Capítulo 9 Abbinhas Imunologia

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Capítulo 9: Tolerância imunológica e autoimunidade.
Tolerância: não-resposta aos Ag próprios.
Ocorre quando se discrimina o Ag próprio do não-próprio.
- Se esses mecanismos falham, o SI pode atacar células e tecidos do próprio indivíduo. Autoimunidade.
Tolerância: significância e mecanismos.
Quando um linfócito é exposto a um Ag, podem ocorrer três situações:
- Ativação do linfócito. Diz-se que o Ag é imunogênico.
- Inativação do linfócito.
- Morte do linfócito.
* Nos últimos dois casos, o Ag é tolerogênico.
Também pode ocorrer a ignorância. Não reagem de forma alguma.
Essas situações são determinadas por:
- Natureza dos linfócitos (linf) específicos ao Ag;
- Natureza do Ag;
- Como o Ag é apresentado ao SI.
Um mesmo Ag, dependendo da via de administração no SI, pode ser tolerado ou respondido.
Controle da tolerância em linf específicos. Prevenir ou controlar reações imunológicas indesejadas.
- Tratar doenças alérgicas e autoimunes;
- Prevenir rejeição em transplante de órgãos;
- Terapia gênica: prevenir respostas contra os novos produtos dos genes expressos.
Tolerância central: apresentação ao Ag próprio nos órgãos linfoides generativos. Medula óssea e Timo.
Tolerância periférica: linf maduros encontram Ag próprio nos tecidos periféricos.
Autoimunidade: princípios e patogênese.
Resulta de uma falha da autotolerância, ocorrendo por anormalidades:
- Intrínsecas aos linf;
- Na natureza ou apresentação dos Ag próprios.
Fatores genéticos e infecções também predispõe à autoimunidade.
São doenças heterogêneas e multifatoriais.
Pode resultar da:
- Produção de Ac contra os Ag próprios;
- Ativação das células T reativas com Ag próprios.
Tolerância central do LT.
LT imaturo no Timo reconhecem Ag próprio com alta avidez. LT sofre apoptose.
Sofre a denominada seleção negativa.
Reconhecem com alta avidez se:
- Ag próprio estiver em alta concentração no Timo;
- LT imaturo expressar receptores de extrema afinidade ao Ag próprio.
Tipo de Ag mais abundante no Timo: Ag próprio.
- Ag microbiano é direcionado a órgãos linfoides periféricos;
- Ag próprio também está presente no resto do corpo.
LT sobrevive à seleção negativa. Vão para a maturação. São excluídos dos LT auto-reativos de extrema afinidade.
- Esse mecanismo ocorre para os LTcd4 e LTcd8.
Tolerância periférica do LT.
Se um LT maduro reconhece um Ag próprio nos tecidos periféricos, pode ocorrer anergia, morte ou supressão ativa dos LT auto-reativos.
A tolerância periférica (TP) também provê mecanismos de “apoio” para a prevenção da autoimunidade quando a tolerância central (TC) é incompleta.
Anergia
Conceito: inativação funcional dos LT que reconhecem Ag sem precisar dos mecanismos de co-estimulação.
- Sinal 1: apresentação ao Ag;
- Sinal 2: co-estimuladores expressos nas APCs. Ex: proteína B7.
O sinal 1 sem o sinal 2 adequado pode induzir à anergia do LT de longa vida.
LT, após reconhecer o Ag próprio, pode expressar a CTLA-4. Receptor de alta afinidade para as proteínas B7. Envia sinais inibitórios.
Morte celular induzida por ativação
Ativação repetida de LT maduros por Ag próprios. Ativa uma via de apoptose.
Ativação repetida. Co-expressão do receptor Fas e seu ligante FasL.
O Fas se liga ao FasL na célula vizinha ou na mesma célula.
Ligação Fas-FasL. Gera sinais no receptor de morte do Faz. Ativação das caspases. Induz a apoptose.
- IL-2: potencializa a apoptose mediada pelo Fas.
Ag microbiano: improvável de fazer ativação repetida.
Síndrome linfoproliferativa autoimune: mutação nas sinalizações do Fas que desenvolve acumulação de linf.
Supressão imunológica
Se um LT auto-reativo encontra com um Ag próprio, ele pode se transformar em um LTregulador capaz de prevenir ou inibir outros LT auto-reativos.
Alguns LT auto-reativos podem produzir TGF-beta e IL-10, responsáveis por inibir a ativação de linf, macrófagos e outras células imunológicas.
- Também podem inibir as respostas imunológicas sem o intermédio de citocinas.
Teoria: LT ativados viram os Ag próprios e se tornam LTregulador.
Tolerância do LB.
Ag T-independentes: polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos.
Esses Ag devem induzir a tolerância nos LB para que não ocorra a produção de Ac.
Tolerância central do LB
LB imaturo interage fortemente com um Ag próprio na medula óssea. Sofrem seleção negativa ou mudam a especificidade do seu receptor.
Elimina LB com receptores de alta afinidade.
- Reconhece Ag próprio da membrana celular ou solúveis.
LB reconhece Ag próprio na medula óssea. Reativam o rearranjo gênico das suas Ig. Expressam uma nova cadeia leve de Ig.
- Esse processo é chamado de edição de receptor.
Falha na TC dos LB. Pode resultar na autoimunidade.
Tolerância periférica do LB
LB maduro + altas concentrações de Ag próprio nos tecidos linfoides periféricos = Anergia.
LB reconhece Ag – auxílio do LT = Anergia dos LB.
- Ag T-independentes só ativam os LB se dispararem fortes sinais.
LB anérgico pode sair dos folículos linfoides e morrer.
Lúpus eritematoso sistêmico: tolerância defeituosa nos LB e nos LTauxiliares.
Fatores genéticos na autoimunidade.
Principais genes que predispões à autoimunidade: genes do MHC.
- Têm uma associação complexa a múltiplos loci gênicos.
Muitas doenças em consanguíneos estão ligadas a alelos específicos do MHC.
HLA: padrão de proteínas da superfície celular que identifica a célula como “própria” ou “não própria”. Alguns padrões podem, por exemplo, definir indivíduos suscetíveis ao diabetes tipo 1.
Associação HLA e doenças autoimunes. Primeira evidência de que os LT têm um papel importante nesse distúrbio.
Um alelo HLA pode aumentar o risco de desenvolver uma doença autoimune específica, mas não é, por si só, causa desta.
Alelos específicos do MHC:
- Ineficientes na apresentação de Ag próprios, o que leva a uma seleção negativa defeituosa dos LT;
- Ou os Ag peptídicos apresentados por esses alelos não estimulam as células supressoras.
Papel das infecções na autoimunidade.
Manifestações clínicas da autoimunidade são habitualmente precedidas por pródromos infecciosos.
Infecção de um tecido. Induz resposta imune inata local. Estimula a expressão aumentada de co-estimuladores e das citocinas pelas APC teciduais. APC ativadas podem estimular LT auto-reativo que encontra Ag próprio no tecido.
- Em outras palavras, pode quebrar a anergia das células T.
Alguns micróbios infecciosos podem produzir Ag peptídicos semelhantes aos Ag próprios, ocorrendo uma reação cruzada.
- Também chamado de mimetização molecular.
Infecções também podem liberar Ag sequestrados do SI.
- Alguns Ag do olho, por exemplo, são ignorados pelo SI.
- A partir do momento que ocorre um trauma ou algo do gênero, pode iniciar uma reação autoimune contra o tecido.
Influências hormonais na autoimunidade.
Muitas doenças autoimunes possuem incidência maior no sexo feminino.
Exemplo: SLE.
Não se sabe se a essa predominância resulta da influência de hormônios sexuais ou de outros fatores relacionados ao gênero.
Organização genômica do MHC e o sistema HLA.
Várias proteínas envolvidas no processamento de Ag proteicos e na apresentação de peptídeos às células T são codificadas pelos genes localizados no MHC.
Genes da classe 1: HLA-A, HLA-B e HLA-C.
- Próximos do telômero do locus do HLA.
Genes da classe 2: próximos do centrômero.
- Codificam várias proteínas críticas para o processamento de Ag.
O polimorfismo genético e/ou mutações também têm um papel preponderante na relação de certos genes do HLA com doenças autoimunes.