cap 18 farmacologia da insuficiencia cardiaca

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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18) FARMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 
 
 A insuficiência cardíaca é a incapacidade do coração de 
manter fluxo sanguíneo suficiente para atender às demandas 
metabólicas sem aumento anormal de pressões de 
enchimento ventricular. A insuficiência cardíaca pode 
decorrer de anormalidades de esvaziamento ou de 
enchimento ventricular (sístole ou diástole). Trata-se de uma 
condição altamente letal, cuja taxa de mortalidade de 5 anos 
é estimada, convencionalmente, em cerca de 50%. 
A insuficiência cardíaca pode ser causada por diversas 
condições subjacentes, tais como a coronariopatia que 
resulta em infarto agudo do miocárdio; hipertensão; 
cardiopatia valvar; condições degenerativas do músculo 
cardíaco; e excessiva necessidade de trabalho do coração 
decorrente de insuficiência renal ou em estados hiper-
metabólicos. Esses processos mórbidos podem levar à 
disfunção ou morte dos miócitos, com conseqüente 
substituição do miocárdio por tecido fibroso e 
comprometimento da contratilidade. 
A fisiologia da insuficiência cardíaca envolve interação 
entre dois fatores: 
a) a incapacidade do coração com insuficiência em 
manter um débito cardíaco suficiente para sustentar as 
funções corporais; e 
b) o recrutamento de mecanismos compensatórios 
visando à manutenção da reserva cardíaca, tais como: 
aumento da frequência cardíaca, contratilidade cardíaca e 
resistência vascular periférica, retenção de sal e água. Os 
efeitos negativos dos mecanismos compensatórios devem ser 
levados em consideração no tratamento farmacológico da 
insuficiência cardíaca. 
Os sintomas cardinais da insuficiência cardíaca são a 
dispnéia, cansaço, taquicardia, cardiomegalia, tosse, 
sintomas digestivos, anorexia, terceira bulha, estertores 
pulmonares e edema periférico. 
A insuficiência cardíaca pode ser classificada em 
direita, quando o sangue acumula-se na circulação sistêmica, 
causando edema periférico e congestão dos órgãos 
abdominais. Por outro lado, a insuficiência cardíaca 
esquerda ocorre quando o coração esquerdo não consegue 
mover o sangue da circulação pulmonar para a circulação 
sistêmica, conseqüentemente o sangue acumula-se na 
circulação pulmonar ocasionando edema pulmonar. 
Contratilidade do miocárdio 
A contração do músculo cardíaco decorre da interação 
do cálcio com o sistema actina-troponina-tropomiosina, 
liberando, assim, a interação actina-miosina. Esse cálcio 
ativador é liberado do retículo sarcoplasmático. A 
quantidade liberada depende da quantidade armazenada no 
retículo e da quantidade de cálcio desencadeante que penetra 
na célula durante o platô do potencial de ação. Por sua vez, a 
quantidade de cálcio desencadeante que penetra na célula 
depende da disponibilidade de canais de cálcio 
(principalmente do tipo L) e da duração de sua abertura. Os 
agentes simpaticomiméticos (agonistas beta-adrenérgicos) 
provocam aumento do influxo de cálcio através de sua ação 
sobre esses canais. Por outro lado, os bloqueadores do canal 
de cálcio reduzem esse influxo e diminuem a contratilidade. 
O ciclo do cálcio e a contratilidade do miocárdio nos 
miócitos cardíacos são regulados por três mecanismos 
principais de controle: 
- no sarcolema, o fluxo de cálcio é mediado por 
interações entre a bomba de sódio e o trocador de sódio-
cálcio 
- no retículo sarcoplasmático, os canais e as bombas de 
cálcio regulam a extensão da liberação e recaptação de 
cálcio. 
- as influências neuro-humorais, particularmente a via 
de sinalização beta-adrenérgica, também rmodulam o ciclo 
do cálcio através desses canais e transportadores. 
Tratamento farmacológico da IC 
O tratamento da insuficiência cardíaca objetiva 
diminuição de sintomas, melhora da qualidade de vida e 
aumento da sobrevida. 
Quando a insuficiência cardíaca se torna moderada a 
grave, a polifarmácia passa a ser um tratamento padrão e 
inclui, com frequência, diuréticos, digoxina, inibidores da 
ECA e drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas. 
Por outro lado, simpaticomiméticos e inibidores da 
fosfodiesterase aumentam a mortalidade de pacientes com 
insuficiência cardíaca, a despeito de seu efeito inotrópico 
positivo. 
A escolha dos fármacos é determinada em 
decorrência dos problemas causados pelos distúrbios 
cardíacos (disfunção sistólica ou diastólica) e os 
ocasionados pela ativação dos mecanismos 
compensatórios (retenção excessiva de líquido, ativação 
inadequada dos mecanismos simpáticos, etc). 
 
1) - Fármacos para tratamento dos distúrbios cardíacos: 
 
Os digitálicos (digoxina) têm sido um tratamento 
reconhecido da ICC há centenas de anos. As diversas formas 
de digitálicos são designadas como digitálicos cardíacos. 
Eles melhoram a função cardíaca através: 
a) Do aumento da força e da potência da 
contração cardíaca (efeito mecânico dos 
digitálicos); e 
b) Da diminuição da atividade do nodo sinoatrial 
e da condução através do nodo atrioventricular 
(efeitos elétricos dos digitálicos), o que reduz 
a freqüência cardíaca e aumenta o tempo de 
enchimento diastólico. 
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Portanto, além de seus efeitos sobre a contratilidade do 
miocárdio, a digoxina exerce efeitos autônomos através de 
sua ligação à bomba de sódio nas membranas plasmáticas 
dos neurônios no sistema nervoso central e sistema nervoso 
periférico. Esses efeitos consistem em inibição do efluxo 
nervoso simpático, sensibilização dos barorreceptores e 
aumento do tônus parassimpático (estimulação vagal). 
Em virtude de seus efeitos bradicárdicos e inotrópicos 
combinados, a digoxina é um fármaco particularmente útil 
para pacientes com IC e fibrilação atrial. 
Nas células cardíacas, as drogas digitálicas agem 
através da sua ligação à sódio-potássio-ATPase na 
membrana celular, inibindo a “bomba de sódio-potássio”. 
Quando o sódio intracelular aumenta devido à inibição da 
bomba de sódio-potássio pelos digitálicos, a troca de cálcio 
intracelular por sódio extracelular realizada por um segundo 
canal trocador de íons é inibida; em conseqüência disso, 
ocorre o aumento da concentração de cálcio no citoplasma. 
Esse aumento de concentração facilita a interação do Ca+ 
com o complexo actina-troponina-tropomiosina 
(aumentando força de contração muscular) além de 
aumentar as reservas do retículo sarcoplasmático. 
O relaxamento do músculo cardíaco se dá mediante a 
recaptação do Ca+ para o retículo sarcoplasmático, o que é 
realizado pela cálcio-ATPase. 
A bomba de sódio e potássio é uma das estruturas 
pertencentes ao sistema de regulagem hidroeletrolítica da 
célula, sendo responsável, como o próprio nome diz, pela 
manutenção das concentrações iônicas do sódio e do 
potássio. A bomba localiza-se na membrana plasmática e 
depende de ATP para o transporte desses íons, 
principalmente do potássio, cujo trajeto vai contra um 
gradiente osmótico (o potássio é transferido do meio 
extracelular, onde é encontrado em pouca quantidade, para o 
interior da célula, que possui cerca de 30x mais potássio que 
o meio externo). Essa bomba eletrogênica permite manter o 
potencial de membrana em torno de – 70 mV, através do 
carreamento de íons contra o gradiente de concentração. De 
fato, bombeia-se um maior número de cargas positivas para 
fora da célula (3 íons Na+ para o exterior, em contrapartida a 
2 íons K+ para o interior), deixando-se um déficit real de 
íons positivos no interior, o que produz carga negativa na 
face interna da membrana celular. 
 
 
Em outras palavras, o mecanismo básico de ação dos 
glicosídeos cardíacos consiste em aumento da atividade 
vagal (retardando a condução atrioventricular) e inibição da 
bomba Na+/K+, aumentando assim a corrente de entrada de 
Na+ e diminuindoa extrusão de cálcio pela troca Na+/Ca2+. 
O cálcio livre no interior da célula é responsável, entre 
outras funções, pela contração do músculo cardíaco ao 
interagir com a troponina C. Ou seja, a interação entre os 
filamentos de actina e miosina é normalmente bloqueada 
pela tropomiosina ligada ao filamento de actina, portanto, 
quando ocorre ligação do cálcio à troponina C, a 
conformação do complexo de troponina modifica-se e, em 
consequência, a tropomiosina desloca-se, permitindo a 
ligação de pontes cruzadas de miosina à actina, 
desencadeando o processo de contração. 
Os efeitos adversos são comuns e podem ser graves. 
Um dos principais inconvenientes do uso clínico dos 
glicosídeos cardíacos é a sua estreita margem entre a 
eficácia e a toxicidade. A DL50 da digoxina é de 10 – 15 mg 
para adultos, e de 6 – 10 mg para crianças. A concentração 
plasmática terapêutica da digoxina é de aproximadamente 1 
ng/mL, sendo os efeitos tóxicos apresentados a partir de 2 
ng/mL. 
A digoxina administrada por via oral possui uma 
biodisponibilidade de cerca de 75%. Uma minoria de 
pacientes apresenta uma flora intestinal que metaboliza a 
digoxina ao metabólito inativo, a diidrodigoxina. Nesses 
pacientes, é algumas vezes necessária a co-administração de 
antibióticos para descontaminar o intestino e, portanto, 
facilitar a absorção oral da digoxina. Cerca de 70% do 
fármaco são excretados de modo inalterado pelos rins (isso 
mostra a importância da preservação da função renal para 
que não ocorra toxicidade farmacológica). 
A digoxina interage com muitos fármacos. Os 
antagonistas beta-adrenérgicos diminuem a condução do 
nodo AV, e o uso combinado de antagonistas beta e 
digoxina pode aumentar o risco de desenvolvimento de 
bloqueio AV de alto grau. Tantos os antagonistas beta 
quanto os bloqueadores dos canais de Ca+ podem diminuir a 
contratilidade cardíaca e atenuar os efeitos da digoxina. Os 
diuréticos não poupadores de K+ podem aumentar a 
afinidade da digoxina pela Na+/K+-ATPase e, portanto, 
predispor à toxicidade da digoxina. A co-administração de 
digoxina com verapamil, quinidina ou amiodarona pode 
aumentar os níveis de digoxina, devido ao impacto desses 
fármacos sobre o volume de distribuição e/ou depuração 
renal da digoxina. 
O tratamento da toxicidade da digoxina baseia-se na 
normalização dos níveis plasmáticos de K+ e na redução do 
potencial de arritmias ventriculares. Além disso, a 
toxicidade potencialmente alta da digoxina pode ser tratada 
com anticorpos antidigoxina. Esses anticorpos formam 
complexos com a digoxina, que são rapidamente eliminados 
do organismo. 
Cedilanide 
O deslanósido é um dos glicosídios naturais da 
Digitalis lanata; aumenta a contratilidade cardíaca, diminui a 
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freqüência cardíaca (pela prolongação do período refratário 
do nódulo AV) e alivia a sintomatologia clínica da 
insuficiência cardíaca (congestão venosa, edema periférico, 
etc.). A ação terapêutica começa entre 5-30 minutos após 
injeção intravenosa e o efeito máximo é obtido em 2-4 
horas. 
O cedilanide está indicado na insuficiência cardíaca 
congestiva aguda e crônica de todos os tipos. 
 
2) - Fármacos utilizados no tratamento dos distúrbios 
ocasionados pela ativação dos mecanismos 
compensatórios: 
 
A diminuição do fluxo sanguíneo renal, provocada pela 
ICC, faz com que os rins produzam hormônios no intuito de 
restabelecer o volume sanguíneo normal, pois nessa 
situação o órgão interpreta a diminuição do fluxo como se 
houvesse uma hemorragia aguda. Sendo assim, os rins 
produzem renina, que circula até o fígado, onde converte o 
angiotensinogênio em angiotensina-I. Esta circula para os 
pulmões onde é convertida em angiotensina-II pela ECA. A 
angiotensina-II liga-se ao seu receptor e aumenta a 
concentração intracelular de cálcio. Esse aumento provoca 
vasoconstrição pelas células musculares lisas vasculares, 
secreção de aldosterona pelas células da supra-renal e 
elevação do fluxo simpático central, além de aumentar a 
sede. 
Esses mesmos mecanismos adaptativos são prejudiciais 
na ICC. Nesse sentido, os diuréticos estão entre as 
medicações mais frequentemente prescritas para a 
insuficiência cardíaca. Promovem a excreção do líquido de 
edema bem como ajudam a manter o débito cardíaco e a 
perfusão tecidual pela redução da pré-carga e por 
possibilitar ao coração operar numa parte mais ideal da 
curva de Frank-Starling (“um aumento no volume diastólico 
final do ventrículo esquerdo leva a um aumento do volume 
sistólico ventricular durante a sístole” – o volume 
diastólico aumentado aumenta o comprimento da fibra 
miocárdica. Em conseqüência, uma maior fração do 
comprimento do filamento de actina é exposta em cada 
sarcômero e, portantanto, torna-se disponível para a 
formação de pontes cruzadas de miosina quando o 
cardiomiócito é despolarizado – em outras palavras, a 
tensão desenvolvida pelos miócitos cardíacos durante a 
contração está diretamente relacionada com o 
comprimento das unidades sarcoméricas antes da 
contração.). São usados diuréticos tiazídicos 
(hidroclorotiazida) e de alça (furosemida, bumetanida, 
ácido etacrínico, torasemida, piretanida) que são os mais 
poderosos de todos os diuréticos. Em emergências como 
edema pulmonar agudo, podem-se administrar por via 
endovenosa diuréticos de alça, como a furosemida ou 
bumetanida. Quando administrados por via endovenosa, 
essas drogas agem rapidamente, reduzindo o retorno venoso 
por vasodilatação, de modo que o débito ventricular direito 
e as pressões vasculares pulmonares diminuem. Essa 
resposta à administração endovenosa de drogas é extra-
renal e precede o início da diurese. 
Os diuréticos tiazídicos atuam ao inibir o co-
transportador Na+/Cl- no túbulo contorcido distal. 
Os diuréticos de alça atuam inibindo o transporte do 
cloreto de sódio para fora do túbulo e para o interior do 
tecido intersticial ao inibir o transportador Na+/K+/2Cl- na 
membrana luminal. Os diuréticos, em geral, promovem a 
excreção de sódio e potássio, diminuindo assim a 
osmolaridade plasmática com consequente diminuição do 
volume plasmático. 
A espirolactona – diurético poupador de K+ - também 
pode ser usada quando se quer evitar disritmias por perda 
desse íon, verificada com os demais diuréticos. A 
espirolactona inibe competitivamente a ligação da 
aldosterona aos receptores citosólicos de mineralcorticóides 
nas células epiteliais do túbulo distal terminal e ducto 
coletor do rim. A aldosterona intensifica a retenção de sal e 
de água à custa de uma excreção renal aumentada de 
potássio e hidrogênio. A espirolactona aumenta a diurese ao 
bloquear a retenção de sódio e de água, enquanto retém o 
potássio. Deve-se ter cuidado ao administrar a espirolactona 
juntamente com IECA, pois estes também promovem a 
retenção de potássio (hiperpotassemia). 
 Os inibidores da ECA (enalapril, captopril), que 
impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina II 
pela ECA, além de inibirem a degradação das cininas que 
são agentes vasodilatadores, têm sido usados com eficácia 
no tratamento da insuficiência cardíaca, pois foi constatado 
que a maneira de melhorar a sobrevida desses pacientes não 
consistia em corrigir diretamente a bomba cardíaca 
enfraquecida, mas em reverter a vasoconstrição periférica 
inapropriada em decorrência da ativação neuro-humoral. 
 A atividade da renina eleva-se com frequência na 
insuficiência cardíaca, em consequência da diminuição do 
fluxo sanguíneo renal. O resultado final é um aumento da 
angiotensina II, o que causa vasoconstrição e aumento da 
produção da aldosterona, com um aumento subsequente na 
retenção do sal e água pelo rim. Ambos os mecanismos 
tornam maior a carga de trabalho do coração. Alguns 
estudos mostraramque os inibidores da ECA podem aliviar 
os sintomas e aumentar a sobrevida em pessoas com ICC 
sintomática. 
Os bloqueadores dos receptores para a angiotensina 
II (losartan e valsartan) mais recentes têm a vantagem de 
não causar tosse, que para muitas pessoas é um efeito 
colateral problemático dos IECA. Os BRA foram 
desenvolvidos pois descobiru-se que outras enzimas 
celulares (que não a angiotensina-I), como as cinases e a 
tripsina, também podem elaborar angiotensina-II. 
O mecanismo de ação dos bloqueadores dos receptores 
para a angiotensina pode ser explicado pelo bloqueio dos 
receptores AT1 da angiotensina II (receptor acoplado à 
proteína G), inibindo a ação do eixo da renina. O mensageiro 
final do eixo renina-angiotensina é a angiotensina II, que se 
liga ao receptor AT1 causando vasoconstrição e retenção 
hídrica, ambos levando ao aumento da pressão arterial. O 
bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão 
arterial e nos efeitos benéficos na ICC. 
 Os Beta-bloqueadores com eficácia clínica 
comprovada no tratamento da IC são: carvedilol, bisoprolol 
e succinato de metoprolol. A terapia prolongada com os 
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bloqueadores beta-adrenérgicos reduz a morbidade e a 
mortalidade em pessoas com insuficiência cardíaca crônica, 
pois a disfunção ventricular esquerda associa-se à ativação 
do sistema nervoso simpático e do sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Por outro lado, a elevação crônica 
dos níveis de noradrenalina foi demonstrada como causando 
a morte das células musculares cardíacas e disfunção 
ventricular esquerda progressiva, associando-se a mau 
prognóstico na insuficiência cardíaca. Os efeitos resultantes 
de bloqueio dos receptores beta-1 incluem diminuição de 
freqüência e força contrátil cardíacas, consequentemente 
reduzindo o débito e o consumo de oxigênio cardíacos, 
justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia 
isquêmica, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e 
arritmias cardíacas. 
 
Agonistas beta-adrenérgicos 
A dobutamina, agonista dos receptores B1, é usada na 
insuficiência cardíaca congestiva aguda quando tenta-se a 
redução urgente da pressão capilar pulmonar e da pressão de 
enchimento do átrio direito, juntamente com um aumento do 
débito cardíaco (se este estiver reduzido). A dobutamina 
possui vantagem sobre outros fármacos simpaticomiméticos 
porque não aumenta significativamente o consumo de 
oxigênio, aumenta o débito tendo discreta alteração da 
freqüência cardíaca. 
A ação da dobutamina no tratamento da ICC ocorre devido 
a ativação da adenil-cliclase, responsável pela produção de 
AMP cíclico - ativa a proteína-quinase - estimula a 
fosforilação do canal de cálcio - aumenta o influxo de cálcio 
para o interior da célula muscular cardíaca - levando ao 
aumento da contração do miocárdio. 
Devido aumentar a condução atrioventricular, deve ser 
utilizada com cuidado na fibrilação atrial. Pode ocorrer 
tolerância com o uso prolongado, e, possui outros efeitos 
adversos semelhantes aos da adrenalina. 
O uso de fármacos betagonistas no tratamento da 
insuficiência cardíaca deve ser encorajado apenas em situações 
agudas e refratárias (quando não ocorre melhora significativa 
com digitalicos, diuréticos e vasodilatadores) para adequação 
hemodinâmica a curto prazo, sempre lembrando que a maioria 
destes fármacos induz taquifilaxia e não apresenta efeitos 
benéficos validados sobre desfechos clínicos. A via de 
administração é intravenosa em infusão. Não deve ser diluída 
em solução alcalina. 
 
 
 
Referências Bibliográficas 
 
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