Aula 2 - Farmaco 2 - Antagonistas muscarinicos, bloqueadores neuromusculares, ganglionares e toxina botulinica

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Aula 2 – Antagonistas muscarinicos 
Eventualmente, ao invés de estimular uma via de sinalização muscarinica ou nicotínica seja necessário bloqueá-la. E nesse caso ao invés de um agonista, devemos usar um antagonista.
Dentre os antagonistas, temos dois fármacos são bastante usados na clínica. Eles são muito antigos. São eles: atropina e escopolamina. Ambas são substâncias de ocorrência natural. 
Na figura a seguir, temos a característica mais importante destes fármacos. 
A atropina tem como característica o ácido tropico e a base orgânica que vai estar relacionada a atropina e as substancias estruturalmente relacionadas a ela. 
Os fármacos em uso clinico
Atropina, escopolamina (que se diferencia da atropina pela presença de um epóxido na base) e a homatropina que também estruturalmente relacionado com os fármacos anteriores. 
Também há os fármacos sintéticos. Estes são os mais recentes e os mais utilizados na clínica. 
Chamamos atenção para o ipratrópio que é bastante usado na clinica. Ele tem uma característica muito importante em termos estruturais. Ele tem uma estrutura bastante parecida com os fármacos naturais, mas no N da base existe uma carga, sendo uma amina quaternária. Essa carga, mexe na farmacocinética do ipratrópio. Por exemplo, se ele for administrado por via oral, a absorção dele vai ser afetada pela presença da carga (diminui a absorção), diminuindo a biodisponibilidade. E além disso, ele não é estável no meio gástrico. Então o ipratrópio é utilizado por via tópica. O tiotrópio também se relaciona estruturalmente – mudanças: foi perdido o anel aromático e a substituição por ciclos contendo enxofre – também possui um N quarternario, a carga também afeta a biodisponibilidade e ele também é administrado por via tópica. Tolterodina é um antagonista muscarinico mais recente, não se relaciona estruturalmente com a atropina. Ela é um antagonista muscarinico não seletivo. 
Existem 5 subtipos de receptores, perifericamente os mais importantes são de M1 a M3. E todos os fármacos listados anteriormente são antagonistas não seletivos. Isso significa dizer que todos os fármacos além de causar os efeitos esperados, também podem causar efeitos adversos. 
Pirenzepina é um fármaco sintético recente, inicialmente foi caracterizada como M1 seletivo, mas com a descoberta de M4 e M5, descobriu-se que ela também tem afinidade por M4. Ela foi desenvolvida para ser seletiva a receptores M1 do TGI, mas clinicamente, ela não se mostrou melhor do que outras terapias. Ela foi desenvolvida para inibir a secreção acida (tratamento de gastrite ou ulcera). Ela não tem registro no Brasil 
Todos esses antagonistas são competitivos, reversíveis e não seletivos. Outros exemplos: oxibutinina, darifenacina, tropicamida e ciclopentolato (não tem aquelas estruturas relacionadas com a da atropina). 
Ações farmacológicas dos antagonistas muscarínicos 
Alguns sistemas tem uma intensa inervação parassimpática, que vai liberar ACh que se liga a receptores muscarinicos, promovendo o efeito nos tecidos-alvos. No caso de glândulas (salviar, brônquica e sudorípara), quando elas recebem o estimulo parassimpático, elas são estimuladas a produzir mais secreção. Assim quando bloquearmos os receptores muscarinicos, bloquearemos este efeito então. 
Se for inibida a secreção salivar, o paciente pode reclamar de boca seca. E é uma queixa recorrente entre pacientes que usam antagonistas muscarinicos. Isso é um exemplo de efeito adverso. Mas no caso da inibição da secreção brônquica, pode ser usado então no tratamento da asma. Já no caso das glândulas sudoríparas, embora ela receba inervação simpática, o NT liberado é ACh. Quando forem bloqueados os receptores muscarinicos, haverá uma diminuição da sudorese. A sudorese é um fenômeno importante para o controle da temperatura. Portanto, se tivermos doses crescentes de antagonistas muscarínicos por via sistêmica, teremos o bloqueio dose-dependente da sudorese. Num individuo adulto, geralmente isso não tem nenhuma repercussão clínica, mas em criança, a inibição da sudorese pode causar aumento da temperatura corporal, pelo uso sistêmico de antagonista muscarínico. Então deve-se ajustar a dose. 
No olho temos uma inervação parassimpática importante pois diminui a exposição da lente ao excesso de luminosidade (miose), aumenta a drenagem de humor aquoso e regula o foco do objeto pra perto. A musculatura circular do olho quando contraída, deixa a pupila de tamanho normal, num tamanho menor. Se esse fenômeno for bloqueado, a tendência é que o musculo circular relaxe e agora a pupila aumente de tamanho, provocando a midríase. 
Antagonistas muscarinicos podem ser usados em exames oftalmológicos. Para fazer um exame de fundo de olho. É um colírio que vai causar midríase. Ao final do procedimento, o paciente vai reclamar da visão de perto. A escopolamina provoca um efeito que dura por dias. Nesse caso, não é interessante um fármaco que tenha uma duração de dias e sim um efeito rápido. Todos os antagonistas muscarínicos utilizados topicamente vão causar esse efeito, mas nem todos com essa finalidade. E essa perda da capacidade de acomodação da lente (foco), se chama cicloplegia. 
Enquanto a pupila está dilatada, a drenagem do humor aquoso ficará diminuída. Então a pressão intraocular vai aumentar. Num individuo normal, não vai ter nenhum problema, mas o problema será com indivíduos que tiverem glaucoma. 
Ocorre também o relaxamento da musculatura lisa como um todo, principalmente a musculatura lisa bronquiolar, promovendo a broncodilatação. Uma via de administração importante para a administração do fármaco para chegar ao pulmão seria a via inalatória. Um fármaco muito lipofílico, conseguiria ser absorvido e não ficar só no pulmão. O ipratrópio pode ficar só no pulmão porque não atravessa membranas devido a sua carga. O ipratrópio pode ser administrado por nebulização ou por spray. O ipratrópio vai promover a broncodilatação e inibir a secreção de muco. 
O relaxamento da musculatura lisa intestinal o peristaltismo diminui, logo, antagonistas vão diminuir o peristaltismo intestinal. Um quadro de espasmo da musculatura (cólica intestinal), cólica relacionada à vesícula biliar, cálculo renal, todas essas condições são causadas por contração da musculatura lisa. Então os antagonistas vão causar o relaxamento da musculatura lisa intestinal, musculatura biliar e também a musculatura lisa do trato geniturinário, sobretudo as musculaturas de ureter e uretra. Por isso são conhecidos como antiespasmódicos (podem ser administrados por via IV, vai depender da condição clínica do indivíduo). 
No útero, embora existam receptores muscarinicos relacionados com a musculatura uterina, essa cólica ocorre no período da menstruação. Nesse caso, os receptores muscarinicos tem pouquíssima participação e o efeito dos receptores muscarinicos na cólica menstrual é quase imperceptível. Usa-se então um analgésico com um antagonista, mas o efeito mais pronunciado é do analgésico. O fenômeno por tras da contração da musculatura uterina, não envolve os receptores muscarinicos. 
No coração, vimos que M2 tem importância na regulação da frequência cardíaca. Então a bloquear M2, o parâmetro cardíaco mais afetado é a frequência. Como o coração é um órgão com dupla inervação, quando bloquearmos o efeito parassimpático (bradicardizante), teremos um efeito simpático mais pronunciado. Então a falta do colinérgico muscarinico e o tônus simpático, agora teremos taquicardia. Entretanto, esses antagonistas muscarinicos não causam alteração arterial em indivíduos normotensos. Qualquer alteração de pressão em indivíduo normotenso, temos os barorreceptores que reconhecerão e nenhuma outra alteração ocorrerá. 
Do ponto de vista vascular, não haverá alteração da RVP porque não há inervação parassimpática. A inervação parassimpática ocorre em apenas alguns poucos leitos vasculares. Mas não é também o principal mecanismo de vasodilatação. Os receptores serão bloqueados, entretanto não tem agonista sendo liberado, então nãohá o que antagonizar. Diferentemente, se fosse feito, por exemplo, um antagonista muscarínico por via sistêmica e um agonista muscarínico por via sistêmica (ex.: betanecol) e ai o efeito vasodilatador do betanecol seria bloqueado porque está sendo fornecido o agonista. O uso de antagonista muscarínico competitivo, não-seletivo, sistêmico não terá efeito na RVP porque, os receptores estarão bloqueados, mas não tem o agonista sendo liberado. 
A preocupação com a RVP e antagonistas muscarínicos se dá com o uso de agonistas muscarínicos porque eles podem deslocar o antagonista e ativar o receptor. 
No SNC a ACh atua através de receptores próprios. Sobretudo M4 e M5. Um antagonista muscarínico que atravessa a BHE também vai ter efeito central. E se este efeito não for o desejado, vai ser efeito adverso. As consequências farmacológicas da administração deste tipo de fármaco seriam sedação, amnésia (dificulta a fixação da memória recente). 
Todas os efeitos descritos acima ocorrem com a administração de um antagonista muscarínico, entretanto, a intensidade vai variar de órgão para órgão. Cada órgão vai ter um impacto diferenciado em relação ao bloqueio muscarínico. 
Administração sistêmica (via subcutânea) de atropina: na menor dose de atropina já temos uma inibição de 40% da salivação. Mas se o objetivo fosse aumentar a frequência cardíaca isso ainda não teria acontecido. Todos os fenômenos são dose-dependente. A medida que aumenta a dose aumenta o efeito. Entretanto, cada órgão ou tecido vai ter uma sensibilidade diferente. A inibição da salivação é o fenômeno mais comum, dentre a utilização de antagonistas muscarinicos. 
Nos casos de incontinência urinária, para inibir a contração da bexiga. A atropina, se fosse usada como fármaco com essa finalidade causaria “boca seca”. E por via sistêmica, a acomodação da lente é o fenômeno menos alterado porque talvez a quantidade de fármaco que chegue lá seja muito pequena. 
Ipratróipio 
Administrado exclusivamente por via inalatória. É encontrado na forma de aerossol ou solução para inalação. 
Todo fármaco administrado por via inalatória, tem a porcentagem minoritária que chega ao pulmão. Então o resto do fármaco que foi administrado fica na boca, por exemplo. E ficando na boca, ele pode ser deglutido. Então na verdade, uma grande parcela do fármaco administrada acaba sendo deglutida. Mas no caso do ipratropio, isso não vai ter uma absorção sistêmica porque ele tem uma baixa biodisponibilidade oral. Entretanto o fármaco que cair na boca, pode provocar boca seca. Para minimizar qualquer tipo de efeito de fármacos utilizados por via inalatória na mucosa orofaríngea, basta lavar a boca e bochechar para eliminar o fármaco residual. O ipratrópio tem um início de ação a partir de 30 minutos e uma duração de 4 ~ 6 horas. Ele deve ser administrado 3 vezes ao dia. 
Na figura, temos uma representação de como seria as vias aéreas normais. E em um indivíduo asmático a luz bronquiolar não tem um calibre de um indivíduo não asmático. Então é uma pessoa sempre predisposta a qualquer estimulo, ter uma resposta que é um broncoespasmo reflexo. E esse broncoespasmo tem uma participação da ACh. A luz do vaso é comprometida, então tem um espessamento da parede associado a uma broncoconstrição. E o antagonista muscarínico diminui o broncoespasmo, mas não é capaz de restaurar a arquitetura daquele brônquio. Não tem um efeito curativo. E vai inibir a secreção de muco.
O ipratrópio não é utilizado em crise, pois a propriedade broncodilatadora dele é associada a ACh. Porém existem outros mediadores que também fazem broncoespasmo. No momento de uma crise asmática a histamina também é liberada e ela é um potente agente constritor. Então o ipratrópio vai ser usado como coadjuvante no tratamento da asma porque ele vai colaborar com a broncodilatação e vai ser importante para reduzir a produção de muco. Além disso, o inicio do efeito é um pouco demorado. 
Usos clínicos: asma, doença pulmonar obstrutiva crônica – também houve uma mudança na arquitetura desse brônquio, mas nessa fisiopatologia, tem-se uma participação muito importante dos receptores muscarínicos nessa contração. 
Qualquer outra utilização que não seja para via brônquica eles não têm utilização porque ele não tem boa biodisponibilidade oral. 
Homatropina 
É antagonista muscarínico que é usado como colírio oftálmico para provocar midríase, mas que tem um efeito rápido. 
Uso clinico: exame de fundo de olho a base do efeito midriático
Tolterodina 
É um antagonista de alta afinidade mas não diferencia os receptores muscarínicos entre si. Ele tem um efeito na incontinência urinária, sem causar tanto efeito de boca seca. Ele não afeta tanto as glândulas salivares. A tolterodina tem uma urosseletividade. Ao ser administrada e distribuída, a tolterodina se concentra mais no trato urinário. Então, ela se concentra mais na bexiga do que na glândula salivar. E isso promove uma relação custo-benefício. Ou seja, nenhum fármaco está livre de um efeito adverso. Então para que um paciente seja tratado, tem que se avaliar se o fármaco vai melhor a condição clínica do paciente, se o efeito adverso é tolerável, justificável, suportável. 
A maior parcela que tem incontinência urinaria são idosos. E ele apresentam alterações, uns mais outros menos. Se um antagonista atravessar a BHE, ele vai afetar a memória do paciente. Nesse quesito, a tolterodina também tem menos impacto negativo na memória do paciente. 
 
Na figura acima, temos representado o declínio de memória e prevalência de casos de bexiga hiperativa. A medida que a idade avança, temos um do declínio da memória, que é maior na idade mais avançada. E da mesma forma, alguns indivíduos começam a apresentar bexiga hirperativa. Ou seja, tem incontinência urinaria. Então temos que encontrar um fármaco que melhore a incontinência urinária, mas que não afete a memória. 
Atropina e escopalamina 
A característica desde dois fármacos é que em geral eles têm uma boa absorção e em algum grau há a travessia da BHE e a escopolamina atravessa mais que a atropina. E também atravessam a barreira placentária e são secretados no leite. 
Usos clínicos: antiespasmódico, provocando o relaxamento da musculatura. Mas em desconfortos mais intensos, além do relaxamento da musculatura pode ser necessário usar uma formulação farmacêutica que tenha uma associação com um analgésico. Ambos terão um efeito antidiarreico (Ex.: diverculite – vão ter episódios de diarreia mais a dor associada então nesse caso os antagonistas muscarinicos podem ser usados), midriático e cicloplegico embora eles tenham essas propriedades não são fármacos utilizados. Durante procedimentos operatórios, com o uso de anestésico e inalatório, pode ocorrer um reflexo vagal. Se houver o reflexo vagal, pode haver, a nível respiratório, broncoespasmo e secreção e no coração, bradicardia. Então o uso de antagonistas muscarínicos pré anestésicos vai ter o caráter preventivo, inibindo o reflexo vagal. Também há uso clinico na intoxicação com inibidores de acetilcolinesterase. Tanto os inibidores reversíveis quanto os organfosforados. Todos os antagonistas muscarínicos que atravessam a BHE terão, em algum grau, o efeito antiemético. O principal fármaco com essa propriedade é a escopolamina. 
Contra – indicações 
Glaucoma – porque reduz a drenagem de humor aquoso, promovendo o aumento da pressão intraocular. 
Numa sobre dosagem de antagonista muscarínico pode haver retenção urinária e constipação intestinal. 
No caso de xerostomia – tem a destruição de glândulas salivares e um dos efeitos adversos destes fármacos é a boca seca. 
Gravidez e lactação – estes fármacos podem atravessar a barreira placentária e são secretados no leite. 
Atenção com os idosos com a questão da memória 
No caso de intoxicação com antagonistas muscarínicos, vimos que eles são antagonistas competitivos de natureza reversível. Então basta aumentar o agonista endógeno (inibindo a colinesterase). O tratamento é com inibidor de acetilcolinesterase.Como a fisostigmina tem uma maior capacidade de atravessar a BHE, é o fármaco mais utilizado. 
Bloqueadores neuromusculares, ganglionares e toxina botulínica 
Sabemos que na JNM existem receptores nicotínico do tipo muscular. Se bloquearmos este receptor a contração da musculatura esquelética diminui, provocando o relaxamento da musculatura. Existem também receptores nicotínicos que são expressos em gânglios autonômicos e embora existam fármacos que sejam capazes de se ligar e bloquear estes receptores ganglionares. 
Todos eles em algum momento vão causar o bloqueio da neurotransmissão colinérgica. Vai depender do tecido onde eles vão atuar. 
Os receptores nicotínicos são pentâmeros, é considerado um heteropentano, cada subunidade possui diversos subtipos A nível de JNM tem-se uma estrutura pentamérica. O agonista endógeno é a ACh e o antagonista clássico é a tubocurarina. 
Os índios usavam flechas embebidas em curare para caçar. Quando a caça era atingida pela flecha, ela perdia a capacidade de fugir. Através de estudo, foi identificado que essa substância atuava na JNM, causando o bloqueio dessa JNM e isso acontecia pelo bloqueio do receptor nicotínico muscular. 
Moto-neuronio libera ACh na JNM, que se liga a receptores nicotínicos musculares, ativando-os. Quando os receptores nicotínicos são ativados, eles são permeáveis a Na+ e Ca2+. Com o influxo desses cátions ocorre uma despolarização local (na placa motora), denominada potencial de placa motora. A medida que ocorre a despolarização da JNM, na vizinha existem canais de Na+ voltagem dependente que serão ativados, permitindo a entrada ainda mais a entrada de NA+ e esse potencial de membrana vai se tornar ainda mais positivo. E aí então temos o potencial de ação muscular. A musculatura esquelética possui invaginações na membrana com o reticulo sarcoplasmático vizinho àquelas regiões. O reticulo sarcoplasmático armazena Ca2+. Quando houver o potencial de ação mediado pelos canais de Na+ voltagem dependente, esse potencial ao ser propagado e chegar na invaginação, vai encontrar canais de Ca2+ voltagem dependente. Estes canais serão ativados, permitirão o influxo de Ca2+. No reticulo existe um canal iônico sensível a Ca2+ que detecta a presença deste cátion no citosol. Então quando o Ca2+ no citosol aumenta na vizinhança do reticulo sarcoplasmático, tem-se uma liberação maciça deste Ca2+ que vai encontrar a maquinaria contrátil e promover a contração. Depois que tudo isso aconteceu, a ACh pode se dissociar do receptor ou ser hidrolisada (na forma livre), então a membrana repolariza, não tem potencial de ação, os canais de Ca2+ VD não abrem, não tem despolarização e o Cálcio liberado no citosol é recaptado pelo tecido sarcoplasmático. 
Não é o receptor nicotínico que causa diretamente o potencial de ação muscular. Ele promove o potencial de placa motora que não deflagra a mobilização de cálcio pelo reticulo sarcoplasmático. Mas que é fundamental porque ele traz o potencial da célula, que tava muito negativo, para um novo limiar que possa ativar os canais de sódio, que gera um potencial de ação que promove a abertura dos canais de cálcio. Ao bloquearmos os receptores nicotínicos, o parâmetro que será afetado será o potencial de placa motora. Se bloquear o receptor nicotínico, não há potencial de placa motora e não ocorre nenhum dos fenômenos subsequentes. Da mesma forma, se a liberação de ACh for impedida, o receptor tá livre, mas não há agonista. Isso é o que a toxina botulínica faz e relaxa a musculatura esquelética. Qualquer fármaco que interfira, vai causar o bloqueio neuromuscular. Alguns aminoglicosídeos atuam impedindo a liberação de ACh. 
Um antagonista competitivo como a tubocurarina, ocupa o sitio de ligação com a ACh e com isso não há com contração e sim o relaxamento muscular. 
A tubocurarina também apresenta um N quaternário, é um fármaco que tem uma distribuição tecidual mais restrita e se caracterizam por seres moléculas bastante volumosas e com a presença de carga. 
Na família das Benzilisoquinolinas temos a tubocurarina, atracúrio – é uma molécula bastante grande, apresenta N quaternário e após sua administração, o fármaco pode sofre uma hidrolise espontânea. Isso faz com o que o fármaco tenha um tempo de meia vida não muito longo. Se o paciente tiver insuficiência hepática, o organismo é capaz de eliminar porque o próprio fármaco sofre essa degradação. 
Existem também fármacos com estrutura esteroidal como o pancurônio e fármacos mais novos como o gantacurio que tem estrutura bastante grande. 
E existe um outro tipo de bloqueador neuromuscular que só tem um representante é a succinilcolina ou suxametônio. 
Ela é um éster de colina, também apresenta N quaternário. Entretanto a succinilcolina tem uma peculiaridade. Quando ela é administrada, ela inicialmente se liga ao receptor nicotínico e atua como um agonista. Portanto, o músculo vai contrair. Diferentemente da acetilcolina que é rapidamente hidrolisada pela acetilcolinesterase, a succinilcolina não é, ela é resistente a hidrolise pela acetilcolinesterase. Então, temos uma quantidade de fármaco na JNM que fica constantemente ativado esse receptor e acaba dessensibilizando o canal iônico. A succinilcolina promove uma dessensibilização porque ela permanece ligada a esse receptor nicotínico e acaba levando a uma falha da JNM ou da contração muscular. 
Então o bloqueador muscular despolarizante primeiro ativa o canal, tem contração, tem espasmos e em seguida a musculatura relaxa e isso ocorre porque o receptor está inativado, dessensibilizado. E nesse estado inativado o canal não abre e ele também não é condutor, não tem mais entrada de sódio. A membrana é repolarizada por conta da Na+/k+ ATPase que reestabelece o gradiente de sódio. 
Fase I – fase que tem a abertura dos canais de sódio 
Fase II – ocorre a dessenbilização do receptor. 
Canal iônico: 
A succinilcolina não se dissocia, permanece mais tempo ligada ao receptor dessenbilizando-o. A mudança conformacional só ocorre depois que o fármaco sair. 
Embora a succnilcolina não seja hidrolisada pela acetilcolinesterase, ela é hidrolisada por colinesterases plasmáticas. Então ela tem um efeito, mas na medida que sua administração seja descontinuada, ela vai sendo degradada e comparativamente com outros bloqueadores neuromusculares o tempo de meia via dela é menor. O início do efeito é rápido e a duração é rápida. Numa única administração ela teve um efeito de 5-8 minutos. Se for suficiente para o procedimento usa aquela dose, do contrário usa um reforço pra que o efeito prolongue mais. Assim que for suspensa a administração, ela começa a ser degrada pelas colinesterases plasmáticas e perde efeito. 
A colinesterase plasmática é produzida pelo fígado e secretada no plasma. Se houver alguma disfunção hepática, pode haver alteração e alterar a farmacocinética. Se isso acontecer, o tempo de meia vida e a duração do efeito farmacológico vão aumentar. 
Uma desvantagem da succinilcolina é que ela libera histamina. Essa liberação de histamina não é em todo paciente e não se sabe até usar. Em termos respiratórios, a histamina provoca produção de muco. Então o tratamento deve ser feito com antagonista muscarinico. Do ponto de vista cardiovascular, a histamina vai causar hipotensão então tem que atuar com um agente vasopressor. 
A tubocurarina é um fármaco que tem seu uso descontinuo, é um antagonista competitivo, mas tem seu efeito muito longo. Então os fármacos mais novos têm diferenças em relação a tubocurarina. 
O atracúrio tem uma duração de ação de 30~60 minutos, a metabolização também por colinesterase, entretanto, grande parte da molécula sofre a degradação/hidrolise espontânea na estrutura. 
O pancurônio tem como característica a ser eliminado por via renal, ele não depende de colinesterase plasmática nem de metabolismo hepático. É eliminado na forma inalterada por via renal, entretando, ele tem uma duração de ação bastante longa e ele tem um efeito inespecífico de bloquear M2. Se bloquear M2 podecausar taquicardia. 
Usos clínicos 
Eles são medicamentos de uso quase exclusivo por aplicação de anestesista, sendo seu uso quase exclusivo, portanto em ambiente cirúrgico. São adjuvantes da anestesia cirúrgica para o relaxamento da musculatura esquelética. Isso pode ser importante na intubação e procedimentos ortopédicos (no caso de realinhamento de fratura – permitir que ocorra no lugar certo). Muitas vezes em cirurgias abdominais, para aumentar o plano visual do cirurgião, também se aplica. São usos restritos a procedimentos cirúrgicos mais invasivos. 
Efeitos adversos 
Podem ser hipotensão, como a succnilcolina que libera histamina, que vai provocar a hipotensão; broncoespasmo, pelo mesmo motivo; taquicardia característica do pancuronio pelo bloqueio a M2; hipercalemia – provocada pela succinilcolina. A hipercalemia vai ser ocasionada pela via muscular. Toda vez que o musculo contrai, há uma perda de K+ para o plasma. Então isso pode causar um distúrbio eletrolítico provocado pela hipercalemia. E no caso da succnilcolina ser um relaxamente muscular e ser administrada em associação com anestésicos voláteis como o halotano, que é um anestésico volátil halogenado, existe um efeito adverso particular que é extremamente raro, mas pode ser bastante grave, hipertermia maligna.
Hipertermia maligna – alguns indivíduos tem uma mutação no canal iônico do reticulo sarcoplasmático que libera cálcio. Aquele canal iônico é conhecido como receptor de rianodina (RyR). O canal só é aberto quando aumenta bastante o cálcio ao seu entorno e isso acontece em decorrência do potencial de ação muscular. Se os indivíduos que tem a mutação nesse canal, nunca tiverem feito o uso associado de halotano com succnilcolina nunca terão problemas. Entretanto se forem tratados com esta associação, estes fármacos fazem com o canal ao ser aberto, não feche mais. E todo cálcio no reticulo vai ser disponibilizado, então esse musculo contrai de uma forma exacerbada. E essa contração sustentada na musculatura esquelética gera calor, daí a hipertermia. A contração muscular mais sustentada permite que este musculo perca K+ pro plasma, então há um aumento de potássio plasmático. Essa associação de hipertermia com hipercalemia começa a provocar uma serie de distúrbios metabólicos que pode levar a óbito. E o tratamento que todo centro cirúrgico deve ter (nome no caderno). Esse fármaco bloqueia o canal de rianodina, permite que o musculo relaxe, com suporte há reposição dos eletrólitos. Na contração sustentada também há o aumento do ac. Lático que vai provocar alteração no pH sistêmico. Suporte respiratório, correção de pH e de eletrólitos e o paciente se recupera. E a partir daí, ele e seus filhos nunca mais deverão fazer essa associação.
Usos clínicos da toxina botulínica 
A toxina botulínica apresenta vários sorotipos e o permitido para uso clínico é o sorotipo A. Ela usada clinicamente pra relaxar determinados músculos da face, pra suavizar as marca ou rugas de expressão. 
Ex.: Paciente sequelado de um AVC – dependendo da extensão do AVC existe uma assimetria na expressão do paciente: um lado da face está relaxado, responde aos movimentos normais, enquanto que o outro lado tem um espasmo na face. Esse lado que está contraído pode ser feito o bloqueio da JNM com a toxina botulínica, promovendo o relaxamento e harmonizando a fisionomia do paciente. Uma especialidade medica que usa muito é a neurologia e a fisiatria. 
Mioclonia – quando o paciente fica com uma contração muito forte da musculatura e não consegue fazer o movimento do braço, do pé. 
Existem também aplicações empíricas 
Ex.: fibromialgia – é uma doença associada a dor cuja fisiopatologia não é conhecida e o tratamento é empírico. Faz o uso da toxina, se funcionar continua, se não funcionar migra pra outro tratamento que já tenha sido reportado. 
A toxina botulínica pode ser utilizada pra realinhar o globo ocular no estrabismo. Então o uso da toxina faz com o que globo seja realinhado. 
Em gastroenterologia e urologia – cateter com sonda que aplica diretamente no órgão. No caso no trato da muscalutra do TGI ou na bexiga. E isso seria utilizado em pacientes com motilidade exacerbada – diarreia constante, a duração do efeito depende, em geral o tempo de duração tem o efeito de pelo menos 6 meses. Tem limitação de custo e depende da disponibilidade do profissional. No caso de bexiga hiperativa, libera menos ACh contrai com menos intensidade. 
Dermatologia – hiperhidrose: acomete as axilas, a ponta dos pés e as palmas das mãos. Há uma liberação de ACh muito exagerada naquela região, a ach estimula as glândulas e o suor é excessivo. Pode ser usado um antagonista muscarínico, mas o paciente pode ter queixa de constipação, retenção urinária. Com a toxina, a termorregulação não é afetada, apenas a estimulação exagerada.