Imunologia - Imunidade Inata

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Eugênio S. Ramos – Medicina UFRN P4 
IMUNIDADE INATA 
Existem, basicamente, duas vias de acesso dos 
patógenos: a superfície de mucosas; e o epitélio externo 
(pele). 
A pele e mucosas são as primeiras barreiras para micro-
organismos (m.o.), atuando por 3 mecanismos: 
 Mecânico = gap junctions; fluxo de fluidos; 
movimento ciliar; lágrimas. 
 Químico = peptídeos antibióticos; lisozima 
(lágrima e saliva); pH; enzimas; surfactante 
(opsonização); 
 Microbiota normal = competição (prova disso é 
que o uso prolongado de antibióticos pode 
afetar a microbiota normal [desequilíbrio] e 
favorecer o crescimento de outros m.o., como o 
Candida albicans). 
Na epiderme, os queratinócitos do estrato espinhoso 
que produzem as defensinas e catecidinas, além de 
produzir precursores inflamatórios. 
No epitélio pulmonar ciliado, o batimento ciliar move o 
fluxo de muco, expulsando potenciais patógenos. Além 
disso, os pneumócitos tipo II produzem as defensinas, 
que têm ação sinérgica com os macrófagos alveolares, 
pelo fenômeno de opsonização. 
No intestino, as células de Paneth produzem as 
defensinas e outros peptídeos antibióticos. É possível 
que a desregulação da produção desses agentes, por 
mutações, possa levar à autoimunidade  doença de 
Chron (em estudo). 
As lisozimas são enzimas que agem em bactérias gram-
positivas (e negativas em menor grau), fazendo a 
degradação de peptideoglicano. As defensinas, por sua 
vez, rompem a membrana celular dos patógenos, 
formando poros. 
Existem fases da resposta imune a uma infecção: (1) 
barreira anatômica e ação de efetores inespecíficos e 
naturais; (2) imunidade inata – PAMPs ativam 
macrófagos; (3) imunidade adquirida. 
Comparação das imunidades inata e adquirida 
A especificidade da imunidade inata é restrita, pois 
reconhece estruturas compartilhadas entre classes de 
micro-organismos = PAMPs (padrões moleculares 
associados aos patógenos). Os diferentes tipos de m.o. 
expressam diferentes PAMPs, incluindo flagelos, ácidos 
nucleicos exclusivos (vírus), lipídios e carboidratos 
complexos. 
 
Os PRRs (receptores de reconhecimento de padrões) 
reconhecem os PAMPs, como o lipopolissacarídeo (LPS) 
de bactérias gram-negativas. Os receptores são 
codificados na linhagem germinativa dos macrófagos, 
justificando a restrição dessa especificidade. Existem 
diversos tipos de PRR, como receptor de manose, toll-
like, do tipo RIG, etc. Assim, uma mesma linhagem 
apresenta os mesmos PRRs. 
O contrário acontece na imunidade adquirida, em que 
essa distribuição é clonal – os linfócitos são clones com 
especificidades distintas, pela expressão de diferentes 
receptores. Como isso ocorre? Esses receptores são 
formados por recombinação (rearranjo gênico de 
receptores de membrana) nos órgãos de maturação, 
aumentando a diversidade para estruturas patogênicas. 
Além disso, quanto à discriminação para células do 
hospedeiro, costuma ser perfeito na imunidade inata. 
Na adquirida, disfunções podem levar à autoimunidade, 
pela expressão de receptores que fazem 
autorreatividade. Esses receptores são programados à 
morte quando passam por pontos de controle. Quando 
esses mecanismos de controle são afetados, a 
autoimunidade é favorecida. Portanto, em um quadro 
infeccioso por exemplo, em que há estímulo à imunidade 
inata, problemas nesses mecanismos são exacerbados. 
Quais são os componentes dessa 2ª linha de defesa? 
Fagócitos = identificar > capturar > eliminar. A fase de 
identificar consiste no reconhecimento dos PAMPs. 
Quais são os PAMPs? 
São ácidos nucleicos, proteínas, lipídios (LPS, ácido 
teicoico [gram-positivas]), carboidratos (fungos). 
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Além dos PAMPs, há os DAMPs (padrões moleculares 
associados ao dano), que também disparam a 
imunidade inata, via proteínas induzidas por estresse, 
cristais (como na gota) e proteínas nucleares. 
Os fagócitos têm PRR na membrana, citoplasmas da 
célula e nas membranas endossomais. 
 TLR (Receptores do tipo toll) 
 NLR – produtos bacterianos (LPS), naturais (cristais). 
 RLR – RNA viral 
 CDS – DNA microbiano 
 Scavenger – reconhece DAG bacteriano. 
 N-formil met-leu-phe – ativador de citoesqueleto e 
migração celular. 
 
Esses receptores, após identificar e capturar, têm ação 
microbicida, havendo, ao final, formação de citocinas 
inflamatórias, que se for muito intensa, pode levar a 
choque. 
Além disso, há produção de moléculas solúveis que 
atuam como opsoninas, sendo distribuídas aos tecidos 
quando há processo inflamatório, que aumenta a 
permeabilidade do vaso. Nesse caso, é a produção basal 
que é multiplicado. Ao encontrar o patógeno, sua ação 
faz a exposição do sítio de ligação do patógeno, o que 
facilita o reconhecimento do patógeno. A proteína C 
reativa (PCR) é um indicador de processo inflamatório. A 
PCR e outras proteínas da fase aguda podem agir como 
opsonina e também ativar o complemento. 
 
O que é opsonização? 
É um mecanismo da imunidade em que há um 
revestimento do patógeno por proteínas que sinalizam 
para a fagocitose. 
As citocinas são indutoras de maior produção dessas 
moléculas, em que sua ação no fígado leva a ↑ proteínas 
da fase aguda. Além disso, as citocinas também são 
ativadoras do sistema complemento, favorecendo a 
captura do patógeno. 
As citocinas da imunidade inata, portanto, têm grande 
importância. O TNF, IL-1 e IL-6 são produzidas pelos 
fagócitos ativados para iniciar o processo inflamatório. 
 Os IFNs (interferon) tipo 1 (IFN-α e -β) são antivirais. 
Os IFNs tipo 2 (IFN-γ) têm ação ativadora de 
macrófagos, ativando suas vias microbicidas, além 
de atuar nas células NK e linfócitos T. 
 As citocinas IL-12 e IL-18 também são produzidas 
pelos macrófagos ativados, com ação parácrina nas 
células NK para produção de IFN-γ. Esse é um 
exemplo de retroalimentação positiva que 
potencializa a imunidade inata. Também atuam em 
linfócitos T – síntese de IFN e ↑ atividade citotóxica 
(IL-12). 
 A IL-15 é produção pelo macrófago ativado e 
favorece a proliferação das células NK. 
 A IL-10 e o TGF-β são moduladores da resposta 
imune, sendo produzidas pelos macrófagos e 
linfócitos Treg – citocinas anti-inflamatórias  
controle da infecção. 
 
Os macrófagos ativados englobam o patógeno, 
iniciando a resposta inflamatória. 
Os TLRs reconhecem diversas estruturas, estando na 
membrana ou nos endossomos. A ativação das cascatas 
bioquímicas se dá com a ativação desses receptores  
atuvação de fatores de transcrição [NF-kB]  ↑citocinas 
e ↑pró-citocinas  produtos secretados = inflamação 
aguda + resposta imune inata. 
Se a ativação do IRF (fator de transcrição) predominar, 
como em uma infecção viral, há grande secreção de IFN 
do tipo I. Com isso, é estabelecida um estado antiviral. 
 
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Os NLRs são sensores intracelulares (citosólicos) de 
infecções bacterianas, que apresentam 3 domínios, em 
que a ação do domínio efetor termina pela formação de 
citocinas. Esse efetor é ativado quando o ligante é 
acoplado a outro domínio, recrutando proteínas 
(sinalossoma)  proteínas adaptadoras  ativação do 
NF-kB  inflamação. No intestino, há um domínio de 
NLR que regula as defensinas. É possível que uma 
mutação desse domínio leve a uma perda de função => 
↓defensinas  propensão a doenças autoimunes, 
como doença de Chron. 
A NLR também responde a PAMP e DAMP, em que a ação 
do efetor é com a ativação da pró-caspase-1 por meio da 
formação de inflamassoma = complexo que ativa a 
caspase. A caspase-1 ativada agena pró-IL-1β para 
formar IL-1β, a qual é secretada e dispara inflamação 
aguda. Esse mesmo mecanismo se dá para IL-18. 
 
A CAPS – síndrome periódica associada à criopirina – é 
uma síndrome auto-inflamatória por ganho de função 
em componente do inflamassoma = inflamação 
desregulada  excesso de IL-1  ataques recorrentes 
de febre e inflamação no TGI e articulações. 
Os RLRs também são receptores citosólicos e 
reconhecem RNAviral, estimulando produção de IFN tipo 
1. O receptor, ao reconhecer o RNA, sofre uma mudança 
conformacional e se acopla à mitocôndria, acionando 
moléculas adaptadoras para a transdução do sinal 
bioquímico de ativação do NF-kB e TRF. Com isso, 
↑citocinas e ↑ IFN tipo 1. 
 
Os CDS são sensores de DNA microbiano e se acoplam ao 
retículo endoplasmático para acionar a produção de IFN 
tipo 1 via fator de transcrição. Além disso, estimulam a 
autofagia, formando membrana para os patógenos para 
que sejam encaminhados para os lisossomos. Porém, 
certos vírus escapam desse mecanismo de autofagia, por 
meio de alteração do processo que leva à inibição dos 
fatores autofágicos do lisossomo. Estudos indicam a 
possibilidade de que o ZIKV tenha esse mecanismo, 
favorecendo sua replicação. 
 
Como se dá a migração celular ao tecido? 
As citocinas pró-inflamatórias, estimuladas pela ligação 
de patógenos aos fagócitos, leva à ativação o endotélio 
vascular para elevar a permeabilidade de proteínas e de 
células do sangue para o tecido. Nesse evento, a IL-1 e o 
TNF liberados agem no endotélio. O processo de 
migração, que é executado pelo leucócito, se dá em 
etapas: adesão por rolamento; união forte; diapedese; 
migração. Obs: no processo de vasodilatação local há 
grande ação de aminas vasoativas, como a histamina. 
A adesão por rolamento é mediada por selectina, a qual 
determina uma adesão fraca entre o endotélio e o 
leucócito. 
A ativação do ligante de integrina leva a um aumento da 
liberação de quimiocinas, que se ligam ao seu receptor 
no leucócito. Com a formação do complexo quimiocina-
receptor, há ativação de integrina de alta avidez, 
havendo uma adesão firme ao endotélio. Assim, a 
associação da integrina ao ligante de integrina funciona 
como um freio para o leucócito. 
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Após o freio, a diapedese corresponde à atração química 
pelas citocinas, o que é determinando por um gradiente 
quimiotático de maior concentração no tecido. 
Por fim, há a migração, favorecida pela maior 
permeabilidade do endotélio. 
 
As quimiocinas atuam na medula para aumentar a 
produção de polimorfonucleares. Assim, o TNF atua em 
monócito como fator de diferenciação para macrófagos. 
Uma quantidade muito alta de TNF determina formação 
de granuloma, como forma de defesa a um tecido que 
escapa da resposta imune. 
O leucócito, atingindo o seu sítio de ação (fagócito), 
realiza sua função fagocítica, endocítica e microbicida. 
Como se dá a ação microbicida dos fagócitos? 
A morte dos m.o. se dá por enzimas lisossomais 
proteolíticas, por ROS (espécies reativas de oxigênio) e 
NO (nitrogênio reativo). 
 A deficiência genética de NADPH oxidase leva à 
doença granulomatosa crônica, em que a 
dificuldade de fagocitar patógenos leva à grande 
formação de granulomas. 
A via do NO é induzida pelo IFN-γ. A ação microbicida 
ocorre: pela inativação do ferro ao se ligar ao NO; ou pela 
ação de peroxinitrito (formado pela reação NO + H2O2). 
Como se dá a ação das citocinas da imunidade inata? 
A IL-6 tem ação nos hepatócitos para formar proteínas 
da fase aguda, como PCR, fibrinogênio, proteína amiloide 
sérica (opsoninas e ativação do complemento). 
O TNF pode ter ação local ou sistêmica. Localmente, atua 
ativando o endotélio vascular, aumentando sua 
permeabilidade e, consequentemente, a leucocitose. 
Sistemicamente, a ação pode ser protetora ou 
patológica. 
Fisiologicamente, ativa COX-2 que leva a síntese de 
prostaglandinas no hipotálamo (PGE2) e faz um quadro 
de febre. Na medula óssea, estimula a leucocitose. No 
fígado, atua aumentando a síntese de proteínas da fase 
aguda. 
Patologicamente, pode levar a um quadro de choque 
séptico, principalmente em infecção sistêmica por gram-
negativo. Nesse processo, uma liberação sistêmica 
elevada de TNF-α pelos macrófagos ativados do fígado e 
do baço leva a uma ativação generalizada do endotélio 
vascular, com consequente colapso de vasos 
sanguíneos. Com esse colapso, há coagulação 
intravascular disseminada, contribuindo para a falência 
de múltiplos órgãos. Além disso, esse colapso leva a 
edema tecidual  hipovolemia – hipotensão  
bradicardia. 
Células NK 
As células NK contém grânulos com enzimas que atuem 
em células infectadas acionando diversas vias que levam 
à morte celular. A ativação dos receptores de morte leva 
à liberação dos grânulos. Além disso, após serem 
estimulada por IL-12 do macrófago, levam a maior 
produção de IFN = alça de retroalimentação positiva. 
Os MHC configuram um mecanismo imune importante. 
Os MHC-1 são expressos em células normais. Quando sua 
expressão é alterada, como quando ele deixa de ser 
expresso, por ação de certos vírus, a célula é reconhecida 
pela célula NK como célula infectada, levando à liberação 
de seus grânulos. A superexpressão de MHC leva à 
mesma sinalização de morte. Portanto, o MHC-1 é um 
marcador de células normais. 
Outra forma de ação da célula NK é por ação de 
anticorpos (opsonização), os quais são reconhecidos pela 
célula NK. 
Perfurinas  granzimas = ativação de pró-caspases  
ativa DNAase = degrada DNA  apoptose e lise 
osmótica. 
Eugênio S. Ramos – Medicina UFRN P4 
 
Certos patógenos são capazes de evadir os mecanismos 
da imunidade inata, como a presença de cápsula em 
penumococos para a evasão da fagocitose; a resistência 
a intermediários reativos, como o S. aureus, que produz 
catalase; resistência a peptídeos antibióticos, como a 
Pseudomonas. 
 
Por fim, o sistema imune inato interage com o sistema 
imune adaptativo.