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11/6/13 1 SUPOSITÓRIOS Profa. Daniele Rubert Nogueira ! UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA INDUSTRIAL DISCIPLINA DE FARMACOTÉCNICA – FID 102 Os supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção em orifícios corporais, onde se dissolvem e exercem efeitos sistêmicos ou localizados; São formas farmacêuticas de consistência firme, de forma cônica ou ogival, destinadas à aplicação retal, vaginal (óvulos) ou uretral; São obtidos por solidificação ou compressão em moldes de massa contendo substâncias medicamentosas; São preparados para amolecer, fundir e para dissolver ou desintegrar na temperatura corporal. Supponere: “sub” ⇒ sob “ponere” ⇒ colocar Tanto em termos linguísticos como terapêuticos: “COLOCAR SOB O CORPO” DEFINIÇÃO CONSIDERAÇÕES ² Dentro de certos limites, pode-se incorporar sólidos ou líquidos (soluções aquosas, alcoólicas, glicólicas, oleosas e extratos na fase dispersa); Base: sintética ou natural, é selecionada de acordo com as características de dissolução na temperatura corporal e capacidade de incorporar e liberar o princípio ativo ² Vias retal, vaginal (óvulos) e uretral; ² Diferentes tamanhos e formas; ² Fácil inserção no orifício e permanecer retido por um período apropriado; ² Absorção imprevisível. Supositórios retais ² Cilíndricos ou cônicos, apontados ou achatados em uma das extremidades, em geral possuem 32 mm de comprimento; ² Uso adulto: 2 a 3 g, forma de torpedo; ² Uso pediátrico: 1 a 1,5 g, forma de lápis. Considerações Supositórios vaginais (óvulos) ² Globulares, ovais, ou apresentam a forma de um cone; ² Pesam cerca de 3 a 5 g; ² Usos: tratamento de infecções geniturinárias, restaurar o estado normal da mucosa vaginal, contracepção, higiene feminina. Considerações Supositórios uretrais (velas) ² Forma de um lápis delgado; ² Aplicados no interior da uretra; ² Masculino: 5 mm de diâmetro, 125 mm de comprimento e de 1 a 4 g de peso; ² Feminino: 5 mm de diâmetro, 50 mm de comprimento e de 1 a 2 g de peso; ² Utilizados para tratamento de infecções locais. Considerações 11/6/13 2 Eventos que levam à absorção de fármacos Fármaco no veículo (Base de supositório) Absorção do fármaco pelas mucosas Base: • Funde • Amolece • Dissolve Efeito local Efeito sistêmico Fármaco nos fluidos locais Efeito local z Empregados para aliviar constipação ou dor, irritação, prurido, inflamação z Anti-hemorroidais: anestésicos locais, vasoconstritores, analgésicos, emolientes z Laxantes: supositórios de glicerina (estímulo do reflexo da defecação) z Antissépticos na higiene feminina z Antifúngicos Efeito sistêmico z Membranas mucosas do reto e da vagina permitem a absorção de fármacos para efeito sistêmico z Vantagens via retal z Ex: antieméticos, anticonvulsivantes, analgésicos USOS TERAPÊUTICOS – via retal A farmacologia geralmente recomenda o uso de supositórios em casos: þ Incapacidade do paciente em usar a via oral (ex: pacientes pediátricos, pacientes inconscientes ou sujeitos a vômito); þ Instabilidade do fármaco no pH gástrico; þ Fármacos extensivamente metabolizados pela primeira passagem hepática; þ Administração de fármacos que podem causar náuseas por via oral e fármacos com características organolépticas desagradáveis; þ efeito terapêutico local (anestésicos, laxantes, analgésicos, antibióticos) þ indisponibilidade de outra via de administração INCONVENIENTES– via retal þ Desconforto; þ Início da atividade terapêutica muitas vezes mais tardio que nas outras vias; þ Absorção lenta, irregular ou incompleta do fármaco; þ Variação entre pacientes; þ Condições de armazenamento controladas dos supositórios. FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE SUPOSITÓRIOS RETAIS A dose de fármaco administrada em um supositório pode ser maior ou menor que a dose do mesmo fármaco administrada por via oral, dependendo: ◊ Características do paciente ◊ Natureza físico-química do fármaco ◊ Capacidade de atravessar barreiras fisiológicas ◊ Natureza do veículo e capacidade de liberação do fármaco 2 GRUPOS DE FATORES: - FISIOLÓGICOS DO PACIENTE - FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE FATORES FISIOLÓGICOS v Conteúdo do cólon: - a absorção sistêmica é otimizada se o reto estiver vazio: melhor contato do fármaco com a mucosa - diarréia, obstrução do cólon e desidratação do tecido influenciam a velocidade e extensão da absorção v Quantidade de fluido disponível: - vazio cerca de 3 mL - aumento de volume em condições não-fisiológicas: atração osmótica de água por parte de bases hidrofílicas ou nos casos de diarreia 11/6/13 3 Veias hemorroidais inferior e média Veia hemorroidal superior Drenam para circulação geral Drena para a veia porta FÍGADO METABOLISMO HEPÁTICO PRÉ-SISTÊMICO Fatores fisiológicos – cont. v Via circulatória: FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE v Lipo e hidrossolubilidade: § Coeficiente de partição água/base do fármaco: - fármaco lipofílico em base gordurosa: liberação lenta - bases hidrossolúveis: liberam fármacos lipo e hidrofílicos, ex.: bases PEGs v Tamanho da partícula: - Quanto menor, mais rápida é a dissolução e consequentemente maior será a biodisponibilidade. Ideal entre 50 e 100 μm. FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE Fusão Espalhamento Sedimentação Molhabilidade Dissolução Processo de liberação de fármaco em suspensão, a partir de supositórios v Solubilidade e tamanho da partícula – cont.: FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE – cont. v pKa e pH: - Regra geral: bases e ácidos fracos, não-ionizados, são mais facilmente absorvidos, pois apresentam > lipossolubilidade - o grau de ionização depende do pKa do fármaco e do pH do meio no qual é apresentado à membrana biológica - OBS: lipossolubilidade/ hidrofobicidade de muitas moléculas orgânicas quando na forma não-ionizada é um fator a ser considerado durante a formulação de supositórios com bases lipofílicas. Quando possível, devem ser utilizadas formas ionizadas de fármacos solúveis em água com bases lipofílicas: fármacos na forma ionizada apresentam coeficiente de partição água/base elevados). FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE – cont. v pKa e pH: pH da solução de perfusão Fármaco pKa 6,8 – 7,2 3,6 – 4,0 Ácido % absorvida % absorvida Salicílico 3,0 12 4,2 ± 3 Benzóico 4,2 19 50 ± 7 Fenol 9,9 36 37 ± 1 Base Anilina 4,6 44 32 ± 5 Quinina 8,4 20 9 ± 1 Efeito do pH na absorção de fármacos pelo cólon de rato: FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE – cont. v Natureza da base: - Capacidade de fundir, amolecer ou dissolver e liberar o fármaco - Não deve ser irritante - Não interagir química ou fisicamente com o fármaco: interações dessa natureza afetam a estabilidade e a biodisponibilidade do fármaco - Bases gordurosas devem manter o ponto de fusão estável com o tempo 11/6/13 4 FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE – cont. Base oleosa - Fusão rápida a T corporal - Imiscibilidade fluidos aquosos Fármacos lipossolúveis - Tendem a permanecer no óleo - Pouca tendência a passar para meio aquoso Fármacos hidrossolúveis - Facilidade de passar para meio aquoso - Boa liberaçãoFármaco em solução na base Baixa velocidade de liberação Natureza da base FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO E DA BASE – cont. Formulação de escolha Fármaco hidrofílico dissolvido em uma base oleosa Solubilidade do fármaco e formulação de supositórios Solubilidade em Gorduras Água Base selecionada Baixa Alta Base oleosa Alta Baixa Base aquosa Baixa Baixa Indeterminada Natureza da base ABSORÇÃO VAGINAL Ø Variação em função do pH, volume de fluido Ø Idade, estágio do ciclo menstrual, localização Ø Efeito local ou sistêmico * Supositórios vaginais (óvulos) geralmente são preparados em bases de glicerogelatina BASES DE SUPOSITÓRIOS • A base desempenha papel fundamental na liberação do fármaco e consequentemente na sua biodisponibilidade, seja para ação local ou sistêmica. • Parâmetros a serem considerados durante a escolha de uma base: - composição - comportamento de fusão - propriedades reológicas • Tipos de bases: - BASES OLEOSAS - BASES HIDROSSOLÚVEIS Bases de supositórios Características requeridas para a base: « Estabilidade química e física sob condições normais de uso e armazenamento; « Não reativas e compatíveis com uma ampla variedade de fármacos e excipientes; « Não tóxicas, não irritantes e não sensibilizantes; « Permanecer sólida a T ambiente; « Capacidade de contração apropriada para facilitar a remoção dos moldes após resfriamento; « Capacidade de fundir ou derreter no local de administração; « Capacidade de misturar ou absorver pequenas quantidades de água. Bases de supositórios ² BASES OLEOSAS ü Manteiga de cacau ü Óleos fixos e óleos vegetais hidrogenados (óleo de semente de algodão) ü Compostos lipofílicos contendo grupamentos gliceril ligados a ácidos graxos de alto peso molecular (monoestearato de glicerila, monopalmitato de glicerila) ü Bases sintéticas ou semissintéticas 11/6/13 5 Bases de supositórios - Manteiga de cacau o Obtida a partir da semente torrada do Theobroma cacau o T ambiente: sólido branco-amarelado, odor leve e agradável de chocolate o Composição: triglicerídeos o T fusão: 30 a 36 ºC (base ideal) o Propriedades de emoliência e espalhamento (alívio irritação e inflamação) Desvantagens: § Comportamento polimórfico: cristais α (instáveis) e β (forma mais estável) § Insuficiente capacidade de contração durante o resfriamento § Baixo ponto de fusão § Instabilidade química § Baixo poder de absorção de água Bases de supositórios - Bases sintéticas e semissintéticas o Atualmente, as bases oleosas são quase exclusivamente sintéticas ou semissintéticas; o Faixa de fusão maior que a manteiga de cacau (3 °C); o Mistura de triglicerídeos contendo ácidos saturados com cadeias hidrocarbonadas de 12 a 18 C. Algumas propriedades das bases oleosas para supositórios: Faixa de fusão (°C) Índice de acidez Índice de hidroxila Índice de iodo Manteiga de cacau 31-34 < 5 0 34-38 Bases semissintéticas 33-37,5 < 2 < 5-30 < 3 Bases de supositórios Fattibase®: triglicerídeos do óleo de palmiste e de coco com monoestearato de glicerila e estearato de polioxil; fusão 35 a 37 ºC. Não apresenta formas polimórficas, fácil manipulação. Novata® tipo B: misturas de mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos saturados (C12-C18) de origem animal; fusão 33,5 a 35,5 ºC. É fundida isoladamente se a necessidade de adiçào de outros componentes (somente dos ativos) Suppocire®: misturas eutéticas de mono, di e triglicerídeos derivados de óleos vegetais naturais; fusão 35 a 36,5 ºC. Deve ser utilizada pura, somente adicionada dos ativos e do agente suspensor, caso necessário. Bases de supositórios ² BASES HIDROSSOLÚVEIS ü Constituição: 70% de glicerina, 20% de gelatina e 10% de água; ü Consistência elástica e suave (uso vaginal); ü Recomendada apenas para o preparo de óvulos, para veicular fármacos hidrossolúveis; ü Amolece e mistura-se lentamente nos fluidos corporais (liberação mais lenta). ü Gelatina tipo A (pH 3,8 – 6,0) e tipo B (pH 5 – 7,4): deve-se escolher o tipo de gelatina compatível com o fármaco veiculado. - Gelatina glicerinada Bases de supositórios ² BASES HIDROSSOLÚVEIS ü Constituição: mistura de PEGs com diferentes PM; podem conter componentes adicionais (ex: tensoativos); ü A constituição final da base deve apresentar um ponto de fusão próximo a 37 °C; ü Necessidade de umedecer antes da inserção; ü Supositórios facilmente preparados por fusão; ü Liberação de substâncias hidrofílicas e lipofílicas; ☹ Irritantes aos tecidos, menor aceitação ☹ Incompatíveis com alguns fármacos ☹ Interagem com poliestireno – cuidados no armazenamento - Base de polietilenoglicóis (PEG) Bases de supositórios ² BASES HIDROSSOLÚVEIS ü Constituição: tensoativos não-iônicos (ésteres de ácidos graxos, de polioxietileno, sorbitano e estearatos de polioxietileno) empregados isoladamente ou misturas; ü Pouco utilizadas em manipulação; ü Dispersam-se rapidamente nos fluidos corporais. - Bases dispersíveis em água - Bases mistas ü Misturas de materiais oleaginosos e solúveis ou miscíveis em água. 11/6/13 6 CRITÉRIO PARA A ESCOLHA DE BASE PARA SUPOSITÓRIO o Efeito pretendido: sistêmico ou local; o Via de administração: retal, vaginal ou uretral; o Compatibilidade e estabilidade dos ingredientes: bases oleosas são menos reativas porém mais sensíveis à temperatura que as bases PEG; o Conforto do paciente (bases oleosas são mais confortáveis). Vias de administração: o Retal: bases oleosas são preferíveis, pelo menor efeito sensibilizante e irritante; o Vaginal: bases de gelatina glicerinada e as bases PEG são preferíveis; o Uretral: base PEG constitui a base de escolha. Bases de supositórios PREPARAÇÃO DE SUPOSITÓRIOS Composição: ² Fármaco ou ativo ² Agente suspensor: quando o fármaco não é solúvel na base – sílica gel micronizada 1% (Aerosil® 200) ² Base excipiente (massa) ² Antioxidantes ² Tensoativos Processos de preparação ² Moldagem por compressão; ² Moldagem por fusão. Preparação de supositórios Preparação de supositórios - Moldagem por compressão Vantagens: - Fármacos termolábeis - Incorporação de sólidos - Não ocorre sedimentação Desvantagens: - Processo lento - Rendimento baixo - Moldagem limitada ² O princípio ativo é incorporado na base sob mistura em misturador mecânico. A massa homogênea é colocada em um cilindro no qual o supositório é moldado por extrusão devido a pressão aplicada na extremidade oposta; ² Procedimento realizado a frio em processos industriais. Preparação de supositórios - Moldagem por fusão ² Normalmente empregado a nível de farmácia magistral; ² Procedimento que compreende as seguintes etapas: Fusão da base Mistura fármaco Moldagem Resfriamento/solidificação Remoção Embalagem Moldes ² Diversas formas e tamanhos ² Material: aço inoxidável, alumínio, bronze, acrílico e PVC (moldes descartáveis) ² Limpeza antes e após preparação ² Lubrificação necessária (moldes de metal) ² Calibração do molde com a base ² Determinação da quantidade de base requerida Preparação de supositórios 11/6/13 7 Calibração dos Moldes ² “Branco” de supositório (base) ² Determinação do peso médio ² Volume do molde: conhecido e invariável *peso do supositório é variável com o tipo de base utilizada: depende da densidade da base e da quantidade de fármaco ² O pesomédio dos supositórios produzidos por cada base utilizada deve ser gravado para uso futuro nos cálculos para se determinar a quantidade necessária de base para cada formulação solicitada. Preparação de supositórios Cálculo da quantidade de base necessária ² Fator de deslocamento ou de substituição (fd) Quantidade de base, em gramas, deslocada por 1 g de fármaco ² Ex: ácido bórico, fd = 0,67 1 g de fármaco desloca 0,67 da base Preparação de supositórios Até 100 mg de fármaco em 2 g de massa total: deslocamento insignificante Para adições maiores o volume do material a ser incorporado precisa ser calculado para verificar a quantidade de base real ² Fator de deslocamento ou de substituição (fd) Preparação de supositórios Ácido acetilsalicílico fd = 0,63 Cafeína fd = 0,48 Cânfora fd = 1,49 Fenobarbital (base) fd = 0,81 Glicerina fd = 0,78 Mentol fd = 0,70 Paracetamol fd = 0,8 (PEG); 0,66 (base oleosa) Progesterona fd = 1,0 (PEG); 0,8 (base oleosa) *valores determinados em relação à base de manteiga de cacau § (1) Determinação experimental do fd Preparação de supositórios fd = p – (G – p’) p’ fd = fator de deslocamento p = peso do supositório placebo ou branco G = peso do supositório com o fármaco p’= peso do fármaco aditivado Ex: Calcular o fator de deslocamento do fenobarbital utilizando como base a manteiga de cacau. Dados: p = 2,0 g G = 2,019 g p’ = 100 mg fd = 2,0 – (2,019 – 0,1) = 0,81 0,1 § (2) Utilização do fator de correção universal (= 0,7) Preparação de supositórios M = 1,1 x p – 1,1 x (p’ x fd) M = quantidade de base a ser utilizada (g) – por unidade de supositório fd = fator de deslocamento do fármaco (valor tabelado ou valor universal – 0,7) p = peso médio do supositório branco p´= peso do fármaco aditivado 1,1 = fator de sobrecarga de 10% § Exemplos de cálculos: Preparação de supositórios 1. Calcular a quantidade de base para supositório necessária para a manipulação de 10 supositórios de diclofenaco de potássio 75 mg. Dados: Peso médio do supositório branco = 2 g - Quantidade de base por supositório: 2 g - 0,075 g = 1,925 g - Quantidade total de base necessária: 1,925 g x 10 = 19,25 g x 10% (excesso) = 21,175 g - Quantidade total de fármaco: 0,075 g x 10 = 0,75 g x 10% (excesso) = 0,825 g Obs: não necessário uso do fd – quantidade de fármaco < 100 mg 11/6/13 8 § Exemplos de cálculos: Preparação de supositórios 2. Calcular a quantidade de base para supositório necessária para a manipulação de 10 supositórios de fluconazol 200 mg. Dados: Peso médio do supositório branco = 2 g - Quantidade de base deslocada pelo fármaco: 0,2 g x 0,7 = 0,14 g - Quantidade de base por supositório: 2 g - 0,14 g = 1,86 g - Quantidade total de base necessária: 1,86 g x 10 = 18,6 g x 10% (excesso) = 20,46 g - Quantidade total de fármaco: 0,2 g x 10 = 2 g x 10% (excesso) = 2,2 g Obs: necessário uso do fd – quantidade de fármaco > 100 mg ACODICIONAMENTO E ARMAZENAMENTO ² Moldes embalagens (moldes dispensáveis) ² Papel alumínio ² Sachês de alumínio Ø Supositórios e óvulos devem ser protegidos do calor: armazenamento sob refrigeração ou em locais frescos (8 – 15 °C); Ø Preparações à base de PEGs são mais estáveis a temperaturas maiores; Ø Ambientes muito úmidos promovem a absorção de umidade, podendo tornar o supositório esponjosos (Ex: bases PEG); Ø Ambientes muito secos podem tornar os supositórios quebradiços pela perda de umidade. ESTABILIDADE ² Supositórios e óvulos são normalmente preparados em bases anidras (exceto a base de gelatina glicerinada), sendo estáveis, desde que protegidos do calor e umidade; ² O prazo de validade final está condicionado à natureza química dos ingredientes aditivados; ² Geralmente recomenda-se adotar uma validade não superior a 6 meses para preparações magistrais. CONTROLE DE QUALIDADE ² Aparência ² Características organolépticas ² Peso ² Desintegração ² Comportamento de fusão (dissolução) ² Resistência mecânica ² Teor de substância ativa ² Estudos de liberação/absorção EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES ² Supositórios com sulfato de morfina Sulfato de morfina …………………………………. 5 – 30 mg Sílica gel micronizada …………………………….. 15 mg Base graxa* …………. q.s.p. 1 supositório (tamanho infantil) *(triglicerídeos de ácidos graxos saturados) § Indicação: analgésico § Procedimento de preparo: 1. Triturar o sulfato de morfina com a sílica gel micronizada. 2. Fundir a base, mantendo a temperatura entre 50-55 °C. 3. Adicionar os pós à base fundida e agitar. Desligar o aquecimento e verter para o molde lubrificado. EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES ² Supositórios antieméticos Lorazepam ……………………………………………………. 5 – 30 mg Cloridrato de difenidramina …………………………….. 15 mg Haloperidol ……………………………………………………. 2 mg Sílica gel micronizada …………………………………….. 15 mg Base PEG …………. q.s.p. .… 1 supositório (tamanho infantil) § Indicação: náusea e vômito em pacientes submetidos à quimioterapia § Procedimento de preparo: 1. Fundir a base a 50 - 55°C. 2. Triturar o lorazepam, a difenidramina, o haloperidol e a sílica gel micronizada. 3. Verter os pós à base fundida e agitar até completa dispersão. 4. Verter para o molde e deixar esfriar em temperatura ambiente até a completa solidificação. 11/6/13 9 EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES ² Óvulos com clotrimazol Clotrimazol ……………………………………………………. 500 mg Base graxa …………. q.s.p. .… 1 óvulo § Indicação: vulvovaginites por Candida albicans, tricomoníase § Procedimento de preparo: 1. Fundir a base a 40 - 45°C. 2. Polvilhar o clotrimazol na base fundida e agitar. 3. Misturar bem, remover do aquecimento e deixar resfriar por alguns minutos até a mistura começar a espessar. 4. Após completa mistura, verter para o molde. 5. Resfriar em temperatura ambiente. 6. Selar, embalar e rotular. UTILIZAÇÃO DE SUPOSITÓRIOS RETAIS Informar o paciente para realizar o procedimento da seguinte forma: ² Ir ao banheiro e esvaziar previamente o intestino; ² Lavar muito bem as mãos, com água e sabão; ² Remover o invólucro que envolve o supositório; ² Deitado sobre um dos lados, manter uma das pernas recolhida junto ao tronco e a outra esticada, de modo a poder acessar, com a mão, o ânus; UTILIZAÇÃO DE SUPOSITÓRIOS RETAIS ² Suave, mas firmemente, empurrar o supositório, com sua extremidade afilada, para dentro do reto. Empurrar o suficiente, de modo que ele não retorne; ² Fechar as pernas e se sentar por alguns minutos; ² Lavar bem as mãos novamente; ² Evitar esvaziar o intestino por, pelo menos, 1 hora. Exceção feita aos supositórios laxativos. UTILIZAÇÃO DE SUPOSITÓRIOS VAGINAIS Informar o paciente para realizar o procedimento da seguinte forma: ² Orientar a paciente para que lave muito bem as mãos, com água e sabão, antes de iniciar a aplicação do medicamento; ² Remover o invólucro ou plástico que envolve o óvulo; ² Deitada, flexionar os joelhos, abrindo as pernas, para, suavemente, introduzir o óvulo com os dedos, tão profundamente quanto possível; ² Lavar as mãos novamente. Outras informações: v Armazenamento sob refrigeração, necessidade de aquecimento até T ambiente antes da inserção; v Esfregar o supositório suavemente com os dedos para amolecer a superfície e facilitar a inserção; v Umedecer os supositórios glicerinados e PEGs com água; v Supositórios de PEGs com menos de 20% de água: necessidade de imersão do supositório em água,antes da inserção; v Remover completamente a embalagem antes do uso. Outras preparações: v COMPRIMIDOS VAGINAIS ² Ovóides, uso de aplicador; ² Preparados por compressão (excipientes); ² Desintegram dentro da vagina, liberando o fármaco; ² Maior estabilidade. ² Ex: antimicrobianos, hormônios 11/6/13 10 REFERÊNCIAS q AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2. ed. Ed. Artmed, 2005. q FERREIRA, A.O. Guia prático da farmácia magistral. 4. ed. São Paulo: Pharmabooks Editora, 2010. q THOMPSON, J. E. A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. Ed. Artmed, 2006.
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