ciclo.
Desse modo, o radical acila dos áci
dos graxos atinge o interior da mito
côndria, onde ocorre sua oxidação.
A carnitina pode ser obtida da dieta,
sendo encontrada principalmente
em carnes. Pode também ser
sintetizada a partir dos
aminoácidos lisina e me tionina por
enzimas encontradas no fígado e
nos rins, mas não no mús culo
esquelético e no cardíaco. Assim,
esses tecidos são totalmente depen
dentes da carnitina distribuída pelo
sangue, proveniente dos hepatóci
tos ou da dieta. Porém, é importante
destacar que cerca de 97% de toda
a carnitina presente no corpo
encontra- -se nos músculos
esqueléticos.
SE LIGA! Ainda não há evidências que
possam afirmar se a acil-Coa passa
através da membrana externa e é con
vertida no éster de carnitina (acil-car
nitina) no espaço intermembrana ou se
o éster de carnitina é formado na face
citosólica da membrana externa, e
então é deslocado para o espaço
intermem branas. Em qualquer um dos
casos, a passagem para o espaço
intermembra na ocorre por meio de
grandes poros na membrana externa e
o éster de carnitina entra na matriz por
meio do transporta dor específico da
membrana interna.
Oxidação de ácidos graxos
β-Oxidação de ácidos
graxos
Uma vez na matriz mitocondrial, o
áci do graxo passará por uma
sequência
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 38
de quatro reações, conhecida como
β-oxidação. Ao final desta via, a
acil- -CoA é encurtada de dois
carbo nos, liberados sob a forma de
acetil- -CoA, além da produção de
NADH e FADH2.
Na primeira reação, uma enzima cha
mada acil-CoA desidrogenase retira
dois H (hidrogênios) da molécula do
acil-CoA e os entrega para o FAD,
ou seja, formando FADH2. Assim, a
acil-Coa se oxida enquanto o FAD
se reduz. Como produto desta
reação, forma-se o
trans-∆2-enoil-CoA. Ob serve que a
nova ligação dupla tem
configuração trans, enquanto as liga
ções duplas nos ácidos graxos
insatu rados que ocorrem
naturalmente com frequência estão
na configuração cis.
RELEMBRANDO!
Como visto no material anterior, o ∆ in
dica a formação de uma dupla ligação
entre os carbonos 2 e 3.
Na segunda reação, a enzima enoil-
-CoA hidratase hidrata o enoil-CoA,
formando o L-3- hidroxiacil-CoA.
Para isso, a dupla ligação se desfaz
para a inserção da hidroxila da molé
cula de água.
Na terceira reação, a enzima L-3-hi
droxiacil-CoA desidrogenase oxida
mais uma vez a molécula, mas neste
caso, utiliza NAD+ que recebe os H
da molécula e passa a NADH + H+.
Com isso, forma-se uma nova dupla
ligação, agora entre o carbono 3 e o
oxigênio. Esse composto se chama
3-cetoacil-CoA.
Na quarta e última reação da β-oxi
dação, ocorre a quebra da molécula
propriamente dita. Esta reação é ca
talisada pela β-ceto tiolase ou ape
nas tiolase. Com isso, ocorre a
quebra da 3-cetoacil-CoA através
dareação com uma molécula de
CoA, formando acetil-CoA e uma
acil-CoA com dois carbonos a
menos; esta acil-CoA re faz o ciclo
várias vezes, até ser total mente
convertida a acetil-CoA.
Desse modo, ao usar como exemplo
o palmitato, ácido graxo que
apresen ta 16 carbonos, podemos
dizer sua completa β-oxidação gera
8 molécu las de acetil-CoA (8 X 2
carbonos por acetil-CoA); 7
moléculas de FADH2 e 7 moléculas
de NAD + H+. Em suma, temos:
Palmitoil-CoA + 7 FAD + 7 NAD+
+ 7 CoA + 7 H2O . 8 acetil-CoA +
7 FADH2 + 7NADH + 7 H+
O processo completo da β-oxidação
ocorre na mitocôndria e os nucleotí
deos reduzidos (FADH2 e NADH +
H+) são utilizados diretamente para
a síntese do ATP pela fosforilação
oxidativa.
No caso do músculo, o acetil-CoA
for mado é jogado no ciclo de Krebs,
uma vez que a concentração de
oxaloa cetato lá presente permite
que isto ocorra. Já no fígado, em
momentos de jejum, esse órgão
utiliza o oxalo acetato para produzir
glicose. Logo o acetil-CoA não pode
ser jogado no ciclo de Krebs, pois
não há oxaloace tato disponível.
Então, o acetil-CoA é transformado
em corpos cetônicos.
A sequência descrita de β-oxidação
dos ácidos graxos é típica de ácidos
graxos saturados. Entretanto, a
maioria dessas moléculas nos
triacilgliceróis e fosfolipídeos de
animais é insaturada, tendo uma ou
mais ligações duplas. A
para enoil-CoA hidratase, enzima
que atua apenas sobre ligações
trans.
A oxidação de ácidos graxos
poli-insa turados exige ainda a
participação de, além da isomerase,
um redutase in dependente de
NADPH. Essa enzima reduz uma
ligação dupla cis à custa de
NADPH. Com a ação conjunta
dessas enzimas, o ácido
poli-insaturado pode
transformar-se em um intermediário
insaturado para a β-oxidação.
Oleoil - CoA
β - Oxidação
oxidação de ácidos graxos insatura dos produz menos energia
que a dos saturados,
porque eles estão
menos reduzidos e,
portanto, menos equiva
lentes reduzidos podem
ser produzi dos a partir
de suas estruturas.
Assim como os
saturados, a degra
dação dos ácidos graxos
insaturados começa
pela conversão a
acil-CoA, seguida pela
entrada na mitocôndria
por meio do ciclo da
carnitina. Usare mos
como exemplo o oleato,
um ácido graxo
monoinsaturado com 18
áto mos de carbono e
com uma ligação dupla
cis entre o C-9 e C-10.
A oxida
(três ciclos)
β – Oxidação (cinco ciclos)
3 Acetil - CoA
cis - ∆3–
Dodecenoil - CoA
trans - ∆2–
Dodecenoil - CoA
ção do oleato requer uma enzima
adi cional, a
3,2-enoil-CoA-isomerase, que
converte o derivado cis-∆3 após
três voltas da β-oxidação em deriva
do trans-∆2 , que serve de
substrato
6 Acetil - CoA
Figura 17. Oxidação de um ácido graxo
monoinsatura do. Fonte: NELSON, David L.; COX,
Michael M.. Prin cípios de bioquímica de Lehninger. 6.
ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. 1 v
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 42
será convertido a succinil-CoA, que
contém 4 carbonos, e assim, poderá
β – Oxidação
(três ciclos) 3 – Acetil - CoA
∆3,∆2 - enoil – CoA -
isomerase
β – Oxidação
Linoleoil – CoA cis - ∆9, cis - ∆12
cis - ∆3, cis - ∆6 trans - ∆2, cis - ∆6
completar a β-oxidação.
SE LIGA! O succinil-CoA é um
interme diário do ciclo de
Krebs. Dessa forma, quando
um ácido graxo com número
ímpar de carbonos é
metabolizado, há um
aumento na concentração dos
inter mediários do ciclo de
Krebs e, por con seguinte, de
oxaloacetato. Logo, con
(um ciclo e
primeira oxidação do segundo ciclo)
2,4 – dienoil – CoA - redutase
Enoil – CoA -
isomerase
β – Oxidação
(quatro ciclos)
Acetil - CoA
NADPH + H+ NADP+
trans - ∆2, cis -
∆4
trans - ∆3
trans - ∆2
cluímos que o excesso
de oxaloacetato
produzido por esse
ácido graxo reduz a
produção de corpos
cetônicos.
Ciclo do ácido
cítrico (ou ciclo de
Krebs)
Após a
β-oxidação, os
grupos acetil da
acetil-CoA são
oxidados a no
ciclo do ácido
cítrico, que
também ocorre na
matriz
mitocondrial. A
acetil-CoA
derivada dos
ácidos graxos
entra numa via de
oxidação final
comum com a
acetil-CoA
derivada da
glicose
5 Acetil - CoA
Figura 18. Oxidação de um ácido graxo poli -
insatura do. Fonte: NELSON, David L.; COX, Michael
M.. Prin cípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2014. 1 v
Além dos ácidos graxos insaturados,
ainda temos os ácidos graxos com
número ímpar de átomos de carbo
no. Nesses casos, o que vai diferir é
o produto da última volta da β-oxida
ção. Depois de passar por esse ciclo
diversas vezes, restará um propio
nil-CoA, com 3 átomos de carbono
que não pode passar por uma nova
rodada de oxidação. Nesse caso, ele
procedente da glicólise e da
oxidação do piruvato. Juntamente
com β-oxi dação, essa etapa do
catabolismo dos ácidos graxos
produz os transporta dores de
elétrons reduzidos NADH e
FADH2, que entrarão na terceira eta
pa do processo, onde há a
fosforilação de AMP em ATP
resultante da passa gem de
oxigênio com esses elétrons pela
cadeia respiratória mitocondrial.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 43
Etapa 1 Etapa 2
β Oxidação
8 Acetil - CoA
NADH, FADH2
Etapa 3
Cadeia respiratória
(transferência de
elétrons)
Figura 19. Etapas da oxidação de ácidos graxos.
Fon te: NELSON, David L.; COX, Michael M..
Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto
Alegre: Artmed, 2014. 1 v
Cadeia Transportadora de Elétrons
A estratégia adotada pelas células
para produção de energia consiste
na transformação da energia
contida nas coenzimas reduzidas
em um gradien
te de prótons e utilizá-lo para a
síntese de ATP. A produção desse
gradiente
é conseguida pela transferência
dos elétrons das coenzimas para
o oxigênio indiretamente através
de passagens intermediárias por
vários compostos, que
constituem uma cadeia
transportadora de elé
trons. Esses compostos corres
pondem a complexos proteicos
organizados na membrana inter
na mitocondrial de forma crescen
te em relação ao seu potencial de
oxirredução. Os quatro
complexos proteicos nessa
membrana são:
• Complexo I – também chamado
NADH desidrogenase ou NA
DH-CoQ oxidorredutase.
Nesse complexo, o NADH é
utilizado como substrato para
uma reação de
desidrogenação. Apresenta
como cofator, flavina
mononucleotídeo (FMN), além
de centros ferro-enxofre
(Fe-S). O complexo transporta
dois elé
trons para a ubiquinona e
quatro prótons da matriz
mitocondrial para o espaço
intermembranas.
• Complexo II – também chamado
succinato desidrogenase ou succi
nato-CoQ oxidorredutase.
É um complexo independente,
que aceita elétrons apenas do
FADH2 e os transfere também
para a ubi quinona. Apresenta
duas proteínas ferro-enxofre e
flavoproteínas 2 onde o FAD
encontra-se covalen temente
ligado.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 44 • Complexo III – também chamado
citocromo bc1.
Catalisa a transferência de elé
trons da ubiquinona ao citocromo
c, acompanhada de
movimentação de quatro
prótons.
SE LIGA! Além desses complexos pro
teicos, existem dois componentes mó
veis da cadeia: a ubiquinona (também
chamada coenzima Q e representada
como UQ ou CoQ) e o citocromo c. A
ubiquinona passa seus elétrons para o
citocromo c num ciclo redox único cha
mado ciclo Q, além de bombear
prótons. Ela tem a capacidade de
aceitar um par de elétrons e passá-los,
um de cada vez, até o complexo III. Já
o citocromo C cons titui um
componente móvel da cadeia que
sofrerá oxidação, enquanto passam
seus elétrons para o próximo compo
nente, o complexo IV.
• Complexo IV – também chamado
citocromo oxidase.
Ao chegar nessa etapa da cadeia,
iremos encontrar dois citocromos
reduzidos pela transferência de
elétrons. O papel da citocromo
oxidase é aceitar elétrons do cito
cromo c e usá-los para reduzir o
oxigênio, formando duas molécu
las de água. Além disso, esse com
plexo também é responsável pelo
último ponto de bombeamento de
prótons.
SE LIGA! A redução de uma molécula
de oxigênio para formar duas
moléculas de água requer quatro
elétrons. Entretan to, o citocromo c,
como vimos anterior mente, transporta
apenas um elétron de cada vez. A
redução incompleta do oxi gênio pode
gerar peróxidos ou radicais livres de
oxigênio, espécies altamente reativas.
O funcionamentoeficiente da
citocromo oxidase impede a formação
desses radicais.
A utilização de oxigênio pelo comple
xo IV corresponde a cerca de 95%
de todo o oxigênio consumido pelo
orga nismo humano; a produção de
água nesse processo chega a
300mL diá rios e é, muitas vezes,
referida como água metabólica.
Concluindo, as principais funções da
cadeia transportadora de elétrons
são: regenerar os transportadores
de elétrons, NAD+ e FAD que
deixaram seus elétrons e retornam
para cum
prir suas funções como carreadores
de elétrons no metabolismo, e produ
zir um gradiente de prótons, com
uma concentração maior de H+ no
espaço intermembrana e uma
concentração menor na matriz
mitocondrial. Esse gradiente
representa uma forma ar mazenada
de energia que pode ser utilizada
para produzir energia por
fosforilação oxidativa.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 45
Cadeia Transportadora de Elétrons
Espaço intermembranas
Cit C
Matriz mitocondrial Membrana mitocondrial interna Figura
20. Cadeia Transportadora de Elétrons. Fonte:
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-res
piration-and-fermentation/oxidative-phosphorylation/a/
oxidative-phosphorylation-etc
Fosforilação Oxidativa
– Quimiosmose
Os complexos I, III e IV da
cadeia transportadora de
elétrons são bombas de
prótons. À medida que os
assemelha a um turbina de usina
hidroelétrica. Porém, ao invés de ser
acionada por água, é acionada pelo
fluxo de íons H+ movendo-se a fa
vor do seu gradiente eletro químico. À
medida que a ATP sintase transforma
a energia, ela catalisa a fosforilação,
ou seja, adição de um fosfato, ao
ADP, capturando a energia do
gradiente de prótons na forma de
ATP.
Espaço intermembranas
Cit C
elétrons se movem
para níveis de
energia mais
baixos, os
complexos cap
turam a energia
liberada e a
utilizam para
bombear íons H+
da matriz para o
ATP
sintase
Matriz
Ciclo do ácido cítrico
espaço intermembrana.
Este bombeamento forma um gra
diente eletroquímico através da
mem brana mitocondrial interna.
Na membrana mitocondrial interna,
íons H+ têm apenas um canal dis
ponível, o complexo V, também co
nhecido como ATP sintetase. Ela se
Figura 21. Cadeia transportadora de
elétrons acoplada ao transporte de prótons
para fosfori lação oxidativa. Fonte:
https://pt.khanacademy.
org/science/biology/cellular-respiration-an
d-
-fermentation/oxidative-phosphorylation/
a/ oxidative-phosphorylation-etc
46 LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2
CATABOLISMO DE LIPÍDEOS
Glicólise
Hormônios adrenalina e
glucagon estimulam Triacilgliceróis
Oxidado a
Ação da
Glicerol
Glicerol - fosfato
Gliconeogênese
nos adipócitos Nos tecidos - alvo
lipase dos adipócitos
Ácidos graxos
Ligam – se para o transporte no sangue
Albumina
Síntese de lipídeos
Ativação
Entrada na mitocôndria
Ácido graxo → Acil - CoA
< 12 carbonos
> 12 carbonos
Não precisam de transportadores de membranaCiclo da
carnitina
Oxidação Beta - oxidação Ciclo do ácido cítrico Cadeia
Transportadora de elétrons Fosforilação Oxidativa
47 LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 CATABOLISMO DE LIPÍDEOS
Atuam no duodeno
Liberam mono e
Armazenada na vesícula biliar
Emulsificação das gorduras
diacilgliceróis, ácidos graxos,
glicerol e colesterol
Lipases pancreáticas
Hidrólise dos
Armazenamento Tecido adiposo
Reserva energética
LIPÍDEOS
Via gliconeogênica Via glicolítica
Bile
Fígado
Pâncreas
Órgãos
Estômago
Lipase lingual
triacilgliceróis
Digestão Produtos Transporte
Lipoproteínas
Glicerol
Ácidos graxos
Acil - CoA
Ativação
Lipase gástrica
Transporte passivo
< 12 carbonos
Entrada na mitocôndria
Atuam em pH ácido
> 12 carbonos Ciclo da carnitina
Ciclo de Krebs
Cadeia transportadora
β - Oxidação
de elétrons Fosforilação oxidativa
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 48
5. LIPOGÊNESE E
PROTEOGÊNESE
A maioria dos ácidos graxos de que
os humanos necessitam provém da
alimentação; no entanto, a via para
sua síntese – lipogênese – a partir
de compostos de 2 carbonos está
pre
sente em muitos tecidos como
fígado, cérebro, rim, glândulas
mamárias e tecido adiposo. Em
geral, a via de sín tese se encontra
ativa principalmente em situações
de excesso de consumo energético,
sobretudo na forma de excesso de
carboidrato e proteínas.
Síntese de ácidos graxos
O acetil-CoA é um composto
mitocon drial, precursor da síntese
de ácidos graxos e originado do
catabolismo de carboidratos e
proteínas. No entanto, esse
processo ocorre no citoplasma das
células. Então é importante sa
lientar que a saída do acetil-CoA da
mitocôndria se dá por meio do
citrato, um intermediário do ciclo de
Krebs, que ocorre na mitocôndria,
formado pela união do aceti-CoA e
do oxaloacetato. Em situações de
excesso de glicose, a concentração
de citrato também au
menta e ele acaba saindo da
organela através de um
translocador de citrato localizado
na membrana mitocondrial interna.
No meio citoplasmático, o ci
trato é quebrado pela citrato liase
em acetil-CoA e oxaloacetato.
SE LIGA! E para onde vai o oxaloace
tato? Essa molécula pode ser
convertida em malato, pela malato
desidrogenase, que utiliza NADH. O
malato formado pode ser convertido
em piruvato pela enzima málica,
resultando na formação de NADPH.
Esse NADPH terá função importante
na síntese dos ácidos gra xos, como
veremos a seguir. Tanto o piruvato
quanto o malato podem voltar para a
mitocôndria sendo reconvertidos em
oxaloacetato.
Membrana interna
Membrana
externa Citosol CoA
citrato
citrato
Citrato
liase
oxaloacetato +
Acetil - CoA
Acetil - CoA
Para síntese de
palmitato Oxaloacetato
Volta para a mitocôndria
Figura 22. Saída do citrato na mitocôndria e formação de acetil – CoA no citoplasma. Fonte: Bioquímica 2, v.2. /
An drea Thompson Da Poian – Rio de Janeiro : Fundação CECIERJ, 2009
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 49
No primeiro estágio da biossíntese
de ácido graxo, o acetil-CoA, deriva
do principalmente do metabolismo
de carboidratos, é convertido em
malonil- -CoA por ação da enzima
acetil-CoA carboxilase, uma enzima
dependente de biotina (vitamina
B7). Assim, essa reação se dá em
estágios: primeiro, há a
carboxilação da biotina, envol vendo
ATP, seguida da transferência do
grupo carboxila para o acetil-CoA,
produzindo o malonil-CoA.
acetilCoA + + ATP . malonil-CoA
+ ADP + Pi
SE LIGA! As células animais não são
ca pazes de realizar anabolismo com
mo léculas tão pequenas como o .
Então a molécula apresentada na
reação acima será liberada na
condensação apresen tada a seguir,
funcionando apenas como um
intermediário, mas que não é incor
porada da biossíntese.
A segunda enzima que participa da
síntese de lipídeos é o complexo do
ácido graxo sintase (AGS). É uma en
zima grande e capaz de desempe
nhar diversas funções. A fosfopanto
teína e a cisteína, presentes em sua
estrutura, possuem grupamentos
SH que servem para ligar os
diversos substratos dessa enzima.
Primeiro, um acetil-CoA se liga à cis
teína e, em seguida, o malonil-CoA
se liga à fosfopantoteína. Para tal,
am bos perdem a CoA e se ligam
como acetato e malonato. Depois,
há ação
de duas enzimas sobre esses subs
tratos, uma enzima de condensação,
que une os carbonos das duas mo
léculas, e uma enzima de descar
boxilação, que retira um carbono do
produto formado, originando, ao fi
nal, um composto de quatro carbo
nos. É um composto formado sobre
a fosfopantoteína que recebe o
nome acetoacetil-PCA.
Em seguida, essa nova molécula so
fre uma redução dependente de NA
DPH, catalisada por uma redutase
do complexo AGS. O NADPH cede
seu H, formando NADP+ e forma-
-se o produto hidroxibutiril-PCA,
que passa por uma desidratação
catali sada por uma desidratase do
com plexo AGS. O produto desta
reação é butenenoil-PCA.
A quarta reação é uma redução ca
talisada por um outra redutase que
também utiliza NADPH, formando
NADP+ e butiril-PCA. Esse
composto é transferido da
fosfopantoteína para a cisteína,
deixando a primeira livre para a
entrada de um novo malonato.
Na segunda rodada do processo, o
butiril, composto de 4 carbonos li
gado à cisteína, passa pelas reações
de condensaçãoe descarboxilação
com o novo malonato que encontra-
-se ligado à fosfopantoteína. Da
mes ma forma, esse composto vai
sofrer uma redução, seguida de
uma desi dratação e uma nova
redução. Ago ra, o composto
formado apresenta 6
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 50 carbonos (4 do butiril + 2
do malonato) e é trans ferido de
volta à cisteína para deixar a
fosfopanto teína livre para que essa
via reinicie.
Figura 22. Adição de dois carbonos a uma cadeia acil
graxo em crescimento: uma sequência de quatro
etapas. Fon
te: NELSON, David L.; COX, Michael M.. Princípios de
bioquímica de Lehnin ger. 6. ed. Porto Alegre: Artmed,
2014. 1 v
Grupo malonila
Grupo acetila
(primeiro grupo
acila)
Ácido graxo -
sintase
Condensação
Redução
Desidratação
Redução
Grupo acila saturado,
aumentado em dois
carbonos
51 LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2
ADIÇÃO DE DOIS CARBONOS A UMA CADEIA ACIL
GRAXO EM CRESCIMENTO: UMA SEQUÊNCIA DE
QUATRO ETAPAS
MITOCÔNDRIA
Citosol
Acetil - CoA
Acetil - CoA Malonil - CoA Acetil – CoA
Acetil - CoA
++ Oxaloacetato
Oxaloacetato
carboxilase
Fosfopanteína
Complexo do ácido
Cisteína
Citrato
liase
Citrato
Citrato
Redução
graxo sintase (AGS)
Malonato Acetato
Condensação e
descarboxilação
Hidroxibutiril - PCA
Desidratação
NADP+ NADP+
Acetoacetil - PCA
NADPH
NADPH
Butenenoil - PCA Butiril - PCA Redução
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 52
Esse processo repete-se 7 vezes,
até a formação do palmitato
(molécula de 16 carbonos) no
complexo AGS. O palmitato, ou
ácido palmítico, é o precursor
utilizado para a formação ácidos
graxos mais longos. Ele é, en
tão, transportado ao tecido adiposo
onde será armazenado como
reserva energética.
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14
NADPH + 14 H+ . Palmitato + 7
CO2 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6
H2O
SE LIGA! Como já foi explicado
anterior mente, parte do NADPH
utilizados nes se processo advém da
ação da enzima málica, convertendo
malato em piruvato. No entanto, esse
NADPH não é o sufi ciente, sendo
necessária a complemen tação a partir
do NADPH produzido na via das
pentoses fosfato.
Para síntese de ácidos graxos mais
longos, é necessária a participação
de um outro complexo multienzimáti
co, a ácido-graxo alongasse, que
atua no retículo endoplasmático. O
alon gamento da cadeia ocorre
através da adição de novos
fragmentos de 2 carbonos
derivados do malonil-CoA. Os
ácidos graxos também podem ser
alongados na mitocôndria por outro
sistema dependente de NADH que
utiliza acetil-CoA como fonte de
frag mentos de dois carbonos.
Regulação da biossíntese de
ácidos graxos
A reação catalisada pela acetil-CoA-
-carboxilase é a etapa limite do ana
bolismo de ácidos graxos, de modo
que essa enzima atua como um im
portante ponto de regulação. A ace
til-CoA-carboxilase sofre dois con
troles. O primeiro é exercido pelo
citrato, que atua como modulador da
atividade dessa enzima, ao orientar
o metabolismo celular de consumo
de combustível metabólico para o de
armazenamento de combustível na
forma de ácidos graxos. Quando as
concentrações mitocondriais de ace
til-CoA e ATP aumentam, o citrato é
transportado para fora da mitocôn
dria, onde funciona como precursor
de acetil-CoA e como sinal
alostérico para a polimerização e
ativação da acetil-CoA-carboxilase.
O segundo controle exercido sobre
a acetil-CoA-carboxilase é a fosfo
rilação promovida pelas ações dos
hormônios glucagon e adrenalina, li
berados em situações de jejum e de
exercício físico elevado, que inativa
a enzima e reduz sua sensibilidade
à ativação por citrato. Com isso, eles
reduzem a velocidade da síntese de
ácidos graxos.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 53
glicerol-3-fosfato é formado por re
dução de diidroxiacetona fosfato, ob
tida da glicose, por ação da glicerol-
-3-fosfato desidrogenase. No fígado,
a única via para obtenção de glicerol-
-3-fosfato é a fosforilação do glicerol
pela glicerol quinase.
Glicose
Glicólise
Di – hidroxiacetona - Glicerol
fosfato
Figura 23. Regulação da síntese dos ácidos graxos.
Fonte: NELSON, David L.; COX, Michael M..
Princípios
H+ +
NADH
ATP
de bioquímica de Lehninger. 6. ed.
Porto Alegre: Art med, 2014. 1 v
Glicerol – 3 – fosfato - desidrogenase Glicerol - cinase
Síntese de triacilgliceróis
A maior parte dos ácidos graxos sin
tetizados ou ingeridos na dieta pode
seguir por dois caminhos, a depen
der da demanda do organismo: a in
corporação em triacilgliceróis para o
armazenamento energético ou a in
corporação em componentes fosfoli
pídicos da membrana plasmática. As
duas vias iniciam no mesmo ponto:
a formação de ésteres acil graxo de
glicerol.
Os triacilgliceróis são sintetizados a
partir de moléculas de acil-CoA
derivadas de ácidos graxos e glice
rol-3-fosfato. No tecido adiposo, o
ADP
NAD+
L – glicerol – 3 - fosfato
Figura 24. Vias de formação do glicerol – 3 –
fosfato. Fonte: NELSON, David L.; COX, Michael M..
Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto
Alegre: Art med, 2014. 1 v
O glicerol-3-fosfato é acilado em
duas etapas, formando o ácido fos
fatídico (diacilglicerol-3-fosfato)
que, por hidrólise do grupo fosfato,
origina diacilglicerol. Esses dois
últimos com postos são
intermediários também da síntese
de fosfolipídeos. Os triacilgli ceróis
são formados pela acilação, ou
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 54
seja, adição de ácido graxo ao diacil
glicerol. As enzimas que executam
esse processo estão ligadas ao retí
culo endoplasmático, na superfície
citosólica.
Figura 25. Biossíntese do ácido fosfatídico. Fonte:
NELSON, David L.; COX, Michael M.. Princípios de
bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto Alegre: Artmed,
2014. 1 v
A maioria dos tecidos humanos são
ca pazes de produzir triacilgliceróis,
mas os principais são o fígado e o
tecido adiposo. Os triacilgliceróis
sintetizados
no fígado são, na maior parte,
incorpo rados em lipoproteínas
plasmáticas e, assim, distribuídos
pelos tecidos ex tra-hepáticos. O
tecido adiposo encar rega-se da
síntese e armazenamento de
triacilgliceróis, formados a partir de
ácidos graxos da dieta ou a partir da
quele sintetizados pelo fígado. Além
disso, os adipócitos realizam a
hidróli se dessas moléculas,
liberando ácidos graxos para uso
interno ou exportação a outros
tecidos. Já os fosfolipídeos,
necessários na síntese de membra
nas, são sintetizados, praticamente,
por todas as células.
Regulação da biossíntese de
triacilgliceróis
A biossíntese e a degradação de tria
cilgliceróis são reguladas de modo
que a via favorecida depende das
fontes metabólicas e das necessida
des em um dado momento. A velo
cidade da biossíntese é alterada
pela ação de diversos hormônios,
como a insulina, que estimula a
conversão de carboidratos em
triacilgliceróis.
SE LIGA! Pessoas com diabetes meli
to grave, devido à falha de secreção ou
ação da insulina, além de não serem ca
pazes de utilizar glicose adequadamen
te, falham na síntese de ácidos graxos
por meio de carboidratos ou aminoáci
dos. Se o diabetes não for tratado,
essas pessoas tendem a apresentar
velocida de aumentada na oxidação de
gorduras e síntese de corpos
cetônicos, portanto, perdem peso.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 55
Além disso, um fator adicional no ba
lanço entre a biossíntese e o catabo
lismo de triacilgliceróis é que cerca
de 75% dos ácidos graxos liberados
pela lipólise são reesterificados,
formando triacilgliceróis, em vez de
serem uti lizados como combustível.
Essa rela ção persiste mesmo em
situações de jejum, quando o
metabolismo ener gético utiliza a
oxidação de ácidos graxos como
fonte de energia.
Quando a mobilização dos ácidos
graxos é necessária para satisfazer
as necessidades energéticas, sua li
beração do tecido adiposo é estimu
lada pelo glucagon e pela
adrenalina. Simultaneamente, esses
hormônios diminuem a velocidade
da glicólise e aumentam a
velocidade da gliconeo gênese no
fígado. O ácido graxo libe rado é
captado por diversos tecidos,
incluindo os músculos, onde é oxida
do para geração de energia. No fíga
do, a maior parte do ácido graxo
não é oxidada, mas é reciclada a
triacilgli cerol e retorna ao tecido
adiposo.
Síntesedo Colesterol
O colesterol do organismo huma no
pode ser obtido através dos ali
mentos ou por síntese endógena. Os
principais órgãos responsáveis pela
produção do colesterol são o fígado
e o intestino, que produzem em tor
no de 25% do colesterol endógeno.
A acetil-CoA é precursora de todos
os átomos de carbono presentes no
colesterol (C27), e o agente redutor
é o NADPH. As enzimas que
catalisam a síntese localizam-se no
citosol e no retículo
endoplasmático. É uma via que
envolve diversas reações em um
processo de “montagem” do coleste
rol, organizadas em quatro estágios:
• Condensação de três moléculas de
acetil-CoA, formando o mevalona
to (C6);
• Conversão do mevalonato em uni
dades de isopreno (C5) ativadas;
• Polimerização das seis unidades
de isopreno, formando o esquale
no linear (C30);
• Ciclização do esqualeno para for
mar os quatro anéis do núcleo es
teroide, com mudanças
adicionais, para produção do
colesterol.
Ao total, são mais de 20 reações, in
cluindo consumo de O2 e NADPH,
remoção de grupos metila e
migração de duplas ligações, que
levam, final mente, à síntese do
colesterol. Por tanto, trata-se de um
processo redu tivo com grande
consumo de energia: para cada
molécula produzida são gastos 18
ATP e dezenas de NADPH.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 56
Acetato
Mevalonato
isopreno
hepatócitos. Porém a maior parte
dele é exportada em uma de três
formas:
• Ácidos biliares
• Colesterol biliar
• Ésteres de colesterol (transpor
tados em partículas lipoproteicas
secretadas para outros tecidos
que utilizam colesterol ou armaze
nados no fígado em gotículas de
gordura)
Isopreno ativado
Esqualeno
Colesterol
Figura 26. Resumo da biossíntese de colesterol.
Fonte: NELSON, David L.; COX, Michael M..
Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2014. 1 v
A maior parte da síntese do
coleste rol ocorre no fígado. Uma
pequena fração do colesterol
sintetizado ali é incorporada nas
membranas dos
Em outros tecidos, o colesterol é
con vertido em hormônios
esteroides ou na vitamina D,
compostos que atuam como
sinalizadores extremamente
potentes por meio de receptores
nu cleares proteicos.
Regulação do metabolismo
do colesterol
Os quilomícrons, responsáveis
pelo transporte dos lipídeos da
dieta pelo sangue, são ricos em
colesterol e, após cumprirem sua
função, são re
tirados da circulação pelo fígado.
Em situação pós prandial, o
fígado sinte tiza ativamente
triacilgliceróis e coles terol, que
se somam aos provenientes dos
quilomícrons. Os triacilgliceróis e
o colesterol que excedem as
neces sidades dos próprios
hepatócitos são utilizados para a
síntese de lipopro teínas. Desses
compostos, as LDL (Low Density
Lipoproteins) consti tuem o
principal veículo de colesterol
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 57
no sangue: os tecidos (exceto o fíga
do e o intestino) obtêm a maior
parte de seu colesterol exógeno por
meio da endocitose de LDL. A
síntese de receptores de LDL é
inibida por ní veis elevados de
colesterol intracelu lar, reduzindo a
incorporação celular de
LDL-colesterol e aumentando sua
concentração no plasma.
As HDL atuam no sentido inverso
aos das LDL, ou seja, efetuam a re
moção do colesterol dos tecidos.
São
sintetizadas no fígado e intestino, se
ligam à superfície dos tecidos perifé
ricos e o excesso de colesterol intra
celular é translocado para a o
interior das HDL, como ésteres de
colesterol. As HDL enriquecidas em
colesterol podem ser diretamente
absorvidas pelo fígado, onde esse
lipídeo será utilizado para a
produção de sais bi liares, ou podem
transferir colesterol para outras
lipoproteínas que tam bém são
absorvidas pelo fígado.
SAIBA MAIS! ATEROSCLEROSE
Essa doença caracteriza-se pela deposição de lipídeos – especialmente colesterol e éste
res de colesterol – na parede interna de artérias, formando placas, denominadas
ateromas. Inicialmente, os ateromas são pastosos, podendo evoluir para placas fibrosas e
calcificadas que estreitam as artérias e desencadeiam a formação de coágulos, que
podem resultar na oclusão dos vasos. Sem a passagem do sangue, os tecidos deixam de
ser irrigados e podem morrer, devido à interrupção do aporte de oxigênio. A ocorrência
de aterosclerose depende diretamente do nível de colesterol presente nas LDL
(LDL-colesterol). Já o nível de HDL tem um efeito protetor contra aterosclerose, haja vista
que remove o excesso de colesterol e en caminha para o fígado. Com isso costumam
denominar o LDL-colesterol e o HDL-colesterol de “mau” e “bom” colesterol,
respectivamente. É uma denominação associada ao papel de sempenhado por essas
lipoproteínas, mas ambas são de importância fundamental para o metabolismo do
colesterol.
O principal ponto da regulação da
via do colesterol é a reação
envolvendo a HMG-CoA redutase,
que atua na formação do
mevalonato, através de alterações
na atividade e na concen
tração da enzima. Sua atividade é
mo dulada por fosforilação
(inativação), promovida por
glucagon e adrenalina, e
desfosforilação (ativação), determi
nada pela insulina. A concentração
da enzima é regulada por variação
da
expressão gênica e da velocidade de
degradação da enzima. Colesterol e
mevalonato inibem a síntese e a tra
dução da HMG-CoA redutase e au
mentam a velocidade de
degradação dela.
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 58
FATORES QUE AUMENTAM A
CONCENTRAÇÃO
INTRACELU LAR DE
COLESTEROL LIVRE
FATORES QUE REDUZEM A CON
CENTRAÇÃO INTRACELULAR
DE COLESTEROL LIVRE
FATORES QUE INFLUENCIAM
A ATIVIDADE DA HMG –
COA REDUTASE
Biossíntese Inibição da biossíntese de
colesterol
Concentração intracelular de
HMG – CoA
Hidrólise dos ésteres de
colesterol intracelulares
Regulação negativa do receptor
de LDL
Concentração intracelular
de colesterol
Ingestão na dieta de
colesterol e absorção dos
quilomícrons
Esterificação intracelular
do colesterol
Hormônios: insulina, tri –
iodotiro nina (+); glucagon,
cortisol (-)
Absorção das lipoproteínas
con tendo colesterol (LDL)
Liberação de colesterol para
as lipoproteínas (HDL)
Conversão do colesterol a
ácidos biliares ou hormônios
esteroides
Tabela 2. Regulação do colesterol intracelular. Fonte: Adaptado de Bioquímica Medica, John Baynes
SAIBA MAIS!
ESTATINAS – Os inibidores da HMG-CoA redutase conhecidos como estatinas, são
fármacos diminuidores de lipídeos que são usados para reduzir as concentrações de LDL
circulantes em pacientes com, ou em, risco de doença cardiovascular aterosclerótica. Eles
reduzem o colesterol por inibir competitivamente a enzima hepática. Isto causa uma
redução na con
centração intracelular de colesterol e, como resultado, aumento na expressão de
receptores de LDL. A eliminação de LDL aumenta, e o colesterol-LDL circulante (e o
colesterol total no plasma) diminui.
59 LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 MAPA MENTAL – BIOSSÍNTESE DO
COLESTEROL
Condensação
da acetil - CoA
Conversão do mevalonato em isopreno
Fígado Intestino
Acetil - CoA
Polimerização
do isopreno
Ciclização do esqualeno
Estágios
Órgãos Precursor
Agente redutor
BIOSSÍNTESE
DE
NADPH
Reação da HMG – CoA redutase
Regulação
COLESTEROL
Enzimas
Citosol Retículo
Transporte Formas de exportação
endoplasmático
Lipoproteínas
Ésteres de colesterol Colesterol biliar Ácidos biliares
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 60
Síntese de aminoácidos
O processo de síntese proteica
requer que estejam presentes na
célula, si multaneamente, todos os
20 aminoá cidos. No entanto, é
importante lem brar que nenhuma
célula dispõe de reservas de
aminoácidos e não são todos os
aminoácidos que podem ser
sintetizados pelo organismo
humano. Dos 20 aminoácidos
encontrados nas proteínas, 9
devem ser obrigatoria mente
obtidos da dieta, chamando- -se,
por isto, aminoácidos essenciais.
Além disso, a tirosina é sintetizada
pelos humanos unicamente a partir
de aminoácidos essenciais.
Enquanto isso, os outros 10
aminoácidos podem ser
sintetizados a partir de compos tos
intermediários do metabolismo de
carboidratos e lipídeos. No total, os
11 aminoácidos que o nosso corpo é
capaz de produzir são chamadosde
aminoácidos não essenciais.
CONCEITO! Os aminoácidos essenciais
são aqueles obtidos pelo organismo a
partir da dieta, enquanto os não-essen
ciais são aqueles produzidos endogena
mente pelo organismo.
ESSENCIAIS NÃO – ESSENCIAIS
Fenilalanina Alanina
Histidina Arginina
Isoleucina Asparagina
Leucina Aspartato
Lisina Cisteína
Metionina Glutamato
Treonina Glutamina
Triptofano Glicina
Valina Prolina
Serina
Tirosina
Todos os aminoácidos são derivados
de intermediários da glicólise, do
ciclo do ácido cítrico ou da via das
pento ses-fosfato. O nitrogênio
entra nes sas vias por meio do
glutamato ou da glutamina. Os
aminoácidos não- -essenciais
podem ser agrupados de acordo
com o composto precursor de seu
esqueleto de carbono.
α-cetoglutarato
Nos mamíferos, o glutamato é sinte
tizado por transaminação de α-ce
toglutarato com a maioria dos
outros aminoácidos, e é a partir do
mesmo que os seguintes
aminoácidos serão produzidos; A
glutamina é sinteti zada, a partir de
NH4+ e glutamato, pela glutamina
sintetase. Neste caso, a
incorporação de NH4+ é feita como
um grupo amida, e portanto este ni
trogênio não pode participar de tran
saminações; A prolina tem todos os
seus átomos de carbono e seu
átomo
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 61
de nitrogênio provenientes do gluta
mato e se forma a partir de reações
de redução e ciclização do
glutamato; A arginina é sintetiza a
partir do glu tamato, via ornitina,
usando reações do ciclo da ureia.
Oxaloacetato
O aspartato é obtido a partir do es
queleto de carbono de oxaloacetato
e do grupo amino de glutamato, por
transaminação catalisada pela as
partato transaminase; A asparagina
é sintetizada a partir de aspartato e
pela transferência de um grupo ami
da da glutamina, por ação da aspara
gina sintetase.
Piruvato
A alanina é formada por transamina
ção entre piruvato e glutamato, pro
movida pela alanina transaminase.
Fosfoglicerato
O 3-fosfoglicerato é um intermediá
rio da via glicolítica. Por meio de
uma redução, uma transaminação e
a hi drólise de um grupo fosfato,
forma a serina. A glicina é
sintetizada a partir da serina, com a
transferência de um de seus
átomos de carbono para o te
traidrofolato (FH4). É uma reação re
versível, então a serina também
pode ser sintetizada a partir de
glicina.
Serina + FH4 ↔ Metileno – FH4
+ Glicina
A cisteína é derivada da serina, por
substituição do oxigênio da hidroxila
da serina por enxofre, proveniente
de metionina.
3 - fosfoglicerato
Fosfoglicerato -
desidrogenase
3 – Fosfo - hidroxipiruvato
Fosfosserina -
aminotransferase
3 – Fosfosserina
Fosfosserina -
fosfatase
Serina
Serina –
hidroximetil -
transferase
Glicina
Figura 27. Biossíntese de serina a partir de 3 – fosfo
glicerato e biossíntese de glicina a partir de serina,
em todos os organismos. Fonte: NELSON, David L.;
COX,
Michael M.. Princípios de bioquímica de Lehninger.
6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. 1 v
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 62
Fenilalanina
A tirosina origina-se de fenilalani na,
catalisada pela fenilalanina hi
droxilase. É a única reação conheci
da para a fenilalanina, em indivíduos
normais, além de sua participação
na síntese proteica. Desse modo,
quando a dieta inclui tirosina, as ne
cessidades de fenilalanina
diminuem consideravelmente.
α – CETOGLUTARATO OXALOACETATO PIRUVATO 3 -
FOSFOGLICERATO
FENILALANINA
Arginina Asparagina Alanina Cisteína Tirosina
Glutamato Aspartato Glicina
Glutamina Serina
Prolina
MAPA MENTAL – SÍNTESE DE AMINOÁCIDOS
Glutamina
Sintetizados pelo
organismo
Obtidos da dieta
Arginina
Prolina
Glutamato
Não - essenciais
Essenciais
AMINOÁCIDOS
Tirosina
α – cetoglutarato
Oxaloacetato
Aspartato
Asparagina
Precursores Piruvato
Alanina
Fenilalanina
3 – fosfoglicerato Serina
Cisteína Glicina
LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 63
Síntese proteica
A síntese proteica consiste na tra
dução do DNA. Para isso, existe o
código genético, um sistema de cor
respondência direta entre um trio de
bases nitrogenadas no RNA mensa
geiro (RNAm) – códon – transcritos
a partir do DNA, e um aminoácido
na proteína. Assim, o RNA
transportador (RNAt) deve levar ao
ribossomo, lo cal da síntese
proteica, o aminoácido exato
exigido pela trinca do RNAm.
O código genético é caracterizado
por sua especificidade, ou seja, um
determinado códon sempre codifica
o
m
o
s
s
o
b
i
R
o mesmo aminoácido, sua universa
lidade entre os seres vivos e sua re
dundância, pois, embora cada códon
corresponda a único aminoácido,
um aminoácido pode possuir mais
de uma trinca que o codifica.
Cada molécula de RNAt contém
uma sequência de bases
nucleotídicas – o anti-códon – que
reconhece um có don específico no
RNAm. Isso garante a
correspondência entre qual amino
ácido é necessário para a sequência
da proteína e qual molécula está sen
do levada pelo RNAt ao ribossomo.
Figura 28. Síntese proteica. Fonte: https://www.biologianet.com/biologia-celular/sintese-proteica.htm
64 LIPÍDEOS E PROTEÍNAS 2 RESUMO GERAL LIPOGÊNESE E
PROTEOGÊNESE
Códon Código genético
Precursor
Enzimas
Ácidos graxos
Acetil - CoA
Acetil – Co A carboxilase
Citoplasma
Ponto de regulação
Aminoácido Ribossomos
Tradução do DNA
LIPOGÊNESE E
Complexo do ácido graxo sintase (AGS)
Ligadas ao retículo endoplasmático
Local de síntese
Proteínas Triacilgliceróis PROTEOGÊNESE
Aminoácidos Colesterol
Não - essenciais
Enzimas
Precursores
Locais de síntese
Glicerol - 3 - fosfato Acil - CoA
Fígado
α – cetoglutarato Oxaloacetato 3 - fosfoglicerato Fenilalanina
Piruvato
Precursores
Precursor
Enzimas
Locais de síntese
Acetil - CoA Tecido adiposo
Retículo
endoplasmático
Citosol
Fígado
Intesti
65
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
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