NEOGLICOGÊNESE E CETOGÊNESE

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Neoglicogênese e Cetogênese
Prof. Carbene França Lopes
Departamento de Química
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Gliconeogênese
	Gliconeogênese é o processo através do qual precursores como lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos são convertidos em glicose.
	  Durante o jejum, toda a glicose deve ser sintetizada a partir desses precursores não-glicídicos.
	  A maioria dos precursores deve entrar no Ciclo de Krebs em algum ponto para ser convertida em oxaloacetato. 
	  O oxaloacetato é o material de partida para a gliconeogênese.
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	  A capacidade de sintetizar a glicose é essencial para a sobrevivência do homem.
	  A finalidade é manter a glicemia para sustentar o metabolismo de tecidos que usam a glicose como substrato primário.
 		 Cérebro, Córnea, Retina, Cristalino, Eritrócitos, 	Medula Renal, Leucócitos, Fibras musculares 	brancas, Músculo esquelético, Fígado.
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	  Não é exatamente o processo inverso da glicólise.
	  Permite a manutenção dos níveis de glicose no jejum prolongado.
		  Locais de Neoglicogênese:
			 Fígado - 90%
 			 Rins - 10%
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	Necessidade diária de um adulto humano - glicose do cérebro 120g
	Glicose presente - líquidos orgânicos 20g
			 Glicogênio -190g
		 Reservas suficientes para atender 	 	 as necessidades por cerca de um dia
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Principais Precursores
	
	Lactato		 Piruvato Aminoácidos
 Aminoácidos Oxaloacetato Propionato
Glicerol		 Triose-Fosfato		Frutose
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	  É a reversão da glicólise exceto nas três etapas irreversíveis:
	 PEP 		Piruvato
	 Frutose-6-Fosfato Frutose-1,6-difosfato
	 Glicose Glicose-6-fosfato
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1 - Reversão da reação PEPPiruvato
	  Acontece em duas etapas:
	
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O piruvato é convertido a oxaloacetato antes de ser transformado em fosfoenolpiruvato.
O CO2 atua catalíticamente no processo
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	 Piruvato Carboxilase:
			É alostérica
			É mitocondrial
 		 Requer Biotina e Mg++
			Acetil-CoA é o ativador (inativa na ausência)
			
			Desvia o Piruvato para a Neoglicogênese
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Piruvato carboxilase requer biotina como cofactor.
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Há dois caminhos para a reversão:
1
Os equivalentes reduzidos (NADH) são transportados como malato
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	2		Citoplasma		 Mitocondria
	Lactato		 Piruvato		 Piruvato
	 NAD+ NADH		 PEP-Carboxilase
							
	PEP	Oxaloacetato Oxaloacetato
		 Aspartato	 Aspartato
PEPCK
A própria reoxidação do Lactato produz os NADH para reverter a glicólise
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	 As sucessivas reações de carboxilação e descarboxilação estão próximas do equilíbrio
		Piruvato		 PEP (G’ = -0,5 Kcal/mol)
 Pequeno aumento de Oxaloacetato dirige 
o equilíbrio para a direita
		Pequeno aumento do PEP dirige para a esquerda
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2 – Reversão da reação F-1,6-P  F-6-P
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	Frutose-1,6-Difosfatase: 
			 É alostérica
		 Estimulada por ATP e Citrato
		 Inibida por AMP e Frutose-2,6-P
	Presente no Fígado, Músculo e Rins 
Ausente no Tecido Adiposo
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3 – Reversão da reação Glicose-6-P  Glicose + Pi
	 Glicose-6-fosfatase:
		Presente no Intestino, Fígado e Rins
		Ausente no Músculo e Tecido Adiposo
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Precursores da Neoglicogenese
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Regulação da Neoglicogênese
	 	Controle pela Frutose-2-6-Difosfato
		 ATP				ADP
	 Frutose-6-P		 Frutose-2,6-PP
			Pi				 H2O
 			 1
			 2
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	 1 – Fosfofrutoquinase-2 (FPK2 –Desfosforilada)
	  - Frutose difosfatase 2 – (FBPase-2 fosforilada)
		FPK2 e FBPase  dímeros da mesma 					 enzima
		Concentração de F-2,6-P depende de FPK2 e FBPase
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 Insulina  Inibe a Quinase Estimula FPK2
	Inibe Neoglicogênese	 Frutose-2,6-P
 Estimula Glicólise
 Glucagon  Estimula Quinase  Inibe FPK2
	Estimula Neoglicogênese	 Frutose-2,6-P
 Inibe Glicólise
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	2 - Controle pela oxidação de Ác. Graxos:
	Oxidação de Ác. Graxos 		 Acetil-CoA 
 
	 Inibe Fosfofrutoquinase Ativa P.Carboxilase e Citrato
	 Frutose-1,6-P	 Aumenta a eficiência da P. Carboxilase
				 e PEP-Carboxiquinase
	Desvia o Piruvato para
 a Neoglicogênese
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	  O2 para respiração
	  Ác. Graxos p/oxidação
	  Fosforilação			
				 FÍGADO passa da 			 Gliconeogênesse 
					 para a Glicólise
				
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	 - Controle Hormonal:
			 Relação Glucagon/Insulina
		ALTA						BAIXA
	Neoglicogênese		 Neoglicogênese
	 Glicólise			  Glicólise
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 - Ingestão de Etanol:
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	 Alcool Desidrogenase:
		○ Exclusiva do citosol
		○ Gera grande carga de NADH + H+
 que precisa ser transferido para a mitocondria
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	 Excesso de NADH + H+ :
		Força o equilíbrio das reações da Lactato Desidrogenase e Malato Desidrogenase
		Facilita a formação de Lactato e Malato
		 Piruvato		 Limita a síntese 
		 Malato			 de glicose
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Oxidação completa do Etanol
	
Aldeído Desidrogenase
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Interelações no Jejum
	
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Interelações no estado alimentado
	
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Papel do Músculo
	
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	CETOGÊNESE
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CORPOS CETÔNICOS
	 Corpos cetônicos são utilizados pelos tecidos incluindo o cérebro quando há pouca disponibilidade de glicose
No Jejum
No Exercício Intenso
No Diabetes
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São formas hidrossolúveis de energia
São produzidos quando há uma grande
mobilização de ácidos graxos
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	  São importantes fontes de energia para os tecidos periféricos porque:
 
		 São solúveis e não precisam ser incorporados à Lipoproteínas ou à Albumina.
 
		 Produzidos no fígado quando o aumento 
 da Acetil-CoA excede a capacidade do TCA.
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	 O local primário para a formação é o fígado e em menor proporção os rins
	 Ocorre dentro da matriz mitocondrial
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Reações de Síntese
	
tiolase
Hidroximetil
glutaril coA
sintase
Enzima de
clivagem
Hidroxi butirato
desidrogenase
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	 Acetoacetato e -hidroxibutirato:
  - Excelentes combustíveis para o músculo cardíaco e 	 músculo esquelético quando no jejum ou 
				na falta de Insulina.
  - Jejum prolongado combustíveis para o tecido 					nervoso.
  - Durante o desenvolvimento neonatal – importantes precursores da síntese de lipídeos cerebrais.
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Os corpos cetônicos produzidos no fígado caem na corrente sanguínea.
	Nas mitocôndrias do músculo cardíaco, cortéx renal e outros tecidos, os corpos cetônicos são convertidos em acetoacetato que é utilizado como fonte de energia
	Durante o jejum prolongado e no diabetes, o cérebro se adapta a utilização de corpos cetônicos com fonte de energia.
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-cetoacil transferase
Ausente no fígado
Enzima chave
Ativa o Acetoacetato
Desidrogenase
Catabolismo
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Tecidos que podem metabolizar os corpos cetônicos
			
				Músculo
				Cérebro
				Coração
				Rins
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Consequências da formação de Corpos Cetônicos
	Leva à Cetose
	Leva a déficit de Oxaloacetato e formação dimunuída de Citrato → Prejudica o TCA
	
	OXALOACETATO é desviado para formar glicose a partir de aminoácidos no Fígado