Estudo Dirigido - BDZ

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA
DISCIPLINA DE FARMACODINÂMICA – FSL 226
	Profª Marilise Escobar Burger
Nomes: Luis Junior Finatto, Luiz Vinícius Costa da Rosa e Maikel Kronbauer. Mesa: A				 
FARMACODINÂMICA – ESTUDO DIRIGIDO – FARMACOS SEDATIVO – HIPNÓTICOS
Dê as vantagens e desvantagens do uso de benzodiazepínicos e barbitúricos em relação à:
Segurança:
Barbitúricos: quanto à segurança podemos dizer que os barbitúricos, devido a depressão não – seletiva, dose dependente, que causam no sistema nervoso central, essa classe de fármacos possuem baixo índice terapêutico e faixa de segurança. Seu uso é desvantajoso, uma vez que através de mecanismos de tolerância, induzem a utilização de doses cada vez mais altas e assim ocorre a redução gradativa de faixa de segurança e índice terapêutico, podendo causar depressão respiratória irreversível em doses acima do normal. 
Benzodiazepínicos: Esses fármacos agem de forma seletiva na indução da depressão de sistema nervoso e central. Seu uso é vantajoso se comparado aos barbitúricos, uma vez que possuem uma faixa de segurança elevada, assim como um índice terapêutico, quando comparados aos primeiros. Mesmo desenvolvendo mecanismos de tolerância após certo tempo de uso, o aumento da dose administrada, não é capaz de induzir depressão respiratória. Dessa forma são seguros, uma vez que a dose terapêutica é muito menor do que a tóxica.
Interações Medicamentosas:
Barbitúricos: essa classe de fármacos combinam – se a outros depressores do SNC, podendo causar depressão grave. Como agem em várias famílias de citocromos P450, sendo que possuem potente efeito indutor enzimático sobre esse complexo, aceleram o metabolismo da maioria das drogas biotransformadas através desse mecanismo, diminuindo assim suas ações farmacológicas. Dessa forma seu uso em conjunto com outras drogas é desvantajoso, pois apresentam interações com uma gama grande de medicamentos. Porém, durante a anestesia utilizando barbitúricos, a interação com outros anestésicos gerais pode ser vantajosa, para manter o estado. 
Benzodiazepínicos: Assim como os barbitúricos, essa classe de fármacos pode interagir com outros depressores do SNC, causando depressão potencial, porém de menor intensidade, se relacionada a classe anterior. Diferentemente dos barbitúricos, os benzodiazepínicos não agem sobre as enzimas de biotransformação hepática, e assim apresentam uma gama muito menor de interações, sendo que suas interações podem ocorrer com anticoncepcionais e anti – histamínicos H2(inibem etapa da metabolização dos BDZ), cigarro (diminui a eficácia de BDZ orais). Apesar das interações acima citadas, seu uso é vantajoso em relação aos barbitúricos, uma vez que não influenciam na metabolização hepática, de outros xenobioticos, e que atuam em sítios seletivos no SNC. 
Uso como Anestésico Geral.
Barbitúricos: Os tiobarbitúricos, tais como tiopental e meto – hexital por serem altamente lipossolúveis, e quando administrados por via intravenosa atravessam rapidamente a barreira hemato – encefálica e através de mecanismo de ação não seletivo, são capazes de induzir por si só a anestesia geral. Porém como sofrem rápido fenômeno de redistribuição, essa anestesia é muito rápida, sendo assim a administração continua durante a período em que houver necessidade de inconsciência. Por outro lado os oxibarbituricos de ação curta, tais como o pentobarbital,em doses mais altas que a hipnótica podem ser utilizados também para a indução de anestesia geral. Apesar de efeito ultra – curto, seu uso na indução de anestesia é vantajoso, pois induzem uma anestesia profunda, sem necessidade de agentes coadjuvantes.
Benzodiazepínicos: Medicamentos como Lorazepam, Midazolam e Triazolam podem ser utilizados em procedimentos cirúrgicos, primariamente como medicação pré – anestésica, uma vez que induzem a um platô de depressão central menor o necessário para uma anestesia geral. Essa incapacidade de causar anestesia geral pode ser justificada pela seletividade quanto a receptores, não agindo em mecanismos gerais, a indução do estado de anestesia. Uma vez que todos os benzodiazepínicos utilizados como anestésicos possuem uma meia vida prolongada e um numero de metabólitos ativos considerável em relação aos barbitúricos utilizados para este fim, podem prolongar o período de recuperação pós anestésica, o que é desfavorável. Sendo assim sua utilização na indução de anestesia geral é desvantajosa, pois não são bem eficazes para esse fim. 
Uso como Sedativo – Hipnótico 
Barbitúricos:Em doses habituais os oxibarbituricos de ação intermediaria e prolongada, possuem propriedades sedativo – hipnóticas satisfatórias. Porém como sofrem de mecanismos de tolerância farmacocinética e farmacodinâmica após algumas semana de uso, sua dose deve ser continuamente aumentada, para que as ações farmacológicas continuem a ser desempenhadas de modo eficaz. Por essa classe de medicamentos possuir um baixo índice terapêutico, o aumento da dose pode induzir a toxicidade, inclusive a estados de inconsciência e coma e em doses mais altas a depressão do centro respiratório. Por tal mecanismo de tolerância e baixo índice terapêutico, seu uso para esses fins é desvantajoso. 
Benzodiazepínicos: A maioria dos benzodiazepínicos possui a capacidade de induzir de forma satisfatória a estados de sedação e hipnose, através de mecanismos seletivos nos quais induzem a um aumento no tempo de abertura de canais de cloreto, efetivados através dos sítio gabaérgico. Como só atuam na presença de GABA no sítio gabaérgico, a depressão causada é mais seletiva, e por causa disso são considerados fármacos mais seguros e que possuem índice terapêutico muito mais elevado. Os benzodiazepinicos também possuem mecanismos de tolerância farmacocinética e farmacodinâmica, mas como seu índice terapêutico é muito mais alto se comparado ao dos barbitúricos, seu uso para a finalidade sedativa – hipnótica é mais vantajosa. 
Uso como Anticonvulsivante
Barbitúricos: Os barbitúricos que possuem um grupo fenila, como substituinte no carbono cinco, tais como Fenobarbital e Mefobarbital, possuem propriedades seletivas, e não induzem tão facilmente a mecanismos de tolerância, quanto os demais barbitúricos, sendo assim podem ser utilizados no tratamento de crises epiléticas parciais e de difícil controle. O fenobarbital continua sendo um fármaco de referencia no tratamento de crises epilépticas. 
Benzodiapinicos: vários benzodiazepínicos podem ser utilizados com a finalidade anticonvulsivante. Particularmente o Clonazepam é uma das drogas de escolha no tratamento de crises epiléticas, sendo um dos anticonvulsivantes mais eficazes conhecidos atualmente. Os demais benzodiazepínicos também possuem ação anticonvulsivante, podendo ser utilizados no tratamento de crises epilépticas. Como possuem uma faixa de segurança maior em relação aos barbitúricos, podem ser utilizados em doses mais altas, no caso de crises epilépticas. 
Pesquise no DEF, nomes de referencia ou similares de benzodiazepínicos, citando suas restrições ou efeitos não desejados. 
- Diazepan: Valium (Roche) 
- Clonazepan: Rivotril (Roche)
- Lorazepan: Lorax (Roche)
- Flunitrazepan: Rohypnol (Roche)
- Bromazepan: Lexotan (Roche), Somalium (Ache)
- Midazolan: Dormonid 
- Triazolan: Halcion 
	As restrições básicas para esses medicamentos constam na sua interação com outros depressores do SNC, especialmente com álcool, pois podem causar uma depressão potencial do SNC. Seu uso também deve ser evitado em conjunto com anti – histamínicos e anticolinérgicos, pois podem causar a intensificação dos sintomas e aumentar a depressão no SNC. Seu uso na gravidez também deve ser evitado uma vez que podem induzir a teratogenicidade. 
Os efeitos não desejados após a utilização desses fármacos são devidos principalmente a meia vida longa, e a formação de grande numero de metabólitos ativos, podem causargraus variáveis de amnésia, o que pode interferir na capacidade mental e nas atividades diárias. Também pode desenvolver dependência psicológica após certo tempo de uso. No inicio do tratamento os benzodiazepínicos podem causar sintomas mais pronunciados como sonolência, comprometimento do discernimento e diminuição das atividades motoras, causando impacto significativo sobre a capacidade de dirigir veículos, e nas relações de trabalho. Esses sintomas tendem a ser minimizados, com a progressão do tratamento. Esses fármacos também podem interferir na capacidade de aprendizado, diminuindo a capacidade de aprender novas informações. 
Sintomas como sonolência e cansaço diurno, também podem ser evidentes após a utilização desses fármacos para fins hipnóticos, uma vez que esses possuem a capacidade de reduzir a fase paradoxal do sono e os estágios 3 e 4 do sono ortodoxo, assim reduzindo a intensidade e o tempo total de sono. 
 
Faça uma avaliação sobre o uso indiscriminado de benzodiazepínicos, considerando os fatores como dependência, tolerância e síndrome de abstinência.
Pelo desenvolvimento de tolerância farmacocinética e principalmente farmacodinâmica, após certo tempo de uso, esses fármacos induzem ao abuso, uma vez que para causar o alívio dos sintomas da ansiedade, e atuação hipnótica necessitam de doses mais altas, para continuarem produzindo efeito. Por esse motivo são numerosos os casos relacionados casos de abuso e dependência. A dependência é induzida principalmente após a utilização dessa classe de medicamentos por tempo prolongado, ou também em resposta a utilização de doses elevadas. O mecanismo de dependência também pode ser justificado pelo tempo de meia vida prolongado, e a formação de vários metabólitos ativos, os quais estabelecem concentrações plasmáticas constantes após uso prolongado. Como o organismo se “acostuma” a presença desses fármacos, a retirada abrupta deles pode causar sintomas como ansiedade, agitação, insônia, cefaléia, tremores, náuseas, vômitos e depressão, quadro esse característico da síndrome de abstinência, a qual pode aparecer até uma semana após a retirada do fármaco. A tolerância e dependência podem ser reduzidas pela utilização de benzodiazepínicos com menor numero de metabolitos ativos, e com meia vida plasmática reduzida, e com a redução progressiva das doses. 
Explique detalhadamente (após pesquisa em livros de farmacologia) o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos. 
Grande parte das ações dos benzodiazepínicos, talvez todas parecem resultar da sua capacidade de potencializar a ação inibitória neuronal, que é mediada pelo GABA. Do ponto de vista neurofisiológico essa ação é responsável na depressão da atividade elétrica na formação reticular e diminuição do nível de alerta cortical. 
O mecanismo de ação celular esta baseado na interação dos benzodiazepínicos com o sitio gabaérgico, o qual possui receptores específicos para estes fármacos. Assim a interação desses fármacos com o sitio gabaérgico resulta em uma potencialização a ação inibitória mediada por GABA em todos os níveis do neuroeixo, incluindo a medula espinhal, o hipotálamo, o hipocampo, a substancia negra e o córtex cerebral e cerebelar. Dessa forma podemos dizer que os benzodiazepinicos não substituem GABA, mas parecem potencializar seus efeitos, sem ativar diretamente o sitio gabaérgico ou abrir os canais de cloreto associados. Pode – se presumir que os benzodiazepinicos quando interagem com o sítio gabaérgico, na presença de GABA, resultam em um aumento na freqüência da abertura dos canais de cloreto,aumentando assim a condutância desses íons para o meio intracelular e elevando assim o estado de hiperpolarização e inibição central. 
Explique detalhadamente (após pesquisa em livros de farmacologia) os mecanismos de ação dos barbitúricos. 
Assim como os benzodiazepinicos, as propriedades sedativo – hipnóticas relacionadas aos barbitúricos, estão envolvidas como a depressão no sistema nervoso central, causada pela interação dessa classe de fármacos com o sítio gabaérgico, potencializando assim a ação inibitória. Porém em relação aos benzodiazepinicos, a depressão central causada pelos barbitúricos é classificada como não seletiva, uma vez que envolve uma série de mecanismos relacionada à transmissão nervosa.
Em doses sedativas e hipnóticas barbitúricos atuam sobre receptores específicos presentes no sitio gabaérgico (receptor GABAA), promovendo assim uma maior ligação de GABA a seus receptores, o que aumenta o tempo de abertura dos canais de cloreto, aumentando as correntes cloreto – induzidas e o estado de hiperpolarização pós – sináptica. Em concentrações mais altas, esses fármacos podem induzir a abertura dos canais de cloreto, sem a presença de GABA, no sitio gabaérgico. Outra ação sinérgica ao mecanismo de indução da depressão central, esta relacionada a transmissão excitatória mediada por glutamato, nos quais esses fármacos atuam como bloqueadores dos receptores AMPA sensíveis a cainato. 
Em doses anestésicas os barbitúricos também impedem a transmissão do impulso nervoso através do axônio, por inibição parcial dos canais de sódio. Por fim em concentrações ainda mais altas, esses fármacos atuam na redução da condutância do potássio através do axônio. Através desses vários mecanismos de depressão central, acima descritos dizemos que a depressão causada pelos barbitúricos, não é seletiva, sendo potencialmente fatal, quando a dose utilizada for dez vezes maiores do que o normal. 
Justifique, através da relação estrutura – atividade farmacológica as diferenças quantitativas, observadas em camundongos tratados com Tiopental e Pentobarbital sódico, na última aula prática. 
Após a administração de Tiopental a dose de 50 mg/Kg/10 mL, observou – se um tempo médio de latência de um minuto, e um sleeping time de até minutos. Já após a administração de Pentobarbital na dose de 50 mg/Kg/10 mL, observou – se um tempo de latência de até 2 minutos e um sleeping time superior a vinte minutos. As diferenças quantitativas perante as atividades farmacológicas podem ser justificadas pela farmacocinética apresentada desses dois fármacos, devido a diferenças no equilíbrio hidrófilo – lipofilo apresentado por tiopental e pentobarbital. 
O tiopental é um derivado do ácido barbitúrico, que apresenta uma substituição no carbono dois, no qual troca um átomo de oxigênio por um átomo de enxofre, sendo, portanto um tiobarbitúrico. A presença desse átomo de enxofre no carbono dois aumenta o caráter lipossolúvel dos tiobarbitúricos, facilitando sua distribuição pelo organismo, inclusive a passagem pela barreira hematoencefálica, diminuindo assim seu tempo de latência. Devido a um aumento da lipossolubilidade de Tiopental, esse fármaco chega muito rapidamente ao sistema nervoso central, e em pouco tempo sua concentração neste local, é muito superior quando relacionada com o restante do organismo. Porém a concentração de tiopental no organismo é muito baixa, ele sofre um fenômeno de redistribuição pelo organismo, principalmente pelo tecido muscular e adiposo. Assim pode ser justificada a sua ação ultra-rápida e ultra-curta. 
O pentobarbital, diferentemente apresentou um tempo de latência um pouco maior, porém o sleeping time foi muito superior ao apresentado por tiopental. Quimicamente a diferença apresentada por tiopental e pentobarbital é a presença do átomo de enxofre no carbono dois em tiopental. O pentobarbital é dissubstituido no carbono cinco, com grupamentos isobutila e etila, o que aumenta a característica lipossolúvel da molécula (por isso seu efeito rápido e curto), e apresenta um átomo de oxigênio no carbono dois, sendo, portanto um oxibarbiturico. Devido a presença do átomo de oxigênio no carbono dois (o que aumenta a polaridade da molécula em relação ao tiopental), esse fármaco sofre uma distribuição mais lenta e constante pelo organismo, se comparado ao tiopental, sendo que através das diferentes polaridade, podemos justificar um aumento no tempo de latência,assim como no tempo de ação, após a administração de pentobarbital. 
O que aconteceria se a dose de pentobarbital fosse 25 mg/Kg de peso? Justifique.
Após a administração de uma dose de 50 mg/kg em camundongos wistar com peso médio de 20 gramas, observou – se uma hipnose maciça, que pode ser demonstrada através da imobilidade, sonolência, diminuição dos reflexos e da capacidade em responder as estímulos externos, presentes cerca de seis minutos após a administração, e que persistem por mais de vinte minutos. Se a dose fosse reduzida a 25 mg/Kg, provavelmente o efeito farmacológico seria menos intenso, com um aumento no tempo de latência, e diminuição do sleeping time, o que poderia ser observado através de sedação com a redução dos movimentos, e talvez uma hipnose relativamente menos intensa. 
Em caso de intoxicação com tiopental (IV), que procedimento seria bem vindo para reverter tal situação. 
A intoxicação barbitúrica aguda pode ocorrer quando há a administração de grandes quantidades de droga de uma só vez. Quando ocorre este tipo de intoxicação é observado a perda da consciência, deficiência respiratória, cianose difusa (em decorrência da hipoxia), hipotensão e hipotermia. 
A primeira medida, para reduzir a concentração plasmática e aumentar a depuração, seria a administração intravenosa de bicarbonato de sódio, o que aumentaria a taxa de ionização do tiopental no plasma (por possuir um caráter ácido fraco), e que ao passar pelos rins não sofreria reabsorção tubular, sendo o que aceleraria a eliminação da droga. 
Como em concentrações tóxicas o tiopental age diretamente sobre o centro respiratório causando depressão, em caso de coma acidental induzido por esta droga, seria recomendado um controle mecânico da ventilação, associado à administração de um agonista β – Adrenérgico para a elevação da pressão arterial e amenizar a depressão respiratória. 
Pesquise nos livros de farmacologia, medicamentos benzodiazepínicos que causam amnésia anterógrada. Justifique a escolha destas substancias para fins clínicos
 
A amnésia anterógrada causada por benzodiazepínicos consiste em uma reação adicional causada por alguns benzodiazepínicos, na qual os pacientes não conseguem lembrar o que ocorreu no período após a administração da droga. Alguns benzodiazepínicos que causam esse tipo de efeito são: Midazolan (Dormonid ®), Diazepan (Valium ®), Lorazepan (Lorax ®) e Flunitrazepan (Rohypnol ®). Sua utilização clínica está relacionada principalmente a medicação pré anestésica, uma vez que a amnésia anterógrada causada por eles, ira fazer com que o paciente não consiga lembrar de situações de sofrimento e dor no pré – anestésico. 
 Cite outros depressores do Sistema nervoso central, mais recentes, e úteis para situação de ansiedade, agitação e insônia. Justifique os usos através dos seus mecanismos de ação. 
Outros fármacos depressores centrais mais recentes são o Zolpidem e o Zopiclone. Esses dois fármacos possuem um mecanismo de ação idêntico (apesar de serem quimicamente derivados de diferentes moléculas), uma vez que a ação farmacológica mediada por ambos é causada por ligação ao sitio gabaérgico, agindo nos receptores benzodiazepínicos, de modo a aumentar a ligação de GABA com os seus receptores, e assim aumentar o tempo de abertura dos canais de cloreto. 
Apesar de possuírem ação similar a dos benzodiazepínicos, esses fármacos são vantajosos em relação aos anteriores, pois não causam tantos efeitos adversos, e nem produzem metabólitos ativos, sendo que suas meias – vidas também são reduzidas. Dessa forma podem substituir os benzodiazepínicos, para varias finalidades.