Imunidade Inata e Adquirida

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IMUNIDADE INATA E ADQUIRIDA
SISTEMA COMPLEMENTO E mHC
PROFa. Dra . LUCIENIR M SILVA
2015
INATA?
ADQUIRIDA?
HLA?
Th1, Th2?
COMPLEMENTO?
Aluno 3ª Etapa
2
Imunidade Inata x Imunidade Adaptativa
Imunidade Não Específica
Imunidade Específica
A resposta é independente de antígeno
A resposta é dependente de antígeno
Há resposta imediata e máxima
Há período de latência entre a exposição e a resposta máxima
Não específica a antígeno
Específica a antígeno
Exposição não resulta em  memória imunológica
Exposição resulta em memória imunológica
Componentes da imunidade
Primeira linha de defesa (epitélios)
 Barreiras físico-químicas a infecções
Sistema/Órgão
Componente ativo
Mecanismo efetor
Pele
Células de descamação; Suor
Descamação; fluxo secretor, ácidos orgânicos
Trato GI
Células colunares
Peristalse, baixo pH, ácidos biliares, fluxo secretor, tiocianato
Pulmão
Cílios traqueais
Elevadormucociliar, surfactante
Nasofaringe e olhos
Muco, saliva, lágrima
Fluxo secretor, lisozima
Circulação e órgãoslinfóides
Célulasfagocitárias CélulasNK  e K
LAK
Fagocitose e morte intracelular
Citólisedireta e dependente decitólise
Citóliseativada por IL2
Soro
Lactoferrina
eTransferrina
Ligação ao ferro
Interferons
Proteínas antivirais
TNF-alpha
Antiviral, ativação fagocitária
Lisozima
Hidrólise depeptidoglicano
Fibronectina
Opsonizaçãoe fagocitose
Complemento
Opsonização, fagocitose aumentada, inflamação
Segunda linha de defesa 
Células
fagocitose, lise intracelular e extra-celular, reparo de tecido, apresentação de antígeno, ativação da resposta imune específica. 
Núcleo característico e marcador de membrana CD14. 
Fagócitos
Macrófagos
11
Fagócitos
Macrófagos
12
Fagocitose, lise intracelular, inflamação e dano tecidual
Grânulos com lisosima, colagenase e elastase.
Núcleo característico 
Vivem cerca de 6 horas
Marcador de membrana CD66.
Produção: cerca de 1011 por dia
Fagócitos neutrofílicos polimorfonucleares – PMNs
Principal componente do pus
Fagócitos
Neutrófilos
14
Receptores com especificidade para as moléculas dos patógenos reconhecem padrões de motivos estruturalmente repetidos
Tipicamente, os microrganismos carregam padrões repetidos na estrutura molecular de sua superfície 
 Reconhecimento pelo 
Sistema Imune Inato
Reconhecimento pelo 
Sistema Imune Inato
Parede celular de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
compostas por uma matriz de proteínas, de carboidratos e de lipídeos 
 O ácido lipoteicoico da parede celular das bactérias Gram-positivas
O lipopolissacarídeo da parede exterior das bactérias Gram-positivas
Outros componentes microbianos com estruturas repetidas: 
os flagelos bacterianos feitos por subunidades repetidas de proteínas
DNA bacteriano contendo repetições não-metiladas de dinucleotídeos CpG.
Os vírus com expressão de RNA de dupla fita. 
Essas estruturas repetidas são conhecidas comumente como moléculas padrões associadas aos patógenos (PAMPS),
 e os receptores que as reconhecem como receptores de reconhecimento padrão (PRRs).
Reconhecimento pelo 
Sistema Imune Inato
Receptores de reconhecimento
 de padrões
Lectina ligadora de manose (MBL) 
presente no plasma como proteína livre
forma o complexo MBL-patógeno
este se liga ao fagócito através da interação com MBL
ou através dos receptores do complemento dos fagócitos
que já estão ligados aos patógenos
A consequência é a fagocitose e morte do patógeno
Fagócitos tem vários receptores de superfície celular que reconhecem diretamente a superfície do patógeno:
receptor de manose de macrófago: lectina tipo C ligada à célula
se liga a certas moléculas de açúcar encontradas na superfície de muitas bactérias e vírus (HIV)
propriedades de reconhecimento similares às MBLs
Receptores de reconhecimento
 de padrões
Segundo grupo de receptores de fagócitos: receptores de varredura
Reconhece polímeros aniônicos e lipoproteínas acetiladas de baixa densidade. 
grupo de moléculas estruturalmente heterogênias 
pelo menos seis distintas formas moleculares
Receptores de reconhecimento
 de padrões
Receptor fMet-Leu-Phe (fMLP)
Presente nos macrófagos e neutrófilos 
ligam-se em polipeptídeos bacterianos que iniciam com um resíduo de metionina formilado (N-formilado) 
É um receptor quimioatraente: direciona neutrófilos para o local da infecção
(não é um receptor fagocítico)
Receptores de reconhecimento
 de padrões
Receptores semelhantes ao Toll (TLRs)
 são receptores de sinalização
distinguem diferentes tipos de patógenos 
direcionam uma resposta imune adequada
Receptores de reconhecimento
 de padrões
 TLR-4 dos macrófagos
 
 resposta a infecções bacterianas comuns
 associação com CD14 (receptor de macrófagos
para lipopolissacarídeos)
 e MD-2 (outra proteína celular)
 sinalizam a presença de lipopolissacarídeos bacterianos
 resposta imune ao vírus sincicial respiratório
Receptores de reconhecimento
 de padrões
TLR-2
sinaliza a presença de diferentes grupos de constituintes bacterianos
ácido lipoteicoico (LTA) de bactérias Gram-positivas 
lipoproteínas de bactérias Gram-negativas
Receptores de reconhecimento
 de padrões
TLR-3 
dupla fita de RNA proveniente de vírus
leva à produção de citocinas antivirais e interferon 
Receptores de reconhecimento
 de padrões
“Proteínas NOD: sensores intracelulares de infecções
bacterianas”
reconhecem fragmentos de proteoglicanos da parede celular de bactérias
NOD1 liga-se ao ácido diaminopimélico -glutamínico (iE-DAP) produto da decomposição dos proteoglicanos das bactérias Gram-negativas
NOD2 liga-se ao dipeptídeo muramil: presente nos proteoglicanos das bactérias Gram-positivas e negativas
NOD2 : um sensor geral de infecção bacteriana
NOD1: mais limitado em perceber a
presença de bactérias Gram-negativas
Eventos celulares
Ativação dos receptores semelhantes ao Toll e proteínas NOD levam à:
 a produção de citocinas
 quimiocinas pró-inflamatórias
expressão de moléculas co-estimulatórias
Expressão na superfície celular de moléculas co-estimulatórias 
essenciais para a indução da resposta imune adaptativa
Proteínas: B7.1 (CD80) e B7.2 (CD86)
produzidas pelos macrófagos e pelas células dendríticas 
em resposta à sinalização da LPS através do TLR-4
Eventos celulares
Secreção de Citocinas:
pelos macrófagos em resposta aos produtos bacterianos
IL-1, IL-6, CXCL8, IL-12 e TNF
Eventos celulares
Reconhecimento do antígeno
Especificidades e funções dos
 TLRs
Ativação dos receptores e respostas funcionais dos fagócitos
A Fagocitose
Morte de Microorganismos Fagocitados
Mecanismos de morte intracelular independentes de oxigênio
Molécula efetora
Função
Proteínas catiônicas (incluindo catepsinas)
Danificam membranas microbianas
Lisozima
Separa mucopeptídeos em parede celular bacteriana
Lactoferrina
Priva de ferro bactérias em proliferação
Enzimas proteolíticas ehidrolíticas
Digestão de organismos mortos
Células Natural Killer (NK) 
Também conhecidas como “large granular lymphocytes” (LGL)
Lisam céls. Infectadas, células malígnas ou estressadas
Ativados por IL-2, IL-12 e IFN-.
46
ADCC
Citotoxicidade 
Celular Dependente
De Anticorpo 
Funcões das células LTc: indução da morte celular
Tc cell
LTc reconhece o antígeno na 
célula alvo
Target cell
Tc cell
2. Um sinal letal é mandado
 pelo LTc secretando 
 perforinas ou granzimas B
Target cell
Tc cell
3. O LTc desliga-se 
da célula alvo
Target cell
4. Célula alvo morre por apoptose
Target cell
Ação das células NK
Ativação das células NK
Mecanismo de morte celular induzida por LTc
LTc
Ca++
Perforina
monômeros
Polimerização de
Perforina
Canais de perforina
LTc
Célula alvo
Granzimas
Célula alvo
Células Dendríticas
Endocitose, processamento e apresentação de Ag.
Encontrada como precursores em potenciais sítios de infecção.
Principal marcador  
 CD11chi
- Mielóide CD11Clow- Plasmocitóide
Juntamente com os Macrófagos e Linfócitos B, as células dendríticas são potentes apresentadoras de antigenos. 
As quimiocinas liberadas por fagócitos e células dendríticas
recrutam células para os locais de infecção
Quimiocinas
família de proteínas de estrutura similar 
se ligam a receptores de quimiocinas 
Parte de uma grande família de receptores acoplados à proteína G
Quimiocinas
Membros da família das quimiocinas pertencem a dois grandes grupos: 
Quimiocinas CC: com duas cisteínas adjacentes próximas à porção aminoterminal,
Quimiocinas CXC: dois resíduos de cisteína equivalentes
estão separados por um aminoácido qualquer
 Os dois grupos de quimiocinas atuam em diferentes grupos de receptores
 As quimiocinas CC ligam-se aos receptores de quimiocinas CC: são nove, designados CCR1-9
As quimiocinas CXC ligam-se a receptores CXC: são seis,
CXCR1-6.
Via clássica
Via da MB-Lectina
Via alternativa
antígeno:anticorpo
Ligação da lectina a superfície de patógenos
superfície de patógenos
Ativação do complemento
Recrutamento das células inflamatórias
Opsonização dos patógenos
Morte dos patógenos
Sistema Complemento
Proteínas do sistema Complemento
Via Clássica
Via daLectina
Via Alternativa
Via Lítica
Proteínas de ativação:C1qrs, C2, C3, C4
 
Proteínas de Controle:
C1-INH, C4-BP
 
Proteína de ligação àmanana(MBP), proteasemanana-associada aserina(MASP, MASP2)
C3, Fatores B & D*,Properdina(P) 
Fatores I* & H, fator acelerador  de decaimento  (DAF), Receptor de complemento 1(CR1), etc. 
 
C5, C6, C7, C8, C9
 
 
Proteína S
Componentes sublinhados adquirem atividade enzimática quandoativados.Componentesmarcados com um asterisco têm atividade enzimática na sua forma inativa.
VIA CLÁSSICA
Atividade Biológica dos produtos da via clássica
Componente
Atividade Biológica
C2b
Procinina; clivada pela plasmina para liberar cinina, que resulta em edema
C3a
Anafilotoxina; pode ativar basófilos e mastócitos induzindo sua degranulação resultando no aumento da permeabilidade vascular e contração das células da musculatura lisa, levando àanafilaxia
C3b
Opsonina; promove fagocitose pela ligação a receptores do complemento
Ativação de células fagocitárias
C4a
Anafilotoxina (mais fraca que C3a)
C4b
Opsonina; promove fagocitose pela ligação a receptores do complemento
        
 Regulação da Via Clássica
Componente
Regulação
Todos
C1-INH; dissocia C1r e C1s de C1q
C3a
CInativador C3a (C3a-INA; Carboxipeptidase B); inactiva C3a
C3b
Fatores H e I; Fator H facilita a degradação de C3b pelo Fator I
C4a
C3-INA
C4b
Proteínaligadorade C4 (C4-BP) e Fator I; C4-BP facilita a degradação de C4b pelo Fator I; C4-BP também previne a associação de C2a com C4b bloqueando assim a formação da C3convertase
 
Via da Lectina
Ativação Espontanea de C3
Efeitos Biológicos da Ativação do SC
 Resposta Inflamatória
 Opsonização
 Remoção de Imunocomplexos
 Lise 
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)
Antígenos Leucocitários Humanos (HLA) 
 FUNCÕES : 
 - Apresentação de Determinantes Antigênicos
 - Rejeição à transplantes	
RESTRIÇÃO 
AO MHC
 TIPOS DE MHC:
 MHC I: apresenta Determinantes Antigênicos
		 aos LTC (CD8)
 MHC II: apresenta Determinantes Antigênicos
		 aos LTH (CD4)
ESTRUTURA MOLECULAR - MHC CLASSE I
ESTRUTURA MOLECULAR - MHC CLASSE II
ORIGEM DOS PEPTÍDEOS E VIAS DE APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
Via Endocítica (MHC II)
Via Citosólica (MHC I)
	GENÉTICA DAS PROTEÍNAS DO MHC
Principais Características 
Expressão co-dominante- Os alelos do pai e da mãe 
 de cada gene do MHC são expressos
Genes Polimórficos- Alelos diferentes presentes na 
população
DISTÚRBIO ALELO DO MHC 
 
Diabetes Mellitus(insulino dependente) 	DR3, DR4; Ausênc de DR2 
Doença de Graves 	 DR3 
Lupus eritematoso sistêmico 	 DR2 
Espondilite anquilosante 	 B27 
 
 
Associação entre MHC e doença 
ENTENDERAM?
OU VOU TER QUE EXPLICAR TUDO OUTRA VEZ?
Se não dormiram durante a aula...
...Deus é contigo por onde quer que andares!
Tenha Fé...
2015
- Th1
- Th2
- Th3
- Th9 Th9 cells, new players in adaptive immunity. AU Schmitt E, Klein M, Bopp T SO Trends Immunol. 2014 Feb;35(2):61-8. Epub 2013 Nov 8.
- Th17
- Th22
- Treg
- Tfh
Memory T cells
2015
Highlights
•Development of Th1, Th2, Th9, and Th22 is largely similar between mice and humans.
•TGF-β and STAT3 signals promote Th17 differentiation in both species.
•Some differences exist in the development of induced Tregs, Th17, and Tfh cells.
•Human Th differentiation is largely regulated by IL-12, IL-23, and TGF-β.
Current Opinion in Immunology
Volume 34, June 2015, Pages 130–136
 Figure 1. Schematic overview of various biological treatments in rheumatoid arthritis targeting proinflammatory cells and cytokines, thereby inhibiting the progression of joint inflammation and destruction. Abbreviations: DC, dendritic cell; IL, interleukin; T...
Marije I. Koenders, Wim B. van den Berg
 Novel therapeutic targets in rheumatoid arthritis
null, Volume 36, Issue 4, 2015, 189–195
http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2015.02.001
 Figure 2. Simplified representation of the intracellular Janus kinase–signal transducer and activator of transcription (JAK–STAT) signaling pathway, which is essential for a cellular response to cytokine stimulation. Natural inhibitor suppressor of cytokine si...
Marije I. Koenders, Wim B. van den Berg
 Novel therapeutic targets in rheumatoid arthritis
null, Volume 36, Issue 4, 2015, 189–195
http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2015.02.001
 Figure 3. Pathogenic effects of interleukin (IL)-17 on joint inflammation and destruction of cartilage and bone in rheumatoid arthritis. Abbreviations: CCL3, chemokine (C-C motif) ligand 3; CXCL1, chemokine (C-X-C motif) ligand 1; GM-CSF, granulocyte-macrophag...
Marije I. Koenders, Wim B. van den Berg
 Novel therapeutic targets in rheumatoid arthritis
null, Volume 36, Issue 4, 2015, 189–195
http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2015.02.001
 Figure 4. Schematic overview of T helper (Th)-17 cell differentiation in the presence of interleukin (IL)-6, transforming growth factor (TGF)-β and IL-23, and the subsequent production of Th17-cytokines IL-17, IL-17, IL-21, IL-22, and granulocyte-macrophage co...
Marije I. Koenders, Wim B. van den Berg
 Novel therapeutic targets in rheumatoid arthritis
null, Volume 36, Issue 4, 2015, 189–195
http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2015.02.001
Patógenos extra-celulares
Anticorpos são a defesa primária contra patógenos extra-celulares e eles funcionam de três maneiras principais:
 1. Neutralização                
2. Opsonização 
3. Ativação do complemento 
 Patógenos intracelulares
A defesa primária contra patógenos no citosol é o linfócito T citotóxico (Tc ou TCL)
Contrariamente, a defesa primária contra um patógeno no interior de vesículas é uma sub-divisão  de linfócitos T auxiliares (Th1). 
1.  Linfócitos T citotóxicos  
TCLs : sub-divisão de linfócitos T que expressam antígeno CD8. 
2 - Células T Auxiliares Th1 
Células Th: sub-divisão  de células T que expressam antígeno CD4.  
 células Th1: defesa primária contra patógenos intracelulares que vivem no interior de vesículas.
Células Th1 reconhecem antígenos expressos na superfície das células infectadas 
liberam citocinas que ativam a célula infectada
 ativada, a célula infectada pode então matar o patógeno. Por exemplo, Mycobacterium tuberculosis 
A ativação de células apresentadoras de antígeno especializadas é o
primeiro passo necessário para indução da imunidade adaptativa
As células dendríticas iniciam as respostas imunes adaptativas. 
As células dendríticas
imaturas residentes nos tecidos capturam os patógenos e seus antígenos por macropinocitose e por endocitose mediada por receptor.
Células dendríticas imaturas localizam-se nos tecidos periféricos
As células dendríticas migram através dos vasos linfáticos para linfonodos regionais
As células dendríticas maduras ativam as células T virgens nos órgãos linfoides como os infonodos
Os linfócitos ativados pelo antígeno dão origem a clones de células efetoras específicas para o antígeno que medeiam a imunidade Adaptativa
A seleção clonal de linfócitos é o princípio central da imunidade adaptativa
Os quatro princípios básicos da seleção clonal
Postulados da hipótese da seleção clonal
Cada linfócito possui um único tipo de receptor com uma única especificidade.
Interação entre uma molécula estranha e um receptor de linfócito capaz de se ligar a essa molécula com grande afinidade leva à ativação do linfócito.
As células efetoras diferenciadas derivadas de um linfócito ativado portarão receptores de especificidade idêntica a das células parentais das quais foram derivadas.
Linfócitos portadores de receptores específicos moléculas ubíquas próprias são eliminados nos estágios iniciais do desenvolvimento da célula linfoide e, portanto, então ausentes no repertório de linfócitos maduros.
Cada linfócito em desenvolvimento produz um único receptor antigênico
por meio de rearranjos dos segmentos gênicos dos seus receptores
As imunoglobulinas ligam uma ampla variedade de estruturas químicas, 
enquanto os receptores de células T são especializados no reconhecimento de antígenos estranhos como fragmentos peptídicos ligados às proteínas do complexo de histocompatibilidade principal
Os antígenos são as moléculas reconhecidas pela resposta imune enquanto os epítopos são sítios nos antígenos aos quais os receptores de antígenos se ligam. 
Os antígenos podem ser macromoléculas complexas como as proteínas
A maioria dos antígenos é maior que os sítios aos quais se ligam nos anticorpos ou nos receptores, e a região do antígeno que é ligada é conhecida como determinante antigênico ou epítopo para aquele receptor. 
Antígenos grandes como as proteínas podem conter mais de um epítopo e, portanto, podem se ligar a diferentes anticorpos.
Os anticorpos ligados aos epítopos apresentados na superfície do antígeno
Os epítopos reconhecidos pelos receptores de células T geralmente estão escondidos
O antígeno deve primeiramente ser quebrado em fragmentos peptídicos
O epítopo do peptídeo se liga a uma molécula própria, uma molécula do MHC
Os receptores de células T se ligam a um complexo de moléculas MHC e peptídeos epítopos
ETAPAS CHAVE DA ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T
A. APC deve processar e apresentar peptídios às células T
B. Células T devem receber um sinal co-estimulador – usualmente vindo de CD28/B7
C. Moléculas acessórias de adesão devem auxiliar a estabilizar a ligação de células T e APC (CD4/MHC classe II, CD8/MHC classse I, LFA-1/ICAM-1 e CD2/LFA-3)
D. Sinais de superfície celular devem ser transmitidos para o núcleo via mensageiros secundários.
E. Citocinas, incluindo IL-2, ajudam a dirigir a divisão celular 
MOLÉCULAS ACESSÓRIAS IMPORTANTES
Molécula de célula T
Ligante na segunda célula
CD4 em células T auxiliares
Moléculas de MHC classe II
CD8 em células T citotóxicas
Moléculas de MHC classe I
LFA-2 (CD2)
 LFA-3
LFA-1
 ICAM-1, ICAM-2
LFA = Antígeno associado a função leucocitária
ICAM = Molécula de adesão intercelular
Processamento do antígeno e apresentação via MHC classe I
Processamento do antígeno e apresentação via MHC classe II
Cooperação entre células T e B
Ação de células T citotóxicas
Modos de ação da célula Citotóxica e NK
1- Perfurinas
2- Granzimas
3- Citocinas que ativam “Death Domain”