Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)

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Antiinflamatórios 
não-esteroidais (AINEs)
Profª Drª Mani Funez
Ações: 
•Antiinflamatórias;
•Analgésicas;
•Antipiréticas.
Ex.: Ácido acetilsalicílico, diclofenaco, indometacina,
ibuprofeno, cetoprofeno, celecoxibe.
AINEs
�
Salgueiro
(Spiraea ulmania)
� Egípcios: efeito analgésico das folhas
� Hipócrates (400 a.C.) folhas e cascas no alívio da dor e febre
� 1763 - Reverendo Edmund Stone (Inglaterra)
� 1829 - Leroux: isolamento da salicilina
� 1859 - Herman Kolbe: estrutura química e síntese do ácido 
salicílico
História dos AINEs
Histórico
Histórico
Felix Hoffmann
(Bayer)
Hoffmann, 1897
(Bayer)
Histórico : Ácido Acetisalicílico (AAS)
1899 - Heinrich Dreser (Bayer): 
Introdução do ácido 
acetilsalicílico na medicina
Aspirin: 
a - acetil, spirin - Spiraea
Histórico : Antiinflamatórios
1899 ... Introdução da aspirina
1950 ... Introdução dos corticosteróides
1960 ... Introdução dos antiinflamatórios não-esteroidais 
(AINEs)
Mecanismo de ação ????Mecanismo de ação ????Mecanismo de ação ????Mecanismo de ação ????
� Décadas de 60 e 70 - trabalhos iniciais associando
o mecanismo de ação dos AINEs às PGs.
AINEs E PROSTAGLANDINAS
GUZMAN, 1962/1964 – utilizando modelo de incapacitação
articular em cães.
Incapacitação articular em cão
DOR
Incapacitação articular em cão
DOR
Bradicinina Prostaglandina
AINEs E PROSTAGLANDINAS
AINEsX
� AINEs reduzem efeitos álgicos de bradicinina, mas
não de prostaglandina.
� VANE 1971 – utilizando sobrenadante de homogenato de
pulmão de cobaia.
AA + AAS AA + Indom.AA + MorfinaAA
AINEs E PROSTAGLANDINAS
���� PGs���� PGs PGsPGsX X
� Aspirina e indometacina inibiram a síntese de PGs a partir do
AA mas não morfina.
John Vane 
(1927-2004)
Por suas descobertas em relação ao mecanismo 
de ação do ácido acetilsalicílico
Prêmio Nobel em 
Fisiologia/Medicina de 1982
COMO OS AINEs INIBEM A SÍNTESE DE PGs ?
Fosfolipídeos de membrana
Fosfolipase A2
Ác. Araquidônico
Ciclooxigenase
Endoperóxidos cíclicos
PGI2
PGF2αααα PGE2 PGD2
AINEs X
TXA2
Estrutura 
da COX
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE PGs PELOS AINEs
AAS: promove a acetilação direta da COX, no resíduo 
de serina 529 da COX-1
Adaptado de Catella-Lawson e cols. New England Journal of Medicine, 345: 1809-1817, 2001. 
Adaptado de Catella-Lawson e cols. New England Journal of Medicine, 345: 1809-1817, 2001. 
Competição com o AA por sítios ativos da COX 
(cetorolaco, ibuprofeno, meloxicam, etc).
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE PGs PELOS AINEs
Derivados do ác. salicílico
ácido acetil salicílico, diflunisal
Ácidos indolacéticos e indenacéticos 
indometacina, sulindaco
Ácidos heteroaril acéticos
diclofenaco, cetorolaco
Ácidos arilpropiônicos
ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno
Fenamatos
ác. mefenâmico
Ácidos enólicos
oxicans (piroxicam e meloxicam)
Alcanonas
nabumetona
Fonte: Goodman & Gilman’s
AINEs
Inibição da síntese de PGs confere aos AINEs um 
efeito analgésico importante?
Fonte: adaptado de Zhang e cols., The Journal Pharmacol. And Exp. Therap. 283:1069-1075, 1997.
Modelo Experimental de Inflamação Aguda - Carragenina
Estimulação Térmica das patas de ratos
� Dores nas quais o processo fisiopatológico envolva 
síntese de PGs:
- Artrite,
- Pós-operatório,
- Dismenorréia,
- Pós-parto, 
- Cefaléias em que há presença de PGI2 e PGE2
(vasodilatação). 
QUAIS TIPOS DE DOR EM QUE OS AINEs SÃO 
EFETIVOS?
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
DECORRENTES DO USO DE AINEs
� Náuseas, vômitos, sangramentos.
Úlceras do trato GI – uso crônico
� Reações cutâneas
� Insuficiência renal reversível
� Broncoespasmos em indivíduos asmáticos
� Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
Efeitos adversos gerais dos AINEs
� PAPEL BIOLÓGICO
PGE2 e PGI2 participam da proteção da mucosa
gástrica inibindo a secreção de ácido e estimulando a
secreção de muco.
� EFEITOS DOS AINEs
Náuseas, vômitos, sangramentos.
Úlceras do trato GI – uso crônico
EFEITOS INDESEJADOS MAIS IMPORTANTES 
DE AINEs
DISTÚRBIOS DO TRATO GI
REAÇÕES CUTÂNEAS
� Principalmente causadas por ac. mefenâmico
e sulindaco
� EFEITOS DOS AINEs
Erupções leves e urticária.
� PAPEL BIOLÓGICO
PGE2 e PGI2 mantêm a dinâmica sangüínea renal
(vasodilatação compensatória que ocorre em
resposta a agentes vasoconstritores).
DISTÚRBIOS SOBRE O SISTEMA RENAL
�EFEITO DOS AINEs
Diminuem fluxo sangüíneo renal e a taxa de
filtração glomerular, podendo causar insuficiência
renal aguda.
COX-1: constitutiva
COX-2: induzida em processo inflamatório.
Entretanto, existem 2 tipos de COXs
Fonte: Flower, RJ Nature Reviews 2:179-191, 2003.
HIPÓTESE (1991) 
Inibidores não-seletivos de COX
Derivados do ác. salicílico
ácido acetil salicílico, diflunisal
Ácidos indolacéticos e indenacéticos 
indometacina, sulindaco
Ácidos heteroaril acéticos
diclofenaco, cetorolaco
Ácidos arilpropiônicos
ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno
Fenamatos
ác. Mefenâmico
Ácidos enólicos
oxicans (piroxicam e meloxicam)
Alcanonas
nabumetona
Inibidores seletivos de COX-2
Furanonas diaril substituídas
rofecoxibe
Pirazóis diaril substituídos
celecoxibe
Ácidos indolacético
etodolaco
Fonte: Goodman & Gilman’s
“NOVA” CLASSIFICAÇÃO DE AINEs
Fonte: Williams et al., Clin Ther 23:213-227, 2001.
AINEs seletivos para COX-2 tem efeito analgésico 
importante?
� 718 indivíduos com diagnóstico de osteoartrite de joelho
-1 0 1 2 3 4 5 6
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
H2O / LPS
CXB 5 mg kg-1 / LPS
CXB 10 mg kg-1 / SAL
CXB 10 mg kg-1 / LPS
TIME (h)
∆
∆ ∆
∆
T
 
(
º
C
)
* * *
* * * * * * *
-1 0 1 2 3 4 5 6
-0.5
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1.0
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H2O / LPS
CXB 5 mg kg-1 / LPS
CXB 10 mg kg-1 / SAL
CXB 10 mg kg-1 / LPS
TIME (h)
∆
∆ ∆
∆
T
 
(
º
C
)
* * *
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AINEs seletivos para COX-2 tem efeito 
antitérmico importante?
Gentilmente cedido por Veiga de Sousa, F
AINEs SELETIVOS PARA COX-2 E TRATO GI
Celecoxib 400 mg 
(n=3 987)
NSAIDs (n=3 981)
FDA Arthritis Advisory Committee Meeting. February 7, 2001. Maryland
Menor incidência de úlceras durante tratamento com 
celecoxib
Predição
Úlcera gástrica
Disfunção renal
Redução da agregação plaquetária
Resposta inflamatória normal
Reprodução normal
Resultado
Ausência de lesões espontâneas
Função renal normal
Redução da agregação plaquetária
Resposta inflamatória deficitária
Ovulação e espermatogênese normais
Número normal de filhotes
Morte pós-natal de 90% da ninhada
Langenbach et al., Cell, 83: 1995
CAMUNDONGOS DEFICIENTES DE COX-1
CAMUNDONGOS DEFICIENTES DE COX-2
Função gastrintestinal normal
Função renal normal 
Inflamação reduzida 
Reprodução normal
Função gastrintestinal normal
Função renal normal 
Inflamação reduzida 
Reprodução normal
Morham et al., Cell 83, 1995
Predição Resultado
Função gastrintestinal normal
Malformação renal
nefropatia grave
Resposta inflamatória normal
Ausência de ovulação
Invasão do peritôneo por bactérias 
(17%)
Função gastrintestinal normal
Malformação renal
nefropatia grave
Resposta inflamatória normal
Ausência de ovulação
Invasão do peritôneo por bactérias 
(17%)
COX-2 TAMBÉM PODE SER CONSTITUTIVA
EFEITOS INDESEJADOS DOS AINEs SELETIVOS 
PARA COX-2
� PAPEL BIOLÓGICO
BRATER 1999: Prostaglandinas sintetizadas a partir
da COX-2 também estão envolvidas na manutenção
da dinâmica sanguínea renal.
� EFEITO DOS AINES SELETIVOS PARA COX-2
Reduzem a taxa de filtração glomerular e causamretenção aguda de sódio nos rins.
PROSTAGLANDINAS SINTETIZADAS A PARTIR DA 
COX-2: SISTEMA RENAL
� PAPEL BIOLÓGICO
VANE 1998: PGs são sintetizadas a partir da COX-2.
� EFEITO DOS AINEs
Prolongam a gestação.
PROSTAGLANDINAS SINTETIZADAS A PARTIR DA 
COX-2: TRABALHO DE PARTO
� PAPEL BIOLÓGICO
PGI2 previne a ação de
agregação plaquetária e
causa vasodilatação.
� EFEITO DOS AINEs
SELETIVOS PARA COX-2
Efeitos pró-trombóticos.
Inibidores seletivos para a COX-2:
efeitos pró-trombóticos
Fosfolipídeos de membrana
Fosfolipase A2
Ác. Araquidônico
Ciclooxigenase
Endoperóxidos cíclicos
PGI2
PGF2αααα PGE2 PGD2
TXA2
� EFEITO DO ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO
Por inibir a produção de TXA2,
aumenta o tempo de
sangramento, é um agente
anti-trombótico.
Ácido acetilsalicílico: efeito anti-trombótico
� PAPEL BIOLÓGICO
TXA2 promove trombose:
Ação de agregação plaquetária
e vasoconstrição.
Fosfolipídeos de membrana
Fosfolipase A2
Ác. Araquidônico
Ciclooxigenase
Endoperóxidos cíclicos
PGI2
PGF2αααα PGE2 PGD2
TXA2
celecoxib
rofecoxib
Aumento da Pressão Arterial induzida por 
Inibidores Seletivos da COX-2
2a. semana 6a. semana
%
 
P
a
c
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r
t
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e
1a. semana
Pacientes acima de 65 anos, com osteoartrite 
medicação anti-hipertensiva
Whelton et al. Am J Ther, 8, 2001
Princípio ativo Nome comercial Fabricante
Celecoxibe CELEBRA® Pfizer
Etoricoxibe (2008) ARCOXIA® Merck Sharp & Dohme
Lumiracoxibe* (2008) PREXIGE® Novartis
Parecoxibe (2005) BEXTRA IM/IV® Pfizer
Rofecoxibe* (2004) VIOXX® Merck Sharp & Dohme
Valdecoxibe (2005) BEXTRA® Pfizer
*Registros cancelados.
Lumiracoxibe: hepatotoxicidade.
http://www.youtube.com/watch?v=suCKm97yvyk