Apoptose - anatomia patologica

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Apoptose 
É uma autodestruição celular, a parada permanente da atividade das células, morte 
programada, fisiológica e individualizada, necessária pro organismo. Existe um 
processo interno a célula que vai ser ativado, pra que a apoptose seja desencadeada. 
Requer energia (tem que ter ATP e síntese proteica). A ativação da apoptose ou não 
também está relacionada ao fator genético. Ocorre quando uma célula morre a partir 
de uma ativação interna, altamente controlado. Se manifesta de uma desorganização 
dos componentes internos da célula. 
Tanto a proliferação celular quanto a morte programada são fundamentais para a 
homeostase do organismo, porque tanto tem a necessidade da produção de uma 
célula nova em caso de lesão, em caso de renovação tecidual, mas também tem a 
necessidade em um útero pós-parto, uma mama após a amamentação, na 
embriogenese durante a formação do esôfago, células precisam morrer pra fazer o 
diâmetro correto. Então, as funções principais da apoptose são: regulação no número 
de células, fiscalização da integridade celular (toda célula que não estiver 
fisiologicamente, morfologicamente correta é ativada a entrar em apoptose) e 
manutenção da capacidade proliferativa controlada (os tecidos através do processo de 
apoptose, conseguem permanecer na quantidade necessária ao organismo). 
Apoptose fisiológica: embriogenese, organogenese, útero pós-parto, mama pos-
amamentacao, renovação tecidual, hematopoese, maturação de linfócitos T e B, 
involução do timo, etc. São modelos de apoptose fisiológica. 
Apoptose patológica: acontece por erros na molécula de DNA, erros de dobramento 
de proteínas, atrofias patológicas (atrofia provocada pelo vírus da poliomielite, que 
atua na placa motora e musculatura esquelética, consequentemente as células serão 
induzidas a apoptose). 
Morfologia celular: encolhimento celular, formação de bolhas (corpos apoptoticos) e 
condensação da cromatina (molécula de DNA + estonas). Uma célula que é cilíndrica 
na sua morfologia normal, ela fica arredondada porque a apoptose ativa a quebra de 
citoesqueleto, que dá a forma da célula. A membrana plasmática se fecha pra dentro 
da própria célula envolvendo compartimentos celulares, chamados de corpos 
apoptoticos, ai o macrófago é apto a fagocitar. Ele não fagocita a célula inteira, apenas 
os corpos apoptoticos, e a célula sofre a morte individualizada. Ela perde as junções 
intercelulares, ela se solta tanto das células vizinhas quanto da membrana basal, pra 
favorecer o processo de autodestruição. A quebra da molécula de DNA padronizada 
em áreas certas, pelas endonucleases. O processo é altamente padronizado. 
Quem atua na apoptose são as caspases, que são proteases que a gente possui no 
citoplasma das nossas células e que ficam inativas até que uma pro-caspase seja 
clivada e ativada em caspase, que vai clivar outra pro-caspase, gerando uma outra 
caspase, é um efeito cascata. Existem as caspases ativadores e as executores. As 
ativadoras vão ativar o processo de apoptose (via extrínseca na membrana da célula e 
via intrínseca no interior da célula). As caspases executoras vão, consequentemente, 
ativar a pro-caspase 3 em caspase 3. Elas que vão ativar as proteases que vão clivar 
o citoesqueleto, que vão ativar as endonucleases que vão quebrar o material genético 
(DNA), que vai fazer a execução de apoptose. Desde o momento que a caspase 3 
(executora) for ativada, a célula vai caminhar para a morte, não tem volta. Tanto tem a 
ativação dessas caspases, que são proteases que “desmontam” a célula, como tem 
uma proteína estrutural, que é a fosfatidilserina. As células se comunicam, como que 
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elas sabem que vai acontecer a apoptose? Membrana plasmática é formada por 
bicamada de fosfolipideos. A fosfatidilserina fica na camada interna da membrana 
plasmática, e quando a célula vai entrar em apoptose, ou por inflamação, por radiação 
ultravioleta, etc, a fosfatidilserina sai da camada interna da membrana plasmática e se 
expõe. A presença de fosfatidilserina na membrana plasmática indica a apoptose, 
além dos receptores de superfície e dos vírus. É uma comunicação celular que a 
célula vai entrar em apoptose, a expressão de fosfatidilserina. 
Apoptose por via extrínseca e intrínseca: extrínseca está mostrando que o processo 
é externo a célula, e intrínseca é a alteração dentro da célula. A via extrínseca é a 
partir de receptor de superfície celular (receptores de morte), são células que tem 
tempo de vida, então a conformação molecular desse receptor vai ser alteração, 
sinalizando para a apoptose. A via extrínseca existem principalmente dois receptores 
de morte, que são o TNF e o FAS. Ligante é solúvel, está circulando próximo a célula, 
é o FASL e o TNFalfa. Acontece principalmente em células que tem um determinado 
tempo de vida, vai se ligar a caspase 8, essa modificação molecular estimula a 
clivagem da pro-caspase 8 em caspase 8. A caspase executora é a caspase 3. Tanto 
no núcleo vai ativar endonucleases e vai quebrar o DNA, e as proteases que vão 
quebrar o citoesqueleto. Resumindo: receptor de morte (FAS e TNF + ligantes de 
morte); ativa a caspase 8 (caspase ativadora); ativa caspase 3 (caspase executora); 
apoptose. A via intrínseca (toxinas, bactérias, espécies reativas de oxigênio são os 
indutores), eles vão passar pela membrana. Tem a ativação mitocondrial, 
principalmente, liberando citocromo C, que ativa a caspase 9 (caspase ativadora), e 
ela “chama” a caspase 3 (caspase executora) que gera apoptose. O BCL2 e o BCL-XL 
são genes anti-apoptoticos. São frações da região genica da molécula de DNA que 
expressam genes da família BCL. Existem alguns componentes dos genes dessas 
proteínas a partir dessas regiões da família BCL que são pro-apoptoticas, mas a 
grande maioria é anti-apoptotico. O BH-3 são áreas genicas que vão ativar as 
proteínas e os genes anti-apoptoticos ou pro-apoptoticos, ele vai fazer o equilíbrio 
entre ativar ou inibir a apoptose. Tem mais duas áreas, o BAX e o BAK são os genes 
pro-apoptoticos. Se são genes estimuladores de apoptose e genes que inibem a 
apoptose, os genes que uma célula neoplásica vai ativar vai ser os supressores de 
apoptose pra ela não morrer. É um dos mecanismos de célula neoplásica pra silenciar 
apoptose, e ela continuar proliferando, gerando o tumor. 
Etapas da apoptose: a primeira etapa é via ativação da apoptose por via intrínseca 
ou extrínseca. A segunda etapa é a ativação das caspases ativadoras. A terceira é a 
ativação de mitocôndria gerando citocromo C. A quarta é a degradação do 
citoesqueleto e a fragmentação nuclear. A quinta é a formação dos corpos 
apoptoticos. E a última é a apoptose em si. Os corpos apoptoticos já saem com 
receptores marcados que vão ser reconhecidos pelos fagócitos. 
Justifique o motivo pelo qual a apoptose não ativa processo inflamatório 
(PROVA!!!): não tem ruptura de membrana. A membrana plasmática não se rompe em 
nenhum momento da apoptose. Células do sistema imune reconhecem membrana 
plasmática das células, tudo que tem na superfície é reconhecido por eles. Todas as 
vezes que a membrana de uma célula arrebenta gera processo inflamatório. Esse é o 
principal fator da apoptose, não ativa processo inflamatório. 
Distúrbios associados a apoptose: redução de apoptose, apoptose defeituoso, as 
células que não vão contribuir, permanecem no organismo, gerando a sobrevida de 
células anormais, falha de eliminação de células danificadas, por exemplo os linfócitos 
T autorreativos, pode gerar doença autoimune, são células que deveriam ser retiradas 
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e por algum motivo não foram, gerando doenças. Falha de eliminação de células 
mortas, elas vão ocupar um espaço que não vai contribuirpro organismo. O excesso 
de apoptose gera doenças neurodegenerativas, atrofia significativa por perda de 
neurônios. Lesões isquêmicas, sem a oferta do oxigênio e nutrientes, a célula não vai 
ter um bom funcionamento, aumentando o catabolismo e provocando apoptose. Morte 
de células por vírus, também vão ser retiradas antes do seu prazo funcional por conta 
de uma infecção viral.