Glicocorticóides- anti-inflamatórios

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Glicocorticóides- Anti-inflamatórios Esteroides 
O córtex da adrenal sintetiza duas classes de hormônios esteroides: 
1) Corticosteroides: glicocorticoides-> cortisol e mineralocorticoides-> aldosterona.
2) Andrógenos
Distúrbios:
Doença de Cushing: hipersecreção da glândula (glicocorticóide-cortisol)
Síndrome de Corn: hipersecreção da glândula (aldosterona)
Doença de Addison: hiposecreção da glândula (redução de cortisol e aldosterona- autoimune)
OBS: Síndrome de Cushing é diferente de Doença de Cushing. Enquanto a primeira é causada pelo excesso de cortisol EXÓGENO, a segunda é pelo excesso de cortisol ENDÓGENO, por problemas na adrenal ou no eixo Hipot-hipófise.
Regulação da secreção de cortisol:
Fatores estimulantes de CRH
Calor e frio intensos, infecções, traumatismos, estresse. Além disso, a liberação de ACTH e cortisol apresenta variação circadiana, há picos de cortisol de manhã (~8h).
Ações dos glicocorticoides:
Efeitos metabólicos: 
Metabolismo de carboidratos: aumenta a gliconeogênse, a glicogenólise-> aumentar a glicemia. Pode levar a um quadro de “Diabetes Adrenal”.
Metabolismo proteico: aumenta o catabolismo de proteínas e reduz sua síntese, aumentando a concentração plasmática de aminoácidos-> fraqueza muscular.
Metabolismo de lipídios: mobilização de AG do tecido adiposo, aumenta a [AG livres] no plasma, aumenta a utilização de AG para energia. Pode levar ao acúmulo de gordura na região abdominal.
Efeitos sobre o balanço eletrolítico e de água:
Efeito mineralocorticoide residual: Retenção de Na+ e perda de K+: cortisol mimetiza o efeito da aldosterona-> inchaço 
Equilíbrio negativo de Ca2+: diminui a reabsorção de Ca2+ no trato gastrointestinal, aumenta a excreção de Ca2+ no rim e aumenta a reabsorção óssea de Ca2+, por estimular os osteoclastos -> aumenta chance de osteoporose.
Efeitos sobre o sistema cardiovascular:
Os glicocorticoides aumentam a retenção de na+ o que eleva o volume sanguíneo, aumentando a p. arterial.
Efeitos sobre o músculo esquelético:
Em indivíduos com doença de Addison e em indivíduos que fazem uso prolongado de altas doses de glc observa-se fraqueza muscular e fadiga (miopatia esteróide).
Efeitos sobre o sistema nervoso central:
Doença de Addison: apatia, depressão, irritação
Adminstração de glicocorticóide: euforia, insônia, inquietação, aumento da atividade motora, depressão, ansiedade e psicose.
Obs: supõe-se que há relação entre a depressão e a alta [cortisol], por isso pessoas com depressão também são mais suscetíveis a doenças.
Efeitos sobre a retroalimentação negativa (hipófise anterior e hipotálamo): Tanto os glc endógenos, quanto os glc exógenos exercem um efeito de retro-alimentação negativa sobre a secreção de CRF e ACTH. Administração de glc deprime a secreção de CRF e ACTH, inibindo assim, a secreção dos glc endógenos, com consequente atrofia do córtex da suprarrenal. A retirada abrupta de glc pode causar insuficiência adrenal aguda. -> hipotensão, aumento da diurese, vertigem, febre, dores, taquicardia inicial, arritmias, sudorese, hipoglicemia, hipovolemia, bradicardia intensa, parada cardíaca, morte.
Efeitos antiinflamatórios e imunossupressores (perda da capacidade de estimular o S. Imune):
- Diminui a expansão das células T e B e ação das células T secretoras de citocinas.
- Diminui o influxo e da atividade dos leucócitos.
- Diminui a produção de eicosanóides. 
- Diminui os componentes do complemento do sangue.
- Deteriorização da cicatrização e redução nos aspectos protetores da resposta inflamatória.
Mecanismo de ação:
Os glicocorticoides:
• Inibem a geração de fatores pró-inflamatórios
• Estimulam a geração de fatores anti-inflamatórios
• Estimulam a geração de fatores pró resolutivos
Ao se ligar ao receptor ele pode ativar:
-> TRANS-ATIVAÇÃO- dímeros: Estimulam a expressão de fatores anti-inflamatórios (IL10, annex-1..)
-> CIS-REPRESSÃO- dímeros: Reduzem a expressão de fatores pró-inflamatórios (osteocalcina, POMC). Ef. Adversos: catarata, diabetes, baixo desenvolvimento.
OBS: A trans ativação e a cis repressão resultam da ação direta dos glc sobre os genes-> maior demora no início do efeito e causam muitos efeitos adversos.
-> TRANS- REPRESSÃO- monômero (novos fármacos): Normalmente os fatores de transcrição (NF-B) se ligam e ativam moléculas co-ativadoras que promovem a acetilação de histonas, abrindo o DNA e iniciando a transcrição de fatores pró inflamatórios. Porém, os glc inibem a molécula co-ativadora, o que ocasiona a não expressão desses fatores pró inflamatórios. Há menos ef. adversos.
OBS: Pela evolução dos fármacos glc, nota-se o aumento do efeito anti-inflamatório e do tempo de duração e redução da ação mineralocorticoide.
OBS: A dose e o tempo devem ser levados em conta no tratamento com glicocorticoides e devem ser evitados em crianças.
Alguns exemplos de glicocorticoides:
Ação curta-> Hidrocortisona, cortisona
Ação intermediária-> Prednisona, prednisolona
Ação prolongada-> Betametasona, Dexametasona
Efeitos indesejáveis:
- Supressão da resposta à infecção ou lesão
- Supressão da síntese de glicocorticóides endógenos
- Ações metabólicas
- Síndrome de Cushing (maça do rosto saliente, face de lua cheia, corcova de búfalo, braços e pernas finas, deposição de gordura da região abdominal, retenção de h20, osteoporose, diabetes adrenal, fraqueza muscular e fadiga, aumento da p. arterial, cicatrização deficiente)
Terapia antiinflamatória e imunossupressor:
• Asma (inalação ou via sistêmica)
• Alergia: anti-histamínico tem o resultado mais rápido enquanto os glc demoram mais para fazer efeito.
• Topicamente, em condições inflamatórias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz.
• Doença auto-imune
Terapia de reposição:
Para pacientes com insuficiência adrenal (p. ex. doença de Addison).
Terapia de doenças neoplásicas: 
• Leucemia: glc aumenta a apoptose de linfócitos
• Ondansetrona + dexametasona: efeito antiemético (reduz náuseas) em combinação com a quimioterapia.
• Para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primários e metastásicos (dexametasona).
Antibiótico associado a glc: reduz o inchaço, edema e muco para o antibiótico conseguir mais rapidamente a região.