16_MICOBACTERIAS

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MICOBACTERIUM
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Prof.Luis Carlos F. Carvalho
Depto.Patologia - UFMA
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GÊNERO Mycobacterium
Complexo M. tuberculosis: agentes da tuberculose humana
		Mycobacterium tuberculosis
		Mycobacterium bovis (BCG)
		Mycobacterium africanum
		Mycobacterium microti
		Mycobacterium canetti
Micobactérias não-tuberculosas
Mycobacterium leprae (não cultivável)
		
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CARACTERÍSTICAS
Bacilos aeróbios estritos
Não esporulados
Não encapsulados
Imóveis
Ligeiramente curvos ou retos (1 - 10 μm)
Álcool-ácido-resistentes
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MORFOLOGIA
www.jata.or.jp/rit/ rj/kiso.htm 
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CARACTERÍSTICAS
Crescimento lento (2 a 8 semanas)
Pigmentação (síntese de β-carotenos)
Temperatura de crescimento 35-37°C
Intracelulares facultativos (macrófagos)
Resposta imune celular
DNA: 60 a 70% de G + C
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CARACTERÍSTICAS
Resistentes à ação de agentes químicos
Sensíveis à ação de agentes físicos
Meio ambiente (solo, água, etc)
Não produzem fatores de virulência que possam explicar as manifestações clínicas
Resposta imune do hospedeiro à infecção e aos antígenos da bactéria
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CLASSIFICAÇÃO
Runyon (1958)
Micobactérias não-tuberculosas
Grupo I: fotocromogênicas
Grupo II: escotocromogênicas
Grupo III: não cromogênicas
Rápidos crescedores (menos de 7 dias)
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PAREDE CELULAR
Lipídeos: ácidos micólicos (70 a 90 átomos de C)
Aproximadamente 60% do peso em massa
Ligados ao peptidoglicano através do arabinogalactano
Ligações hidrofóbicas formando uma “barreira” ao redor da célula
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ÁCIDOS MICÓLICOS
 R1 CH(OH) CH COOH 
 R2
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PAREDE CELULAR
Encontram-se lipídeos também na forma de ésteres de trealose: fator corda e sulfatídeos
Indução de citocinas, migração de leucócitos
Resistência endógena a drogas conhecidas
Beta-lactâmicos: inativos devido a beta-lactamases e impermeabilidade da membrana
Maior resistência a agentes químicos (possibilita eliminar flora normal)
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PAREDE CELULAR
Proteínas de membrana
Altamente imunogênicas
Porinas: canais hidrofílicos
100-1000 vezes menos permeável a moléculas hidrofílicas
Etambutol: inibe a síntese de arabinogalactano
Isoniazida: inibe síntese de ácidos micólicos
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PAREDE CELULAR
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Estrutura antigênica 
Lipídios 
 São ricas em lipídios com ácidos micólicos, ceras e fosfatídios.
 Os lipídios estão ligados a proteínas e polissacarídios e são responsáveis pela álcool-ácido-resistência.
Os ácidos micólicos podem promover a formação de granuloma.
 Os fosfolipídios induzem necrose caseosa.
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Estrutura antigênica 
Proteínas
 Estimulam a reação tuberculínica.
 Induzem a formação de anticorpos.
2.3.Polissacarídeos
 Papel na patogenia incerto.
 Podem induzir hipersensibilidade do tipo imediata
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DETERMINANTES DE VIRULÊNCIA
ADENILATO CICLASE: INIBE A DESGRANULAÇÃO DOS MACRÓFAGOS
LIPOARABINOMANANA: REPRIME ATIVIDADE DE CÉLULAS T, INIBE A APRESENTAÇÃO DE Ag, INDUZ LIBERAÇÃO DE TNF
ÁCIDOS MICÓLICOS: CONFEREM A ÁCIDO-RESISTÊNCIA
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DETERMINANTES DE VIRULÊNCIA
MICOSÍDEOS (FATOR CORDÃO): INIBE A MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS, ESTIMULA FORMAÇÃO DE GRANULOMAS, INIBEM A RESPOSTA CELULAR, INIBE A FUSÃO DE LISOSSOMAS E FAGOSSOMAS, INIBE LIBERAÇÃO DE IL-6 (MONÓCITOS)
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DETERMINANTES DE VIRULÊNCIA
SULFATIDAS: POTENCIALIZAM O EFEITO DO FATOR CORDÃO, BLOQUEIAM A DESGRANULAÇÃO DOS MACRÓFAGOS
TUBERCULOPROTEÍNAS: INTERFEREM COM A RESPOSTA IMUNE, PROMOVEM INVASÃO CELULAR E HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO
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Reação a agentes físicos e químicos
São mais resistentes a agentes químicos de que outras bactérias.
Os corantes e os agentes anti-bacterianos não inibem o crescimento dos bacilos da tuberculose.
 Os bacilos são resistentes ao ressecamento e sobrevivem por longos períodos em escarro seco.
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PROPRIEDADES TINTORIAIS
Gram: bacilos Gram-positivos delgados, pouco corados
Às vezes, não captam o violeta cristal ou safranina e aparecem Gram-neutros ou Gram-fantasmas
Colorações utilizadas:
Ziehl-Neelsen
Kinyoun
Fluorocromo (auramina-rodamina, auramina-O)
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PROPRIEDADES TINTORIAIS
Ziehl-Neelsen:
Quando corados pela fucsina não se deixam descorar por uma mistura de álcool (3%) e ácido clorídrico (97%)
Firme fixação a certos lipídeos da parede
Azul de metileno
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BACILOSCOPIA
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METABOLISMO
Metabolismo clássico
Metabolismo de carboidratos
Produção de energia
Biossíntese de metabólitos de baixo peso molecular
Biossíntese de macromoléculas
Micobactérias = maioria das bactérias
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METABOLISMO
Capaz de assimilar nutrientes (carbono, lipídeos, proteínas) do ambiente
Lipases, proteases, etc
Captação do ferro: sideróforo (Micobactina)
Parede celular
Ferro  :  micobactinas
Exoquelinas: captam ferro a partir de ferritina
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Característica de crescimento
 São aeróbios obrigatórios.
 Obtêm energia a partir da oxidação de compostos de carbono.
 O aumento da tensão de CO2 intensifica o crescimento.
 O tempo de duplicação dos bacilos é cerca de 18 h.
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QUAL O DIAGNÓSTICO?
BACILOSCOPIA = Coloração de Ziehl-Neelsen
CULTURA = Meio de Löwenstein-Jensen 
PCR = Polimerase Reação em Cadeia
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Coloração de bacilos ácido-resistentes
Devido ao alto conteúdo de lipídios, a parede celular das micobactérias possui a singular capacidade de fixar o corante fucsina de tal modo que não sofre descoloração pelo álcool-ácido.
São necesários 104 BAAR/mL para que sejam detectados microscopicamente. 
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Técnica de Ziehl-Neelsen
a propriedade de ácido-álcool resistência é devida à camada cérea que envolve as micobactérias;
para que a carbolfucsina aquosa (corante) penetre através das ceras, a camada deve ser “amaciada”  calor;
o corante que penetra através da camada amaciada se fixa na parede celular.
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Esfregaços
- lâminas limpas para coloração de Ziehl-Neelsen ou fluorocrômica, ou ambas;
- bastão esterilizado ou alça microbiológica (paltina) de 3mm de diâmetro
- estender uma porção do sedimento por cerca de uma superfície de 1 x 2cm.
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Técnica de Ziehl-Neelsen
Procedimento:
1) cobrir o esfregaço, seco e fixado pelo calor com 5 a 7 gotas do corante carbolfuscina;
2) aquecer a lâmina até emissão do vapor, mas sem deixarsecar;
3) lavar a lâmina em água suavemente;
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Técnica de Ziehl-Neelsen
Procedimento:
4) descorar com álcool-ácido até que não apareça mais o corante no lavado (2 min);
5) realizar coloração de contraste com azul-de-metileno (1 a 2 min);
6) enxaguar, escorrer e secar ao ar (1 a 2 min);
7) obs em objetiva 100x com imersão em óleo.
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Técnica de Ziehl-Neelsen
Resultados:
BAAR = VERMELHAS
BNAAR = AZUL
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AMOSTRA
Amostras:
- trato respiratório (escarro, lavados brônquicos, broncoalveolares, biópsias brônquicas eoutras);
- urina, fezes sangue, LCR, biópsias de tecidos e aspirados profundos;
- sangue (hemocultivo).
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Amostras - descontaminação:
- solução digestiva acetil-cisteína (potência de no máximo 6% para não haver danificação ou morte das micobactérias);
- homogeneização e digestão (20 min.);
- adição de tampão fosfato (ph 6,8);
- centrifugação;
- decantação e preparação dos esfregaços. 
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CULTURA
 Existem três formulações gerais para cultivo das micobactérias, tanto seletivos como não seletivos.
 Meios sólidos semi-sintéticos (Middlebrook 7H10 e 7H11)
 São meios de cultura que contêm sais, vitaminas, albumina, catalase, glicerol...
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 Meios sólidos semi-sintéticos ( Middlebrook 7H10 e 7H11)
 Necessitam de grandes inóculos, por isso são meios menos sensíveis.
 São utilizados para observar a morfologia das colônias e para teste de sensibilidade.
 Meios com ovo ( Löwenstein-Jensen). Contêm sais definidos, glicerol e substâncias orgânicas complexas.
 Os pequenos inóculos crescem nesses meios de cultura em 3-6 semanas.
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CULTURA
Meio de Löwenstein-Jensen (LJ) inclinado ou placas de ágar Middlebrook 7H10 ou 7H11;
- 0,2 a 0,4 do sedimento obtido através da centrifugação;
- 37 a 42°C, 3 a 11% de CO2, vários dias ou semanas.
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 Meios líquidos ( Middlebrook 7H9 E 7H12): Crescem em agregados ou massas devido ao caráter hidrofóbico da superfície celular.
 Propiciam a proliferação de pequenos inóculos.
BACTEC : o meio 7H12 + antibióticos + suplementos + ácido 14C-palmítico.Cultura positiva em média com 2 semanas.
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Quando adicionados Tweens ( ésteres hidrossolúveis de ácidos graxos) a superfície das culturas umedecem, permitindo crescimento disperso em meios líquidos. Crescimento é mais rápido do que em meios de cultura complexos.
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CRESCIMENTO
Velocidade variável
M. tuberculosis: tempo de geração de aproximadamente 18 a 48 horas
Tradução do código genético: síntese de ácidos nucleicos (10 vezes menor que E. coli)
Absorção mais demorada dos nutrientes
Interesse diagnóstico
Quadro clínico
 
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TEMPERATURA
Variável
T ótima 35 a 37°C
T inferior a 37°C: infecção cutânea (lepra)
T de 42 a 45°C: isoladas de aves (“complexo” M. avium/M. intracellulare)
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CULTURA
Descontaminação prévia (Petrof, Lauril sulfato de sódio)
Meios à base de ovo coagulado (Lowenstein-Jensen): várias formulações
Meio à base de ágar (Middlebrook 7H10)
 Presença de inibidores (antibióticos)
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MORFOLOGIA COLONIAL
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TESTES BIOQUÍMICOS
Niacina
Redução de nitrato
Crescimento em PNB e TCH
Hidrólise de Tween 80
Captação de ferro
Produção de enzimas (catalase, arilsulfatase, pirazinamidase e urease)
Outros
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TUBERCULOSE
 DOENÇA CONTAGIOSA
Mycobacterium tuberculosis (BK)
AERÓBIOS OBRIGATÓRIOS
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Micobacterium tuberculosis
Nos tecidos apresentam-se na forma de bastonetes retos e finos.
 Em meios artificiais, são observados formas cocóides e filamentosas, com morfologia variada.
 São bactérias álcool-ácido-resistentes.
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PATOGENIA
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PATOLOGIA
 A produção e o desenvolvimento de lesões e a sua cicatrização ou progressão são determinados por: 
 
 Número de micobactérias no inóculo e sua multiplicação 
 X
 Resistência e hipersensibilidade do hospedeiro
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 A produção e o desenvolvimento de lesões e a sua cicatrização ou progressão são determinados por: 
 
 Número de micobactérias no inóculo e sua multiplicação 
 X
 Resistência e hipersensibilidade do hospedeiro
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PRINCIPAIS LESÕES
TIPO EXSUDATIVO
 Reação inflamatória aguda com edema, leucócitos polimorfonucleares e, posteriormente, monócitos ao redor dos bacilos 
 A lesão é observada principalmente no pulmão e se assemelha a pneumonia bacteriana.
 Pode cicatrizar por resolução, onde o exsudato é absorvido
Pode resultar em necrose maciça do tecido.
 Pode evoluir para o tipo produtivo de lesão.
 O teste tuberculínico torna-se positivo nesta fase.
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PRINCIPAIS LESÕES
TIPO PRODUTIVO
 Consiste no granuloma crônico com três zonas.
 Uma área central de células gigantes multinucleadas contendo bacilos.
 Uma zona média de células epitelióides 
 Zona periférica de fibroblastos, linfócitos e monócitos
Formação do tubérculo ( desenvolvimento do tecido fibroso periférico com áreas central de necrose caseosa)
 O tubérculo pode sofrer ruptura num brônquio, esvaziar seu conteúdo e formar uma cavidade.
 Pode cicatrizar por fibrose ou calcificação.
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Disseminação das bactérias
Os bacilos da tuberculose propagam-se por extensão direta, através dos vasos linfáticos, da corrente sanguínea e através dos brônquios e trato gastrointestinal.
 Na primo-infecção os bacilos se propagam a partir dos linfáticos para os linfonodos regionais.
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Local de crescimento intracelular
Os bacilos residem principalmente no interior dos monócitos, células reticulo-endoteliais e células gigantes.
 A localização intracelular é uma característica que dificulta a quimioterapia e favorece a persistência dos micróbios .
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Infecção
Doença
Sintomas:
 - tosse
 - cansaço
 - emagrecimento
 - febre
 - suor noturno
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FORMAS CLÍNICAS
Tuberculose pulmonar: Primária Pós - primária
Extra - pulmonar (inclusive a pleural), mas difícil de ocorrer , normalmente por disseminação hematogena.
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TUBERCULOSE PRIMÁRIA
1a VEZ
MODERADA E ASSINTOMÁTICA
OCASIONALMENTE PROGRIDE PARA SISTÊMICA, RENAL, ÓSSEA...
 FOCOS EM LOCAIS COM O2
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Infecção Primária
 Na infecção primária surge uma lesão exsudativa aguda que se propaga por vasos linfáticos e os linfonodos regionais.
 A lesão exsudativa quase sempre cicatriza
 O linfonodo sofre caseificaçãomaciça, que geralmente se calcifica.
 O teste tuberculínico torna-se positivo.
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TUBERCULOSE PRIMÁRIA
MACRÓFAGOS ALVEOLARES
Tortora et al., 1997
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IMUNIDADE
 Na primo-infecção ocorre desenvolvimento de imunidade celular com a capacidade dos fagócitos mononucleares de limitar a multiplicação e até destrui-los.
 Durante a infecção primaria são produzidos vários anticorpos.
 O hospedeiro adquire hipersensibilidade aos bacilos com o aparecimento de uma reação positiva à tuberculina.
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Imunidade adquirida: 
No alvéolo - macrófagos fagocitam os bacilos - bacilos desenvolvem mecanismos para sobreviverem no interior dos macrófagos porém não impedem que parte dos macrófagos sejam ativados - apresenta Ag - que é o inicio da ativação da resposta imune específica mediada por: 	anticorpos ou células 
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LESÃO INICIAL E A RESPOSTA IMUNITÁRIA
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TB PRIMÁRIA
citocinas
LTCD4+
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MICOBACTÉRIAS
CÉLS. GIGANTES 
MULTINUCLEADAS
CÉLULAS T
NECROSE CASEOSA
GRANULOMAS
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Tuberculose primária  (nódulo de Ghon em pulmão de adulto). O nódulo de Ghon é o primeiro granuloma tuberculoso. 
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TB PRIMÁRIA
MANCHAS NO PULMÃO
TESTE CUTÂNEO DA TUBERCULINA +
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CAMINHOS DA TB PRIMÁRIA
INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS
CURA ESPONTÂNEA
LESÕES FIBRÓTICAS OU CALCIFICADAS
RAIO X: NÓDULOS RADIOPACOS
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CAMINHOS DA TB PRIMÁRIA
 INDIVÍDUOS IMUNOCOMPROMETIDOS
INVASÃO DA CORRENTE CIRCULATÓRIA
TUBERCULOSE MILIAR
 - TUBÉRCULOS NO FÍGADO, BAÇO, RINS, CÉREBRO E MENINGES
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TUBERCULOSE PÓS-PRIMÁRIA
REATIVAÇÃO (MESES OU ANOS)
TUBERCULOSE (ÁPICES PULMONARES) 
- LIQUEFAÇÃO DAS LESÕES CASEOSAS - BRÔNQUIOS
DANOS TECIDUAIS E MORTE
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REATIVAÇÃO
 A reativação é produzida por bacilos que sobreviveram a infecção primária.
 É caracterizada por lesões teciduais crônicas , formação de tubérculos, caseificação e fibrose.
 Os linfonodos regionais são pouco afetados, e não ocorre caseificação.
A reativação começa no ápice do pulmão devido a maior tensão de oxigênio.
 As diferenças entre a infecção primária e a reativação são atribuídas à resistência e hipersensibilidade induzida pela primo-infecção.
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Tuberculose pós-primária - Caverna apical e disseminação broncogênica.
 
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Teste tuberculínico
 A tuberculina é um infiltrado concentrado de caldo, em que os bacilos cresceram durante seis semanas, com a obtenção de um derivado protéico purificado (PPD)
 A dose recomendada é de 0,1ml por via subcutânea.
 Indivíduos sem contato prévio com micobactérias não apresentarão reação ao PPD .
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Teste Tuberculínico
Indivíduos que já tiveram infecção primária desenvolvem endurecimento, edema e eritema em 24-48horas.
 Nas reações intensas, podem surgir necrose central.
 A reação é considerada positiva quando ocorre endurecimento de 10mm ou mais de diâmetro.
 O PPD torna-se positivo nas 4-6 semanas após a infecção ou a BCG.
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Resultados
0 a 4 mm = não reator (NR) 5 a 9 mm = reator fraco (Rf)
l0 mm ou mais = reator forte (RF)
Prova Tuberculínica (PPD)
Leitura 72 a 96 horas 
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TESTE TUBERCULÍNICO
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Tese cutâneo da tuberculina
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Tese cutâneo da tuberculina
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Tese cutâneo da tuberculina
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DETECÇÃO DA HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV
 TESTES CUTÂNEOS ( Ag SUSPEITO)
 1) TESTE TUBERCULÍNICO (PPD)
24 -72h
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EPIDEMIOLOGIA
 A fonte mais importante de infecção é o ser humano, principalmente vias aéreas.
 O desenvolvimento de doença clínica após contato pode estar associado a um componente genético.
 O risco é influenciado pela idade, desnutrição, estado imunológico, por doenças concomitantes e por outros fatores de resistência do hospedeiro.
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EPIDEMIOLOGIA
O advento da infecção pelo HIV impulsionou o aumento na taxa de TUBERCULOSE à nível mundial.
 O tratamento imediato e eficaz dos pacientes com tuberculose ativa e o acompanhamento dos contactantes( busca de novos casos).
 Profilaxia para os indivíduos de grupos etários mais suscetíveis a complicações( crianças) e dos indivíduos tuberculino-positivos que usam agentes imunossupressores.
Resistência do hospedeiro por inanição, gastrectomia, supressão da imunidade celular por fármacos ou infecção.
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TUBERCULOSE – MUNDO
1/3 da população mundial está infectado com o bacilo da tuberculose; 
45 milhões de brasileiros estão infectados; 
5% a 10% dos infectados contraem a doença; 
30 milhões de pessoas no mundo podem morrer da doença nos próximos dez anos; 
6 mil brasileiros morrem de tuberculose por ano
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TUBERCULOSE - MARANHÃO
Possui 22 municípios prioritários para o Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT)
Há uma incidência, por 100 mil hab., de 47,6 casos de todas as formas e de 22,7 para casos bacilíferos.
.A coorte de tratamento, considerando os municípios prioritários, mostrou uma cura de 61,8%, estando abaixo da meta nacional de 85%. Abandono de 8,7%, óbitos com tuberculose 4,1%, transferência de 11% e encerramento de casos de 82,9%. A co-infecção TB/HIV para o período foi de 3,2%.
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Distribuição de casos confirmados de TB, Brasil, 1980 - 2004
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TRATAMENTO
RIFAMPICINA
ISONIAZIDA (INH)
PIRAZINAMIDA E ETAMBUTOL
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Esquema Terapêutico adotado no Brasil
Tuberculose pulmonar e Extrapulmonar (exceto meningite)
		Fármaco
		Dose Diária
		Período (meses)
		Isoniazida
		400mg
		6
		Rifampicina
		600mg
		6
		Pirazinamida
		2000mg
		2
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Benefícios: Fármacos utilizados são eficazes no tratamento para bacilos sensíveis. 
Associação de antituberculosos visa impedir seleção e multiplicaçãode bacilos resistentes.
 Tomada única por via oral
Problemas: Prolongada duração do tratamento
 Adesão do paciente ao tratamento
 Alto custo
 Soma da toxicidades das medicações associadas.
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Drogas de primeira linha
 Isoniazida: Age fortemente sobre rápida divisão extracelular do bacilo e fracamente sobre lenta multiplicação intracelular.Não ocorre resistência cruzada com outros antituberculostáticos. 
 Rifampicina: Inibe a RNA polimerase das micobactérias. Age tanto para multiplicação rápida e lenta do bacilo, intracelular ou extracelular. Verifica-se rápido desenvolvimento de resistência na utilização desta droga sozinha.
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 Pirazinamida: Tuberculostático em pH ácido contra micobactérias intracelulas. Desconhece-se o mecanismo de ação deste. Verifiaca-se rápido desenvolvimento de resistência.
 Etambutol: Inibe crescimento de micobatérias através de um mecanismo desconhecido. Verifica-se aparecimento de resistência quando a droga é administrada isoladamente. Fracamente ativa contra bacilo intracelular e extracelular .
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 Estreptomicina: Inibe a síntese de proteínas bacterianas. Ativo contra multiplicação do bacilo em meio extracelular neutro ou levemente alcalino.
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Cavidade
Multiplicação ativa
SMP, INH, RMP
Bacilos dormentes
Poucos
RMP
 Macrófagos
Multiplicação lenta
PZA, RMP,INH
Lesões fechadas
Multiplicação lenta
RMP, INH
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Drogas de segunda linha
Etionamida: Baixa atividade contra bacilos intracelular e extracelular. Inibe desenvolvimento de bacilos resistentes.
 Ciclosserina: Inibe o crescimento da micobactéria, inibindo a síntese da parede celular, por impedir a formação do peptidoglicano. Utilizada para tuberculose resistente a outras drogas.
 Ácido para-aminosalicílico: fraca ação sobre ação de bacilos extracelulares. Inibe desenvolvimento de bacilos resistentes.
. Tiocetazol, Claritromicina, Morfazinamida
 
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Novas drogas para o tratamento da tuberculose
1.1. Originários de plantas
 Alicina: componente isolado da Allium sativum(alho comum) mostrou a muito tempo potente atividade antituberculose por Rao et al(1946), esta sendo reestudada in vitro(1993).
 Triptantrise: isolado de árvores de grande porte mostrou alta atividade in vitro contra M. tuberculosis.
1.2. Drogas sintéticas
 Fluorquinolonas: Ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina e esparfloxacina com MIC de 0,5-1,0 g/mL. A esparfloxacina mostrou-se melhor em testes in vitro, sendo esta e a levofloxacina ativa contra bacilos intracelulares, incluindo os MDR.
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 Macrolídeos:azitromicina, Claritromicina associados a INH e RMP contra bacilos MDR dentro de macrofágos.
 Nitroimidazóis: metronidazol apresenta atividade in vitro e em bacilos com multiplicação lenta e dormentes. 
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Análogos da rifampicina: 
Rifapentine:. Apresenta meia vida maior que a rifampicina. Atividade inibitória similar a rifampicina (MIC 0,06 g/mL) porém acumula-se mais em macrófagos.
Rifabutina: age sobre MDR e utiliza-se na profilaxia de micobacteriose em pacientes HIV. 
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Estreptolidigina: inibe a iniciação da síntese de RNA. 
ANÁLOGOS DA IZONIAZIDA: 
Nicotinamida: intermediário na síntese de NAD, sendo utilizada por alguns organismos para síntese de NAD, porém seus metabólitos são geralmente tóxicos.
Ácido nicotínico
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Imunoterapia com citocinas
Interleucina-2: ativa células natural killer para destruir os macrófagos infectados por bacilos. 
Interferon gama: pode ativar macrófagos, talvez pela indução da síntese de óxido nítrico, matando o bacilo.
Interleucina-12: estimula Th1aumentando o efeito citotóxico .
Vitamina D: metabólito desta apresenta atividade sobre monócitos do sangue periférico para matar M. tuberculosis.
Clofazimina: concentra sua atividade dentro de macrofagos. 
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Controle da Tuberculose
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Controle da Tuberculose
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HANSENÍASE
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Micobacterium leprae
São responsáveis pela Hanseníase.
 São álcool-ácido-resistentes.
 Não são cultivados em meios bacteriológicos artificiais.
 Se encontram isoladamente em feixes paralelos ou em massas globulares.
 São freqüentemente encontrados no interior das células endoteliais dos vasos sangüíneos e em células mononucleares.
 O tecido humano contém uma O-difenol-oxidase, enzima característica dos bacilos da lepra.
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HANSENÍASE
DOENÇA HUMANA, TRANSMISSÍVEL, CURÁVEL
Mycobacterium leprae
PELE, NERVOS PERIFÉRICOS, MUCOSA NASAL, FÍGADO, TESTÍCULOS 
NÃO CULTIVÁVEL IN VITRO
CRESCIMENTO EM TEMPERATURA
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Manifestações clínicas
O início é insidioso
 As lesões afetam os tecidos mais frios do corpo: pele, nervos superficiais, nariz, faringe, laringe, olhos e testículos.
 As lesões cutâneas podem ocorrer na forma de máculas hipocrômicas e anestésicas; nódulos infiltrados, eritematosos, difusos ou distintos ou infiltração difusa da pele.
 Os distúrbios neurológicos se caracterizam por anestesias, neurite, parestesias, úlceras tróficas, reabsorção óssea e encurtamento dos dedos devido a infiltração e espessamento dos nervos.
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PATOGENIA
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VIAS DE TRANSMISSÃO:
Cutânea (área erosada)
Respiratória
PERÍODO DE 
INCUBAÇÃO:
De 2 a 5 anos (20 anos)
SINTOMAS
Manchas
Formigamento (mãos e pés)
Inchaço (pés, rosto, orelha)
Ferimentos (dormência)
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TIPOS DE HANSENÍASE
HANSENÍASE INDETERMINADA
HANSENÍASE TUBERCULÓIDE
HANSENÍASE DIMORFA 
HANSENÍASE VIRCHOWIANA
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HANSENÍASE INDETERMINADA
Forma inicial, evolui espontaneamente para a cura na maioria dos casos e para as outras formas da doença em cerca de 25% dos casos. Geralmente, encontra-se apenas uma lesão, de cor mais clara que a pele normal, com diminuição da sensibilidade. Mais comum em crianças. 
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HANSENÍASE INDETERMINADA
 LESÕES (MANCHAS) PLANAS, ESBRANQUIÇADAS 
 PERDA DA SENSIBILIDADE.  
 NÃO HÁ CONTÁGIO 
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HANSENÍASE INDETERMINADA
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HANSENÍASE TUBERCULÓIDE
Forma mais benigna e localizada, ocorre em pessoas com alta resistência ao bacilo. As lesões são poucas (ou única), de limites bem definidos e um pouco elevados e com ausência de sensibilidade (dormência). Ocorrem alterações nos nervos próximos à lesão, podendo causar dor, fraqueza e atrofia muscular
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HANSENÍASE TUBERCULÓIDE
 MANCHAS COM BORDOS ELEVADOS, VERMELHOS, BEM DELIMITADOS, COMMICROPÁPULAS. 
 NÃO POSSUEM BACILOS
 FORMA NÃO É CONTAGIANTE.  
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HANSENÍASE TUBERCULÓIDE
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HANSENÍASE DIMORFA OU 
 BODERLINE
MISTURA ASPECTOS DA TUBERCULÓIDE E DA VIRCHOWIANA, 
PODENDO SE PARECER MAIS COM UMA OU OUTRA. 
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HANSENÍASE DIMORFA OU 
 BODERLINE
Forma intermediária que é resultado de uma imunidade também intermediária. O número de lesões é maior, formando manchas que podem atingir grandes áreas da pele, envolvendo partes da pele sadia. O acometimento dos nervos é mais extenso. 
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HANSENÍASE VIRCHOWIANA - Lepromatosa
A imunidade é nula e o bacilo se multiplica muito, levando a um quadro mais grave, com anestesia dos pés e mãos que favorecem os traumatismos e feridas que podem causar deformidades, atrofia muscular, inchaço das pernas e surgimento de lesões elevadas na pele (nódulos).
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HANSENÍASE VIRCHOWIANA
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A forma Virchoviana é considerada a mais grave apresentando: 
 Mal perfurante: úlcera de difícil cura;
 Reabsorção óssea e muscular quando a lesão neural é muita intensa;
 Mão em garra: sempre em contração pela ausência da musculatura extensora que foi destruida.
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DIAGNÓSTICO
(PROVAS COMPLEMENTARES)
PESQUISA DA SENSIBILIDADE
 (TÉRMICA, DOLOROSA, TÁTIL)
PROVA DA HISTAMINA
PROVA DE PILORCAPINA (ANIDROSE)
TESTE DE MITSUDA
 
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DIAGNÓSTICO
(EXAMES LABORATORIAIS)
BACTERIOSCOPIA
HISTOPATOLÓGICO
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DIAGNÓSTICO
1. Amostras: Raspado da pele ou mucosa nasal, biópsias de pele e linfa do lóbulo da orelha.
2.Bacterioscopia: Coloração de Ziehl-Neelsen
3.Cultura: M. leprae não cultivável.
4.Sorologia: Sem importância.
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TRATAMENTO
DAPSONA
RIFAMPICINA
CLOFAZIMINA
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TRATAMENTO
HANSENÍASE TEM CURA E DEVE SER TRATADA NAS UNIDADES BÁSICAS DE SAÚDE.
Etapas do tratamento:
Tratamento quimioterápico específico (PQT);
Acompanhamento: tratamento das intercorrências e complicações;
Prevenção e tratamento das incapacidades.
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TRATAMENTO
Tratamento poliquimioterápico – PQT
Esquema paucibacilar – PQT-PB:
Rifampicina: 600 mg/mes – supervisionada;
Dapsona: 100 mg/dia – auto-administrata;
Duração do tratamento: 6 doses supervisionadas;
Critério de alta: 6 doses supervisionadas em até 9 meses.
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Regimes da Poliquimioterapia (PQT)
Cada blister contém tratamento para 4 semanas (1 mês).
Tratamento PB Adulto:
Supervisionado: (na unidade de saúde)
Mensal, no dia da consulta:
 2 Cápsulas de Rifampicina (300 mg x 2)
 1 Comprimido de Dapsona (100 mg)
Auto-administrado: (em casa)
Diário: 
 1 Comprimido de Dapsona (100 mg)
Ciclo completo de tratamento: 
6 blisters
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TRATAMENTO
Tratamento poliquimioterápico – PQT
Esquema multibacilar – PQT-MB:
Rifampicina: 600 mg/mes supervisionada;
Clofazemina: 300 mg/mes supervisionada e 50 mg/dia auto-administrada;
Dapsona: 100mg/dia auto-administrada;
Duração do tratamento: 12 doses supervisionadas;
Critério de alta: 12 doses supervisionadas em até 18 meses. 
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	Tratamento MB adulto:
Supervisionado: (na unidade de saúde)
Mensal, no dia da consulta:
 2 Cápsulas de Rifampicina (300 mg x 2)
 3 Cápsulas de Clofazimina (100 mg x 3) 
 1 Comprimido de Dapsona (100 mg)
Auto-administrado: (em casa)
Diário: 
 1 Comprimido de Dapsona (100 mg) 
 1 Cápsula de Clofazimina (50 mg), diariamente ou 100mg em dias alternados.
 
 Ciclo completo de tratamento: 
	 12 blisters
Regimes da PQT
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TRATAMENTO
Casos multibacilares com numerosas lesões e/ou extensas áreas de infiltração cutânea poderão apresentar uma regressão mais lenta das lesões.
 
A maioria destes doentes continuará melhorando após a conclusão das 12 doses supervisionadas.
É possível, no entanto, que alguns desses casos, necessitem doses adicionais de PQT-MB a critério médico.
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TRATAMENTO
Situações especiais:
 
Gestação e hanseníase: o tratamento pode ser realizado durante a gestação e a lactação;
Tuberculose e hanseníase : é comum a associação e o tratamento deve usar as doses de rifampicina preconizadas para a tuberculose – 300 mg/dia;
Aids e hanseníase: o tratamento PQT não interfere no tratamento da AIDS.
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Como se define cura após o tratamento?
São considerados curados os pacientes que completarem o tratamento com PQT supervisionada.
Pacientes que incorreram em 4 faltas consecutivas deverão reiniciar o tratamento.
Os pacientes que completaram o tratamento 
estão curados da hanseníase mesmo que tenham deformidades
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EPIDEMIOLOGIA
Provável transmissão em crianças expostas a períodos prolongados a quantidade maciças de bacilos.
 Transmissão através de secreção nasal.
 Período de incubação de 2 a 10 anos e sem profilaxia.
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SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DA HANSENÍASE NO BRASIL
O Brasil registrou no final de 2005 um coeficiente de prevalência de hanseníase de 1,48 casos/10.000 habitantes (27.313 casos em curso de tratamento em dezembro de 2005) e um coeficiente de detecção de casos novos de 2,09/10.000 habitantes (38.410 casos novos em dezembro de 2005).
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PREVALÊNCIA E DETECÇÃO DA HANSENÍASE 2005, POR REGIÃO
Região Prevalência Parâmetro Detecção Parâmetro
Norte 4,02 Médio 5,63 Hiperendêmico
Nordeste 2,14 Médio 3,07 Muito alto
Sudeste 0,60 Baixo 0,88 Médio
Sul 0,53 Baixo 0,69 Médio
Centro-Oeste 3,30 Médio 4,41 Hiperendêmico
Brasil 1,48 Médio 2,09 Muito alto
Fonte: SINAN/DATASUS/MS.
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CASOS NOVOS E COEFICIENTE DE DETECÇÃO DE CASOS NOVOS DE HANSENÍASE NA FAIXA ETÁRIA < 15 ANOS. SEGUNDO AS REGIÕES GEOGRÁFICAS. BRASIL: DEZEMBRO DE 2005.
Unidade federativaCasos novos <15 anos Coeficiente de detecção casos 
 novos <15 anos
Brasil 3259 0,60
Norte 885 1,62
Nordeste 1509 0,90
Sudeste 411 0,20
Sul 56 0,80
Centro-Oeste 398 1,02
Fonte: SINAN 18/01/2006.
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SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DA HANSENÍASE NO MARANHÃO
 Observa-se uma tendência crescente a cada ano
 O Maranhão apresenta o coeficiente de prevalência alto: 5,1/10.000 hab
 A Região da Pré-Amazonia apresenta a maior concentração de casos
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SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DA HANSENÍASE NO MARANHÃO
A região do sertão maranhense apresenta a menor taxa de endemicidade
 Dos 217 municípios apenas 2 não têm notificado casos nos últimos 5 anos
 em 2004 foram registrados 4.947, desses 559 ocorreram em crianças menores de 15 anos. 
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Fonte: www.saude.ma.gov.br
Coeficiente de Prevalência e Incidência da hanseníase. Maranhão, 1994 –2005
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Casos novos de hanseníase 
MA, 2004
0
1 a 20
21 a 100
101 a 300
301 a 700 
Fonte: www.saude.ma.gov.br
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Municípios prioritários para tratamento da hanseníase. Maranhão, 2004
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