Mecanismos neurais da dor

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Mecanismos neurais da dor
A dor é um acompanhante incapacitante de muitos procedimentos, e o seu controle é uma das mais importantes prioridades médicas.
A dor é uma experiência subjetiva, difícil de definir, embora todos saibam o que seja. Pode-se dizer que é uma “experiência sensorial e emocional desagradável associada ou relacionada a lesão real ou potencial dos tecidos”.
È uma resposta direta a um evento indesejável associado à lesão tecidual (ex: trauma, inflamação, etc.). Por outro lado, pode surgir sem razão aparente ou permanecer após a remoção do estímulo doloroso.
Portanto, a dor, fisiologicamente falando, é um alarme, que busca voltar à atenção do organismo à possibilidade ou existência de uma lesão – portanto, a dor é essencial para a sobrevivência. Pode ter um cunho predominantemente psicológico, sendo fruto de sofrimento, absenteísmo, etc.
A dor é composta por dois componentes: uma nocicepção propriamente dita (a percepção dolorosa) e a relativização da dor. A primeira depende do nível de lesão tecidual, do estado de saúde do organismo, e do efeito de medicamentos. A segunda depende de fatores como comportamento, personalidade, grau de conhecimento sobre o evento doloroso, influências culturais, relação familiar e suporte social.
Dentre as causas mais comuns de dor, destacam-se enxaqueca, cefaleia, cervicalgia, torcicolo, bursite, tendinite no ombro, cotovelo de tenista, dor muscular, lombalgia, dor nas costas, hérnia de disco, reumatismo, odontalgia, lesão por esforço repetitivo (LER), dor torácica, dor abdominal, dor pélvica, dor ciática, lesão de menisco, câimbras, torção de tornozelo, inflamação/ruptura do tendão de Aquiles, etc.
Tipos de dor
Causalgia: é uma dor intensa, caracterizada pela sensação de queimação intensa, associada à deformação súbita e violenta de nervos. É exemplificada por projéteis.
Dor visceral: dor vaga, pobremente localizada. Quando grave, é associada a náuseas, vômitos, sudorese e até hipotensão e bradicardia.
Dor visceral referida: ocorre quando uma dor originada nas vísceras é sentida na pele ou outras estruturas somáticas com as quais compartilham o mesmo dermátomo, localizadas distantes da dor original.
Dor projetada: ocorre na irritação mecânica intensa num nervo, que desencadeia sensações desagradáveis de difícil descrição (formigamento, queimação, etc) dentro da área de inervação deste nervo. O maior exemplo disso é o “choque do cotovelo”
Dor talâmica/central: relacionada com o desenvolvimento de lesão no tálamo lateral após derrame.
Hiperalgesia: Estado em que o nociceptor encontra-se mais sensível. Ocorre em virtude de mediadores.
Alodinia: é a dor causada por um estímulo que, normalmente, não causa dor. Frequentemente, ocorre em receptores hiperalgésicos.
Fatores que caracterizam a dor
Duração			5. Natureza
Qualidade			6. Localização
Intensidade		7. Etiologia
Frequência
Classificação da dor quanto à duração
Dor aguda
Manifestação transitória por curto período de tempo. Está associada à lesão tecidual (ex: inflamação, trauma, etc.). Normalmente, não provém de estímulos químicos. Conduzida, principalmente, por fibras Aδ.
Dor crônica
De existência prolongada (mais de 3 meses). Possui intensidade variável, pois depende do grau de adaptação fisiológica. Pode ser consequência, ou não, de lesões agudas. (Inflamação na artrite reumatoide). Conduzida, principalmente, por fibras C, amielinizadas.
Dor recorrente
È uma dor de curta duração com repetição frequente (ex: enxaqueca).
Classificação da dor quanto à qualidade
Nociceptiva
Resulta da ativação mecânica, térmica ou química dos nocireceptores.
Somática
Bem localizada, tipicamente aguda. Conduzida pela via rápida. Envolve patologias da pele, músculos, fáscias e ossos. (ex: preparo cavitário).
Visceral
Mal localizada, tipicamente crônica. Conduzida pela via lenta. Pode ser referida para regiões somáticas com as quais compartilham o mesmo dermátomo. Representa condições patológicas de tecidos viscerais.
Neuropática
Decorrente de alteração na atividade somatossensorial nos sistemas nervosos periférico ou central, sem estímulo dos neurônios nocireceptivos. (ex: derrame, esclerose múltipla).
Dor crônica provocada por danos aos neurônios nociceptivos. Há baixa resposta a opióides. (ex: neuralgia do trigêmeo, surgimento de nocireceptores a noradrenalina).
Classificação geral das fibras nervosas
Tipo A – Espessas, mielinizadas, alta velocidade de condução. Em ordem decrescente de espessura:
α – sensibilidade tátil e proprioceptiva
β – sensibilidade tátil e térmica
ϒ – sensibilidade tátil e térmica
δ – sensibilidade tátil e dolorosa
Tipo B – eferentes pré-ganglionares do SNA. Não estão na raiz dorsal.
Tipo C – amielinizadas, baixa velocidade de condução. Conduzem sensibilidade dolorosa, tátil, química e térmica a partir de nociceptores polimodais.
Neurônios aferentes nociceptivos
A dor associa-se à atividade de impulsos em fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro (C (sem mielina) e A(com mielina)δ). Estes nervos possuem terminações nervosas livres nos tecidos periféricos que são ativadas por vários tipos de estímulos (ex: mecânicos, térmicos, químicos, etc.).
As fibras aferentes tipo C, não mielinizadas, transmitem dor profunda, difusa e de queimação partindo de nociceptores polimodais. São muito abundantes.
As fibras aferentes tipo Aδ transmitem a dor aguda bem localizada.
Em situações patológicas, a lesão tecidual é a causa imediata da dor, e resulta na liberação local de uma variedade de substâncias químicas que atuam sobre as terminações nervosas, seja ativando-as diretamente ou potencializando sua sensibilidade a outras formas de estimulação.
Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas situam-se nos gânglios da raiz dorsal; as fibras entram na medula espinhal através das raízes dorsais, terminando no corno posterior da substância cinzenta.
A maioria das fibras C inervam corpos neuronais mais superficiais, situados nas lâminas I e II (II = substância gelatinosa). Fibras Aδ nociceptivas penetram mais profundamente o corno posterior, chegando a inervar até a lâmina V. A substância gelatinosa é rica em peptídeos opióides, e é sitio de ação importante para a ação de fármacos semelhantes à morfina. 
Os neurônios nociceptivos aferentes liberam glutamato e, possivelmente, ATP, como neurotransmissores rápidos nas suas sinapses no corno dorsal. Daí, seguem até o tálamo.
Ao serem estimulados, liberam principalmente substância P (age em mastócitos e vasos) e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (age em vasos) na periferia, e causam a inflamação neurogênica.
Modulação da via nociceptiva
Mecanismo da dor
Após o estímulo nocigênico, há estimulação das terminações nervosas sensitivas nociceptivas periféricas. O sinal é conduzido até o corno dorsal da medula espinhal, onde sofre certa modulação por uma via descendente. Daí, fibras ascendentes partem para o cérebro (principalmente para o córtex somatossensorial, onde há a integração da sensação dolorosa) e para o tálamo (via trato espinotalâmico), onde são reguladas por mediadores nervosos do SNC (ex: serotonina, endorfinas, etc). Por fim, há interpretação da sensação dolorosa.
Dupla via de condução de estimulo doloroso para o encéfalo
Trato neoespinotalâmico – formado por fibras Aδ. Conduz rapidamente com glutamato, de ação rápida. Termina próximo ao córtex somatossensorial.
Trato paleoespinotalâmico – formado principalmente por fibras C. Conduz lentamente com substância P (liberação lenta e ação prolongada) (também glutamato). Possui conexões multisinápticas, o que explica a dor difusa dessa via.
Hiperalgesia e Alodinia
Hiperalgesia é a sensibilização das terminações nervosas nociceptivas periféricas e/ou facilitação central da transmissão a nível de corno posterior ou tálamo (neuroplasticidade). O componente periférico se deve à ação de prostaglandinas, por exemplo, sobre as terminações nociceptivas periféricas.
O componente central se deve, principalmente, ao fenômeno de somaçãotemporal dos potenciais de ação – este efeito é mediado principalmente por substância P, CGRP, fator de crescimento neural (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e NO atuando como neurotransmissores.
O neurônio aferente nociceptivo é capaz de liberar substância P e CGRP na periferia, sustentando a inflamação (atuando em mastócitos, vasos saguineos, etc - inflamação neurogênica) e amplificando a ativação da terminação aferente nociceptiva.
Vale lembrar que, como a maioria dos neurônios, os as fibras aferentes nociceptivas são excitadas por meio de canais de sódio.
Transmissão da dor para os centros superiores
Do corno posterior, os axônios ascendentes segue pelos tratos espinotalâmicos contralaterais e fazem sinapse nas regiões anterior e medial do tálamo. De lá, partem projeções adicionais para o córtex somatossensorial.
Controles inibitórios descendentes – A teoria do portão
Há vias descendentes que controlam a transmissão de impulsos a nível de corno posterior por ativação de interneurônios inibitórios na Lamina II (gelatinosa) do corno posterior. Destaca-se a importância da área cinzenta periaquedutal do mesencéfalo, que recebe estímulos das amígdalas, do córtex insular e do hipotálamo (núcleo magno da rafe), projeta-se para o bulbo rostroventral (ou medula rostroventral). Daí, fibras partem para o corno posterior da medula espinhal, modulando a dor ao ativar interneurônios inibitórios (liberadores de encefalinas (opioides endógenos) e serotonina) gerando estímulos analgésicos (pois inibe a transmissão nociceptiva do neurônio aferente primário para a via espinotalâmica ) – ou seja, é a principal via moduladora da dor, e, provavelmente, importante local de ação de opióides. 
A teoria do portão (ou da comporta), portanto, diz que: Só haverá sensação dolorosa se a transmissão nociceptiva superar a inibição descendente e atingir o encéfalo.
 
Dor neuropática
È uma doença neurológica que afeta a via sensitiva nociceptiva e pode produzir dor crônica intensa, e não está relacionada a qualquer lesão de tecido periférico. Exemplo disso é o AVC, esclerose múltipla, traumas ou infecções de nervos sensitivos periféricos, etc. Acredita-se que há atividade espontânea dos neurônios sensitivos lesados, em razão da expressão exagerada de canais de sódio regulados por voltagem ou a redistribuição destes. Também, alguns neurônios sensitivos lesados podem expressar receptores α-adrenérgicos e passam a ser estimulados por noradrenalina – nesse caso, estímulos fisiológicos que desencadeiam uma resposta simpática podem produzir dor. 
A dor neuropática responde muito pouco a analgésicos, e pode ser melhor aliviada com uso de antidepressivos e antiepilépticos.
Sinalização química na via nociceptiva
Quimiossensibilidade das terminações nervosas nociceptivas
Na grande maioria dos casos, a estimulação da terminação sensitiva nociceptiva na periferia tem origem química – destacando-se bradicinina, potássio (K+), enzimas proteolíticas e ácido lático (abundante na isquemia).
Os estímulos mecânicos e térmicos podem causar dor aguda, mas a persistência dessa dor, depois de removidos estes estímulos, reflete a alteração do ambiente químico. 
TRP
Da família dos receptores transitórios de potencial (TRP, transient receptor potential), um está presente nas terminações sensitivas nociceptivas, e são ativados tanto por estímulos térmicos quanto por estímulos químicos.
Cininas
As substâncias mais ativas causadoras de dor são a bradicinina e a calidina. Ambas são produzidas sob condição de lesão tecidual. Além de forte indutor de dor, a bradicinina amplifica seu efeito, pois estimula a produção de prostaglandinas. Através dos receptores B2, estimula a ativação de um TRP.
Prostaglandinas
Por si só, não causam dor. São capazes de intensificar fortemente o efeito produtor de dor de ouros agentes (ex: serotonina e bradicinina). Isto ocorre, em parte, por inibição de canais de K+, e em outra parte, por facilitação via segundo mensageiro dos canais a cátions abertos por agentes nociceptivos.
Outros mediadores periféricos
Há muitos metabólitos e substâncias liberadas de células lesadas ou isquêmicas, ou de tecido inflamado, como:
ATP, causa despolarização através de um receptor específico
Prótons, capazes de ativar diretamente um TRP, ou induzir despolarização através de canais iônicos dependentes de pH.
Ácido lático
Serotonina, fraca indutora de dor.
Histamina, causa mais coceira que dor.
Substância P
Citocinas
NO
Vanilóides (ex: capsaicina): a anandamida é agonista vanilóide e antagonista canabinóide.
Opióides, canabinóides e noradrenalina: agem através de receptores metabotrópicos e induzem a abertura de canais de potássio (K+), aumentando a polarização negativa da membrana e reduzindo o estímulo doloroso.
Fator de crescimento neural: induz aumento da expressão de TRPs.
Também, o pH baixo (ácido) excita terminações aferentes nociceptivas, em parte por abertura de canais de cátions ativados por prótons (canais iônicos sensíveis a ácidos), e, em parte, por facilitação de receptores TRP.
Transmissores e moduladores da via nociceptiva
Substância P: liberado por neurônios nociceptivos aferentes, podendo ser liberado tanto na terminação nervosa periférica quanto na sinapse central. Na periferia, produz características inflamatórias ao atingir vasos e mastócitos (inflamação neurogênica). No corno dorsal, pode estar envolvida na somação temporal e sensibilização central, e realiza a sinapse lenta.
CGRP: expresso por neurônios nociceptivos aferentes, podendo ser liberado tanto na terminação nervosa periférica quanto na sinapse central. Na periferia, produz características inflamatórias ao atingir vasos (inflamação neurogênica).
Galanina: expresso por neurônios nociceptivos aferentes, podendo ser liberado tanto na terminação nervosa periférica quanto na sinapse central. Na periferia, produz características anti-inflamatórias ao atingir vasos e mastócitos.
Glutamato: liberado por neurônios nociceptivos aferentes primários, realizando, portanto, a sinapse rápida no corno posterior da medula espinhal (receptor AMPA). Pode contribuir com a somação temporal (receptor NMDA).
Àcido gama-amino-butírico (GABA): liberado por interneurônios inibitórios na medula espinhal e inibe a liberação de neurotransmissores ativadores por neurônios aferentes primários no corno posterior (inibindo, portanto, a liberação de glutamato e reduzindo a sensação dolorosa).
ATP: é capaz tanto de excitar a terminação nociceptiva periférica, quanto contribuir para a neurotransmissão rápida no corno dorsal.
Serotonina: é o transmissor inibitório liberado pelos neurônios da medula rostroventral (originados do núcleo serotoninérgico Magno da Rafe) que se dirigem para o corno posterior (atua, portanto, reduzindo a intensidade da dor a nível central). È capaz, também, de estimular as terminações nociceptivas periféricas.
Noradrenalina: neurotransmissor inibitório liberado pelo Locus Ceruleus, que atua, também, inibindo a via dolorosa. 
Adenosina: È capaz de atuar em receptores A1, situados tanto nas terminações nociceptivas periféricas, quanto nos neurônios do corno posterior, causando analgesia. Também é capaz de atuar em receptores A2, situados nas terminações nociceptivas periféricas, causando hiperalgesia.
Encefalinas: liberadas por interneurônios próximos ao corno dorsal. Age inibindo os neurônios aferentes nociceptivos primários.