Doenças autoimunes tireoidianas

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1 Lorena Leahy 
Objetivos 
1-Dicutir a anatomia e histologia das glândulas tireoides 
2-Explicar os mecanismos da tolerância imunológica 
3-Discorrer os tipos de doenças autoimunes (órgão especifico e sistemático) 
4-Discorrer as doenças autoimunes tireoidianas (patogenia e fisiopatologia) 
Objetivo 1 
 Anatomia 
-A glândula tiroide situa-se na base do pescoço, imediatamente por baixo da laringe, revestindo a parte anterior da 
traqueia. A sua forma assemelha-se a uma borboleta, pois é constituída por dois lobos laterais, cada um com cerca 
de 4 a 6 cm de comprimento, 1,5 cm de largura e 2 a 3 cm de espessura, situados em ambos os lados da traqueia e 
unidos por uma estreita porção de tecido, denominada istmo. 
-Em algumas pessoas, a glândula apresenta igualmente um pequeno prolongamento na parte superior, denominado 
lobo piramidal. Em condições normais, embora se encontre a um nível muito superficial, a tiróide não é perceptível 
no pescoço nem é palpável. 
-A tireoide é inervada pelo nervo vago, ou décimo nervo craniano 
 Estrutura interna 
-Qualquer glândula é rodeada por uma camada de tecido conjuntivo, da qual saem finos septos que atravessam o 
interior da tiroide e a dividem em inúmeros pequenos lóbulos. Por sua vez, cada um destes pequenos lóbulos 
contém dezenas de pequenos vesículas esféricas denominadas folículos. São verdadeiras unidades funcionais da 
glândula, cuja função é fabricar as principais hormônios tireóideos - a tiroxina e a triiodotironina. 
-Cada folículo é formado por uma fina parede constituída por uma única camada celular, estando o seu interior 
ocupado por uma substância de consistência viscosa denominada coloide. As células da parede do folículo têm uma 
forma cúbica, embora as suas dimensões variem segundo o estado funcional da glândula - por vezes, são 
pavimentosas, noutras ocasiões são cilíndricas. Estas células estão intimamente unidas de cada lado com as 
adjacentes, enquanto que a sua face superior constitui a superfície externa do folículo e a inferior, composta por 
microvilosidades, está em contato direto com o coloide presente no seu interior. 
-Por outro lado, entre os folículos existem outras células, isoladas ou em pequenos grupos, denominadas células 
parafoliculares ou células C. Estas células encarregam-se de fabricar outro hormônio da tireóide - a calcitonina cuja 
função é definida juntamente com as hormonas paratiróideas. 
 Produção dos hormônios tireoidianos 
-A principal função da tiroide a produção da hormona tiroxina, igualmente denominada tiroxina cuja denominação 
abreviada é T4, e triiodotironina, ou T3. Estes hormônios que se distinguem pela sua composição em iodo, 
encarregam-se em particular do controle do metabolismo interno do organismo, sendo também essenciais para o 
crescimento físico e o desenvolvimento mental das crianças. 
- Os dois hormônios, de ação semelhante, são elaboradas nos folículos tireóideos através do estímulo do hormônio 
estimulador da tireoide (TSH), cuja libertação depende, por sua vez, do fator hipotalâmico libertador de tireotrofina 
(TRH). 
-Sob a influência da tireotrofina, as células foliculares recebem o iodo (I) do sangue e, por outro lado, sintetizam uma 
proteína denominada tiroglobulina. Posteriormente, como o iodo se une no interior das células as moléculas de 
tiroglobulina, através de várias formas, dá origem a dois produtos: a monoiodotironina, composta por um átomo de 
iodo, e a diodotironina, composta por dois. A consequente união destes produtos origina a formação de T3, com três 
átomos de iodo, e de T4, com quatro. 
-Os hormonios que nesta fase ainda se encontram unidos as moléculas de tiroglobulina são armazenadas no colóide 
presente no interior dos folículos, de modo a que, quando as necessidades orgânicas assim o determinarem, estas 
moléculas sejam enviadas para as células foliculares, onde uma série de reações enzimáticas procede à sua 
desunião. Então, os hormonios são liberados para o sangue, onde circulam livremente, podendo também ser 
transportadas por proteínas específicas ao longo de todo o organismo para que exerçam a sua função nos diferentes 
tecidos. 
 
 
Tutoria 7/Módulo 3 
 
2 Lorena Leahy 
 Função das hormonas tireóideas 
-A tiroxina (T4) e a triiodotironina (T3) têm uma ação muito semelhante, embora a última seja mais potente. 
Provocam em praticamente todos os tecidos orgânicos um aumento das reações metabólicas. 
-Por um lado, favorecem a síntese de enzimas oxidativas, o que provoca um maior consumo celular de oxigénio e 
posterior aumento da produção de calor, favorecendo a absorção intestinal de glicose e também a sua utilização 
como combustível pelas células, para que estas obtenham energia, tendo uma ação semelhante sobre os lípidos e 
proteínas. 
-Por outro lado, os seus efeitos sobre diversos órgãos são semelhantes aos provocados pelo sistema nervoso 
simpático: por exemplo, originam um aumento da frequência cardíaca e aumentam a atividade neuromuscular 
Objetivo 2 
Fonte:Abbas 
-Define-se tolerância imunológica como a não responsividade a um antígeno, conseguida por meio da exposição 
prévia ao mesmo. 
-Quando linfócitos específicos encontram antígenos, estes podem ser ativados, induzindo respostas imunológicas; 
esses linfócitos também podem ser inativados ou eliminados, levando à tolerância. Formas diferentes de um mesmo 
antígeno podem levar à resposta imunológica ou à tolerância. 
- Os antígenos que induzem a tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, a fim de 
distingui-los dos imunógenos, que geram imunidade. Um único antígeno pode ser um imunógeno ou um tolerógeno, 
dependendo da forma como é apresentado aos linfócitos específicos, seja na presença ou na ausência, 
respectivamente, de inflamação e respostas imunológicas inatas. 
-A tolerância aos autoantígenos, também chamada de autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema 
imunológico normal; a falha na autotolerância resulta em reações imunológicas contra antígenos próprios 
(autoantígenos ou antígenos autólogos). Essas reações são conhecidas pelo nome de “autoimunidade”, e as doenças 
causadas pelas mesmas são denominadas doenças autoimunes. A importância da autotolerância para a saúde dos 
indivíduos foi investigada desde os primórdios da Imunologia. 
 Visão geral da tolerância imunológica 
Há diversas características de tolerância nas populações de linfócitos T e B. É importante explorar os princípios gerais 
antes de discutir os mecanismos específicos de tolerância nesses linfócitos. 
• Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos responsáveis pelo 
reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-se 
alterada. Essencialmente, todos os indivíduos herdam os mesmos segmentos gênicos de receptor de antígeno, e 
estes são recombinados e expressos pelos linfócitos quando essas células surgem a partir de suas células 
precursoras. As especificidades dos receptores codificados pelos genes recombinados são aleatórias e não são 
influenciadas pelo que é externo ou próprio no organismo de cada indivíduo. Não é de surpreender que, durante o 
processo de geração de um repertório grande e diversificado, algumas células T e B em desenvolvimento em todo 
indivíduo possam expressar receptores capazes de reconhecer moléculas normais daquele indivíduo (p. ex., 
autoantígenos). Portanto, existe um risco de os linfócitos reagirem contra as células e tecidos daquele indivíduo, 
causando doença. Os mecanismos de tolerância imunológica evoluíram para prevenir essas reações. 
• A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos. Em outras palavras, a tolerância, 
por definição, é antígeno-específica. Isso contrasta com a imunossupressão terapêutica, que afeta linfócitos com 
muitas especificidades. 
• A autotolerância pode ser induzida em linfócitosautorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais (tolerância 
central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica) (Fig. 15-1). A tolerância central 
certifica-se de que o repertório de linfócitos maduros se torne incapaz de responder a autoantígenos que são 
expressos nos órgãos linfoides centrais (timo – para as células T; medula óssea – para os linfócitos B). Entretanto, a 
tolerância central não é perfeita e alguns linfócitos autorreativos acabam por completar sua maturação. Dessa 
maneira, os mecanismos de tolerância periférica são necessários para prevenir a ativação desses linfócitos 
potencialmente perigosos. 
• A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um antígeno 
pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente 
esta condição. Os órgãos linfoides centrais contêm, principalmente, autoantígenos e antígenos internos, porque os 
 
3 Lorena Leahy 
antígenos estranhos (p. ex., microrganismos) que 
entram a partir do ambiente externo costumam ser 
capturados e levados para os órgãos linfoides 
periféricos, como linfonodos, baço e tecidos linfoides 
associados às mucosas (não ficam concentrados no timo 
ou na medula óssea). Os antígenos normalmente 
presentes no timo e na medula óssea incluem 
autoantígenos amplamente disseminados, inclusive 
aqueles adquiridos através do sangue. Além disso, 
muitos antígenos periféricos tecido-específicos são 
expressos no timo através de um mecanismo especial 
que será descrito posteriormente. Portanto, nos órgãos 
linfoides centrais, os linfócitos imaturos que 
reconhecem especificamente antígenos são, 
tipicamente, células específicas para autoantígenos (e 
não para antígenos externos/estranhos). Os destinos dos 
linfócitos imaturos que reconhecem autoantígenos com 
alta afinidade serão descritos a seguir (Fig. 15-1). 
• A tolerância periférica desencadeia-se quando 
linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e 
morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes 
de serem ativados pela reexposição àquele antígeno. A 
tolerância periférica é importante para a manutenção da não responsividade a autoantígenos que são expressos em 
tecidos periféricos (e não nos órgãos linfoides centrais) e para a tolerância a autoantígenos que somente são 
expressos na vida adulta, após a produção de muitos linfócitos maduros específicos para este antígeno. Conforme 
mencionado anteriormente, os mecanismos periféricos também podem servir como um suporte para os 
mecanismos centrais, caso não eliminem todos os linfócitos autorreativos. 
• A tolerância periférica também é mantida pelas células T regulatórias (Treg) que suprimem ativamente os 
linfócitos autoantígeno-específicos. A supressão pelas células Treg ocorre nos órgãos linfoides secundários e nos 
tecidos não linfoides. 
• Alguns autoantígenos são sequestrados do sistema imunológico e outros antígenos são ignorados. Antígenos 
podem ser capturados do sistema imunológico por barreiras anatômicas, como nos testículos e nos olhos, e assim, 
não podem encontrar seus receptores. 
• Antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas imunológicas por meio da 
indução da tolerância em linfócitos específicos. Muitos dos mecanismos de tolerância a antígenos externos são 
similares àqueles da autotolerância em linfócitos maduros (tolerância periférica). Alguns microrganismos e tumores 
também escapam do ataque imunológico, induzindo a não responsividade em linfócitos específicos. 
• A indução da tolerância também pode ser útil para prevenir reações imunológicas contra os produtos de novos 
genes expressos em protocolos de terapia gênica, para prevenir reações a proteínas injetadas em pacientes com 
deficiências proteicas (p. ex., hemofílicos tratados com fator VIII) e para promover a aceitação em transplantes de 
células-tronco 
 Tolerância dos linfócitos T 
-A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4 + é uma forma eficaz de prevenir tanto as respostas imunológicas 
mediadas por células quanto as respostas imunológicas humorais a antígenos proteicos, uma vez que as células T 
auxiliares são indutores necessários a todas essas respostas. 
-Estratégias terapêuticas que estão sendo desenvolvidas a fim de induzir a tolerância a transplantes e autoantígenos 
têm como foco principal a inativação ou eliminação dessas células T. 
Tolerância Central da Célula T 
-Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez são 
deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4 + transformam-se em células T regulatórias. Este 
processo afeta células T restritas ao compartimento MHC de classes I e II, sendo importante para a tolerância nas 
populações de linfócitos CD8 + e CD4 + . 
 
4 Lorena Leahy 
-A seleção negativa de timócitos é responsável pelo fato de que 
o repertório de células T maduras que deixam o timo e povoam 
os tecidos linfoides periféricos não responde a muitos 
autoantígenos que estão presentes no timo. – 
-Os dois principais fatores que determinam se um autoantígeno 
particular induzirá a seleção negativa de timócitos autorreativos 
são: 
(1) a presença daquele antígeno no timo (por expressão local ou 
chegada através da corrente sanguínea) 
(2) a afinidade dos receptores de célula T dos timócitos (RCTs) 
que reconhecem o antígeno. 
-Portanto, as questões que realmente são relevantes para a seleção negativa são: 
(1) quais são os autoantígenos presentes no timo 
(2) de que forma as células T imaturas que reconhecem esses antígenos são deletadas. 
-A seleção negativa ocorre em células T duplamente positivas no córtex tímico e em células T unicamente positivas 
produzidas na medula. Em ambas as localizações, timócitos imaturos com receptores de alta afinidade para 
autoantígenos, que encontram estes antígenos, morrem por apoptose. 
- A sinalização por receptor de célula T (TCR) em células T imaturas dispara a via mitocondrial da apoptose. 
Claramente, linfócitos imaturos e maduros interpretam de maneiras diferentes os sinais dos receptores de 
antígenos.– os linfócitos imaturos morrem e os maduros são ativados. 
-O timo ainda conta com um mecanismo especial para expressar muitos antígenos de proteínas que, em geral, estão 
presentes somente em determinados tecidos periféricos, de modo que células T imaturas específicas para esses 
antígenos podem ser deletadas do repertório de células T em desenvolvimento. Esses antígenos de tecidos 
periféricos são expressos nas células epiteliais medulares tímicas sob o controle da proteína reguladora autoimune 
(AIRE) 
-Mutações no gene AIRE são a causa de uma doença autoimune que afeta diversos órgãos, chamada de síndrome 
poliglandular autoimune tipo 1 (APS1). Este grupo de doenças caracteriza-se por lesões causadas por anticorpos e 
lesões mediadas por linfócitos que atingem diversos órgãos endócrinos, incluindo paratireoides, adrenais e ilhotas 
pancreáticas. 
-Na ausência de AIRE funcional esses antígenos não são exibidos no 
timo e as células T específicas para tais antígenos escapam da 
deleção, sofrem maturação e dirigem-se para a periferia, onde 
atacam os tecidos-alvo (nos quais os antígenos são expressos 
independentemente de AIRE) 
-A proteína AIRE pode funcionar como um regulador transcricional 
para promover a expressão de antígenos restritos a tecidos 
selecionados, no timo. É um componente de um complexo 
multiproteico que está envolvido no alongamento transcricional e 
desdobramento e remodelagem da cromatina. Ainda não se sabe 
de que forma a AIRE dirige a expressão de uma vasta gama de 
antígenos de tecidos em uma única população celular no timo 
-Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram 
autoantígenos no timo não são deletadas, mas, ao contrário disso, 
diferenciam-se em células T regulatóriasespecíficas para esses 
antígenos (Fig. 15-2). As células regulatórias deixam o timo e inibem as respostas contra autoantígenos na periferia. 
Também ainda não se sabe o que determina a escolha entre a deleção e o desenvolvimento das células T 
regulatórias. Possíveis fatores incluem a afinidade de reconhecimento do antígeno, os tipos de células 
apresentadoras de antígenos (APCs) que apresentam o antígeno e a disponibilidade de certas citocinas localmente 
no timo. As funções e características das células T regulatórias serão descritas posteriormente, no contexto da 
tolerância periférica, porque essas células suprimem as respostas imunológicas na periferia. 
 
Tolerância Periférica da Célula T 
 
5 Lorena Leahy 
-Os mecanismos de tolerância periférica são 
1. anergia (não responsividade funcional), 
2. supressão pelas células T regulatórias 
3. deleção (morte celular) 
-Esses mecanismos podem ser responsáveis pela tolerância da célula T a autoantígenos tecido-específicos, 
especialmente aqueles que não são abundantes no timo. 
Não se sabe se a tolerância a diferentes autoantígenos é 
mantida por um ou outro mecanismo ou se todos esses 
mecanismos funcionam cooperativamente para prevenir 
a autoimunidade. Os mesmos mecanismos podem 
induzir não responsividade a formas tolerogênicas de 
antígenos externos. 
1-Anergia (Não Responsividade Funcional) 
-A exposição de células T CD4 + maduras a um antígeno, 
na ausência de coestimulação ou imunidade inata, pode 
tornar as células incapazes de responder àquele 
antígeno. Neste processo, conhecido como anergia, as 
células autorreativas não morrem, mas tornam-se não 
responsivas a um antígeno. Anteriormente, introduziu-se 
o conceito de que a ativação total das células T requer o reconhecimento do antígeno pelo TCR (que fornece o sinal 
1) e dos coestimuladores, principalmente B7-1 e B7-2, pelo CD28 (sinal 2) (Cap. 9). O sinal 1 prolongado, quando 
sozinho (p. ex., reconhecimento de antígeno), pode levar à anergia. 
-Parece que os autoantígenos são exibidos continuamente às células T específicas, na ausência de imunidade inata e 
forte coestimulação. 
-A anergia induzida por alérgeno 
-A anergia resulta de alterações bioquímicas que reduzem a habilidade dos linfócitos em responder aos sinais de 
seus receptores de antígenos. Acredita-se que diversas vias bioquímicas cooperam para a manutenção desse estado 
não responsivo. 
• A transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueada em células anérgicas. Os mecanismos deste sinal de bloqueio 
não são completamente conhecidos. Em diferentes modelos 
experimentais, atribui-se esse sinal à expressão diminuída de 
TCR (talvez em virtude da degradação aumentada; ver 
posteriormente) e ao recrutamento de moléculas inibitórias, 
como as tirosinofosfatases, para o complexo TCR. 
• O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as 
ubiquitinas ligases celulares, que ubiquitinam as proteínas 
associadas ao TCR e as direcionam para a degradação 
proteolítica nos proteossomos ou lisossomos. O resultado final 
é a perda dessas moléculas de sinalização e ativação defeituosa 
das células T. Uma ubiquitina ligase importante para as células T 
é chamada de Cbl-b. Camundongos deficientes para a proteína 
Cbl-b mostram proliferação espontânea de células T e 
manifestações de autoimunidade, sugerindo que essa enzima 
está envolvida na manutenção da não responsividade da célula 
T aos autoantígenos. Ainda não se sabe por que o 
reconhecimento de autoantígenos (que ocorre tipicamente sem 
forte coestimulação) ativa essas ubiquitina ligases, enquanto 
antígenos externos que são reconhecidos com coestimulação as 
ativam muito menos, ou simplesmente não o fazem. 
• Quando as células T reconhecem autoantígenos, estas podem engajar receptores inibitórios da família CD28, cuja 
função é inibir as respostas da célula T. As funções dos receptores inibitórios de células T mais conhecidos 
encontram-se descritas na seção adiante. 
 
6 Lorena Leahy 
 
2-Supressão pelas Células T Regulatórias 
-Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células T CD4 + cuja função é suprimir as respostas imunológicas e 
manter a autotolerância (Fig. 15-7). 
-A maioria desses linfócitos T regulatórios CD4 + expressam altos níveis da cadeia α do receptor de interleucina-2 (IL-
2), denominada CD25. Um fator de transcrição chamado FoxP3 (membro da família de fatores de transcrição 
forkhead) é crítico para o desenvolvimento e função da maioria das células T regulatórias. 
-Camundongos com mutações espontâneas ou induzidas experimentalmente no gene foxp3 desenvolvem uma 
doença autoimune multissistêmica associada à ausência de células T regulatórias CD25 + . Uma doença autoimune 
rara em humanos, chamada síndrome de IPEX (desregulação imunológica, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao 
X), é causada por mutações no gene FOXP3 e está associada à deficiência das células T regulatórias. 
-Essas observações estabeleceram a importância das células T regulatórias na manutenção da autotolerância. O 
aumento recente do interesse nas células T regulatórias ocorre em virtude da avaliação crescente de seus papéis 
fisiológicos, bem como da possibilidade de que defeitos nestas células possam resultar em várias doenças 
autoimunes; em contrapartida, as células T regulatórias podem ser usadas para tratar doenças inflamatórias. 
 
Produção e Manutenção de Células T Regulatórias 
-Células T regulatórias são produzidas principalmente 
através do reconhecimento de autoantígenos no timo e 
através do reconhecimento de autoantígenos e antígenos 
externos em órgãos linfoides periféricos. 
-No timo, o desenvolvimento das células T regulatórias é 
um dos destinos das células T comprometidas com a 
linhagem CD4 que reconhece autoantígenos; essas células 
T regulatórias tímicas (tTreg) também vêm sendo 
chamadas de células T regulatórias naturais. 
-Em órgãos linfoides periféricos, o reconhecimento do 
antígeno na ausência de fortes respostas imunológicas 
inatas favorece a produção de células regulatórias a partir de linfócitos T CD4 + imaturos; células T regulatórias 
também podem se desenvolver depois de reações inflamatórias. 
-Essas células T regulatórias periféricas (pTreg) vêm sendo chamadas de adaptativas ou induzidas, porque podem ser 
induzidas a se desenvolverem a partir de células T CD4 + imaturas nos tecidos linfoides periféricos, como uma 
adaptação do sistema imunológico em resposta a certos tipos de exposição antigênica. 
-Previsivelmente, as células regulatórias tímicas são específicas para autoantígenos porque estes são os antígenos 
mais encontrados no timo. As células regulatórias periféricas podem ser específicas para autoantígenos ou antígenos 
externos. 
-A produção de algumas células T regulatórias necessita da citocina TGF-β. 
-A cultura de células T imaturas com anticorpos ativadores anti-TCR, juntamente aTGFβ e IL-2, pode promover o 
desenvolvimento de células regulatórias in vitro. Em camundongos, a eliminação do TGF-β ou o bloqueio da 
sinalização mediada por TGF-β em células T levam a uma doença inflamatória sistêmica atribuída a ativação 
leucocitária descontrolada e deficiência de células T regulatórias funcionais. O TGF-β estimula a expressão de FoxP3, 
o fator de transcrição necessário para o desenvolvimento e função das células T regulatórias. A sobrevivência e a 
competência funcional das células T regulatórias dependem da citocina IL-2. Camundongos deficientes para o gene 
da IL-2 ou para a cadeia α ou β do receptor de IL-2 desenvolvem autoimunidade manifestada por doença 
inflamatória intestinal, anemia hemolítica autoimune e múltiplos autoanticorpos (incluindo anticorpos antieritrócitos 
e anti-DNA). 
-Esses camundongos carecem de um conjunto inteiro de células T regulatórias CD25 + FoxP3 + ; suas doenças podem 
ser corrigidas por meio da restauração dessascélulas. A IL-2 promove a diferenciação de células T em um subtipo 
regulatório, sendo também necessária para a manutenção dessa população celular. A IL-2 ativa o fator de 
transcrição STAT5, que pode aumentar a expressão de FoxP3, assim como outros genes que estão envolvidos na 
função das células T regulatórias. 
 
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-Esses resultados são a base para os ensaios clínicos em andamento, que testam a habilidade da IL-2 em estimular as 
células T regulatórias em humanos, para o controle de doença transplante versus hospedeiro, inflamação autoimune 
e rejeição ao transplante. 
 
3-Deleção de Células T Via Morte Celular por Apoptose 
-Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são estimulados repetidamente por 
antígenos podem morrer por apoptose. Essas são duas vias principais da apoptose em diversos tipos celulares ambas 
as quais encontram-se implicadas na deleção periférica das células T maduras. 
• A via mitocondrial (ou intrínseca) é regulada pela família de proteínas Bcl-2, alguns membros dessa família são 
pró-apoptóticos e outros são antiapoptóticos. Esta via inicia-se quando as proteínas citoplasmáticas da família Bcl-2, 
que pertencem à subfamília BH3 (assim chamadas porque contêm um domínio que é homólogo ao terceiro domínio 
conservado da Bcl-2), são ativadas em reposta à privação de fator de crescimento, estímulos nocivos, dano ao DNA 
ou certos tipos de sinalização mediada por receptor (p. ex., sinais fortes gerados por autoantígenos em linfócitos 
imaturos). As proteínas BH3 são sensores de estresse celular que se ligam a efetores e reguladores do processo de 
morte celular. Em linfócitos, o mais importante desses sensores é uma proteína chamada Bim. A Bim ativada liga-se 
a duas proteínas efetoras pró-apoptóticas da família Bcl-2, chamadas Bax e Bak, que se oligomerizam e se inserem 
na membrana mitocondrial externa, levando a um aumento da permeabilidade mitocondrial. 
Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência induzem a expressão de membros antiapoptóticos da 
família Bcl-2, como a Bcl-2 e a Bcl-XL, que 
funcionam como inibidores da apoptose ao 
bloquearem as proteínas Bax e Bak; a inibição 
dessas proteínas mantém a mitocôndria 
intacta. As proteínas BH-3 também 
antagonizam a Bcl-2 e a Bcl-XL. Quando as 
células são privadas de sinais de sobrevivência, 
a mitocôndria deixa extravasar material 
interno, por causa das ações das proteínas 
sensoras BH-3 e das proteínas efetoras Bax e 
Bak, além da deficiência relativa de proteínas 
antiapoptóticas como a Bcl-2 e a Bcl-XL. Como 
resultado, muitos componentes mitocondriais 
(incluindo o citocromo c) vazam da 
mitocôndria para dentro do citosol. Essas 
proteínas ativam as enzimas citossólicas 
chamadas caspases, inicialmente a caspase-9, que, por sua vez, cliva as caspases que estão abaixo na cascata; essas 
caspases levam à fragmentação do DNA e a outras alterações que culminam na morte celular por apoptose. 
• Na via do receptor de morte celular (ou extrínseca), os receptores de superfície da célula (homólogos aos 
receptores de fator de necrose tumoral – TNF) são ativados por seus ligantes, que são homólogos à citocina TNF. Os 
receptores oligomerizam e ativam proteínas adaptadoras citoplasmáticas que recrutam a prócaspase-8;, quando 
oligomerizada, a pró-caspase-8 sofre autoclivagem, produzindo caspase-8 ativa. A caspase-8 ativa cliva outras 
caspases da cascata, resultando novamente em apoptose. Em muitos tipos celulares, a caspase-8 cliva e ativa uma 
proteína BH3, chamada Bid, que se liga às proteínas Bax e Bak, induzindo apoptose pela via mitocondrial. Portanto, a 
via mitocondrial pode servir para amplificar a sinalização da via do receptor de morte celular. 
Células que estão em apoptose desenvolvem bolhas na membrana; fragmentos do núcleo e do citoplasma são 
segregados em estruturas ligadas à membrana, chamadas de corpos apoptóticos. Também há alterações 
bioquímicas na membrana plasmática, incluindo a exposição de lipídios como fosfatidilserina (que normalmente 
encontra-se na face interna da membrana plasmática). 
Essas alterações são reconhecidas por receptores nos fagócitos, e os corpos apoptóticos e células são engolfados e 
eliminados rapidamente, sem que tenham sequer suscitado qualquer resposta inflamatória. 
• Células T que reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação podem ativar a proteína Bim, resultando 
em apoptose pela via mitocondrial. Nas respostas imunológicas normais, os linfócitos responsivos recebem sinais 
dos TCR, coestimuladores e fatores de crescimento. Estes sinais estimulam a expressão de proteínas antiapoptóticas 
 
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da família Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL) e, assim, previnem a apoptose e promovem a sobrevivência das células, prelúdio 
necessário para a proliferação. 
Quando as células T reconhecem autoantígenos avidamente, elas podem ativar a Bim diretamente, o que dispara a 
morte celular pela via mitocondrial, conforme descrito anteriormente. Ao mesmo tempo, por causa da relativa falta 
de coestimulação e fatores de crescimento, os membros antiapoptóticos da família Bcl-2 (Bcl-2 e Bcl-XL) são 
expressos em níveis baixos; dessa maneira, as ações das proteínas Bim, Bax e Bak não são combatidas. A via 
mitocondrial de apoptose Bim-dependente também está envolvida na seleção negativa de células T autorreativas no 
timo e na fase de declínio das respostas imunológicas depois de o antígeno inicial ter sido eliminado. 
• A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de morte celular e seus ligantes, e a 
ativação dos receptores de morte celular leva à morte por apoptose. Em células T CD4 + , o receptor de morte mais 
importante é o Fas (CD95), sendo seu ligante denominado ligante de Fas (FasL). O Fas é um membro da família de 
receptores TNF. O FasL é homólogo ao TNF. Quando as células T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na 
superfície celular, ligando-se ao Fas de superfície na mesma célula ou em outras células T adjacentes. Isso ativa uma 
cascata de caspases, que, por fim, causa a apoptose das células. 
A mesma via de apoptose pode estar envolvida na eliminação de linfócitos B autorreativos também na periferia . 
 
Tolerância Periférica em Linfócitos T CD8 + 
-Parece que, se as células T CD8 + reconhecerem peptídios associados à MHC de classe I sem coestimulação ou ajuda 
da célula T, as células CD8 + tornam-se anérgicas. Nesta situação, as células CD8 + encontrariam o sinal 1 (antígeno) 
sem sinais secundários, e o mecanismo de anergia seria essencialmente o mesmo dos linfócitos T CD4 + . 
-Receptores inibitórios como o PD-1 suprimem a ativação das células CD8 + e podem estar envolvidos no término 
das respostas das mesmas em um fenômeno chamado de exaustão. 
-Células T regulatórias CD25 + podem inibir diretamente a ativação de células T CD8 + ou suprimir células auxiliares 
CD4 + , que são necessárias para respostas completas das células T CD8 + . 
-Células CD8+ que são expostas a elevadas concentrações de autoantígenos também podem sofrer morte celular por 
apoptose. 
 Tolerância dos linfócitos B 
-A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não responsividade dos autoantígenos timo-independentes, 
como polissacarídios e lipídios. 
-A tolerância dos linfócitos B também desempenha papel na prevenção de respostas dos anticorpos a antígenos de 
proteínas. 
 
Tolerância Central da Célula B 
-Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam sua 
especificidade ou são deletados 
• Edição de receptores. Se células B maduras reconhecem autoantígenos que estão presentes em alta concentração 
na medula óssea – especialmente se o antígeno é apresentado em forma multivalente (p. ex., superfícies celulares) 
muitos receptores de antígenos em cada célulaB fazem ligações cruzadas, transmitindo fortes sinais para as 
células.Uma consequência desta sinalização é que as células B reativam seus genes RAG1 e RAG2 e iniciam uma nova 
rodada de recombinação VJ no lócus do gene da cadeia leve da imunoglobulina (Ig) κ. Um segmento Vk acima da 
cascata da unidade Vk Jk já rearranjada junta-se a um Jk abaixo na cascata. 
Como resultado, o éxon Vk Jk reorganizado previamente na célula B 
imatura autorreativa é deletado e uma nova cadeia leve de Ig é expressa, 
criando, assim, um receptor de célula B com uma nova especificidade. 
Este processo chama-se edição de receptor e consiste em um importante 
mecanismo para eliminação da autorreatividade do repertório de células B 
maduras. Se a reorganização da cadeia leve editada não for produtiva, 
rearranjos podem acontecer no lócus κ em outro cromossomo; caso esta 
segunda reorganização não seja produtiva, podem ocorrer reorganizações 
subsequentes nos loci da cadeia leve λ⋅ Uma célula B expressando uma 
 
9 Lorena Leahy 
cadeia leve λ frequentemente é uma célula que já passou pela edição de receptor. 
• Deleção. Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose. Os mecanismos de deleção não 
estão bem estabelecidos ainda. 
• Anergia. Se células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos fracamente (p. ex., se o antígeno é solúvel 
e não apresenta muitas ligações cruzadas com receptores de antígenos ou se os receptores da célula B reconhecem 
o antígeno com baixa afinidade), as células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas) e saem da medula 
óssea nesse estado de não responsividade. A anergia deve-se à regulação negativa da expressão do receptor de 
antígeno, assim como a um bloqueio na sinalização do mesmo. 
 
Tolerância Periférica da Célula B 
Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares 
específicas podem ser considerados funcionalmente não responsivos ou podem morrer por apoptose (Fig. 15-10). Os 
sinais das células T auxiliares podem estar ausentes se estas células T são deletadas ou estão anérgicas, ou se os 
autoantígenos são antígenos não proteicos. Uma vez que autoantígenos geralmente não suscitam respostas 
imunológicas inatas, as células B também não serão ativadas via receptores de complemento ou receptores de 
reconhecimento de padrões moleculares. Desse modo, assim como nas células T, o reconhecimento de antígeno 
sem estímulos adicionais resulta em tolerância. Os mecanismos de tolerância periférica também eliminam clones de 
células B autorreativos que podem ser gerados como uma consequência não intencional da mutação somática em 
centros germinativos. 
• Anergia e deleção. Algumas células B autorreativas que são estimuladas repetidamente por autoantígenos 
tornam-se não responsivas a ativações subsequentes. Estas células requerem níveis altos de fator de crescimento 
BAFF/BLys para sua sobrevivência; por esse motivo, não podem competir eficientemente pela sobrevivência com 
células B imaturas normais (menos dependentes de BAFF) nos folículos linfoides. Como resultado, as células B que já 
encontraram autoantígenos têm sobrevida menor e são eliminadas mais 
rapidamente do que células que ainda não reconheceram autoantígenos. 
Células B que se ligam com grande avidez aos autoantígenos na periferia 
também podem morrer por apoptose através da via mitocondrial. A alta taxa 
de mutação somática dos genes Ig que ocorre em centros germinativos 
apresenta o risco de produzir células B autorreativas. Essas células B podem 
ser eliminadas ativamente por meio da interação do FasL de células T 
auxiliares com o Fas de células B ativadas. Amesma interação foi descrita 
anteriormente como um mecanismo para a morte de células T autorreativas. A 
falha desta via de tolerância periférica da célula B pode contribuir para a 
autoimunidade causada por mutações nos genes Fas e FasL em camundongos, 
assim como em pacientes com ALPS, conforme discutido anteriormente. 
• Sinalização através de receptores inibitórios. Células B que reconhecem 
autoantígenos com baixa afinidade podem ser impedidas de responder através do acoplamento de vários receptores 
inibitórios. A função desses receptores inibitórios é definir um limiar para ativação da célula B, o que permite 
respostas a antígenos externos com ajuda da célula T, mas não respostas a autoantígenos. Esse mecanismo de 
tolerância periférica foi revelado por estudos que mostravam que camundongos com defeitos na tirosinofosfatase 
SHP-1, na Lyn tirosinoquinase e no receptor inibitório CD22 desenvolviam autoimunidade. Domínios ITIM localizados 
na cauda citoplasmática do CD22 são fosforilados pela Lyn e, em seguida, esse receptor inibitório recruta a SHP-1, 
atenuando a sinalização do receptor de célula B. Entretanto, ainda não se sabe quando receptores inibitórios como o 
CD22 são envolvidos e quais ligantes eles reconhecem. Muito se tem aprendido acerca dos mecanismos de 
tolerância em linfócitos T e B, principalmente pelo uso de modelos animais como camundongos geneticamente 
modificados. A utilização dessa ferramenta para compreender os mecanismos de tolerância a diferentes 
autoantígenos em indivíduos normais e para definir por que a tolerância falha, dando início a doenças autoimunes, é 
uma área de investigação ativa. 
 Tolerância induzida por antígenos proteicos externos 
-Antígenos externos podem ser administrados de maneira que induzam, preferencialmente, a tolerância em 
detrimento das respostas imunológicas. Entender como induzir a tolerância por meio da administração de antígeno 
 
10 Lorena Leahy 
é a chave para desenvolver a tolerância antígeno-específica como uma estratégia de tratamento para doenças 
imunológicas. 
-Em geral, antígenos proteicos administrados por via cutânea com adjuvantes favorecem a imunidade, ao passo que 
doses altas de antígenos administradas sem adjuvantes tendem a induzir tolerância. A provável razão para isso é que 
os adjuvantes estimulam respostas imunológicas inatas e a expressão de coestimuladores nas APCs; na ausência 
desses sinais secundários, as células T que reconhecem o antígeno podem tornar-se anérgicas, morrer ou 
diferenciar-se em células regulatórias. 
-Muitas outras características dos antígenos e a forma como são administrados podem influenciar o equilíbrio entre 
a imunidade e a tolerância (Tabela 15-1). Frequentemente, a administração oral de um antígeno proteico leva à 
supressão das respostas imunológicas humorais e mediadas por célula para a imunização com esse mesmo antígeno. 
Este fenômeno, chamado de tolerância oral, 
 Mecanismos da autoimunidade 
-Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos 
ambientais, como infecções e lesão local no tecido. 
-Genes de suscetibilidade podem prejudicar os mecanismos de autotolerância; a infecção ou necrose nos tecidos 
promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação dessas células, resultando em lesão tecidual. 
-Infecções e lesão tecidual também podem alterar a forma como os autoantígenos são apresentados para o sistema 
imunológico, levando à falha da autotolerância e à ativação dos linfócitos autorreativos. 
-Outros fatores como mudanças na microbiota do indivíduo e alterações epigenéticas nas células imunológicas 
podem desempenhar papéis importantes na patogênese. 
 Características Gerais das Doenças Autoimunes 
Doenças autoimunes apresentam diversas características gerais que são relevantes para a definição de seus 
mecanismos subjacentes. 
• Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, 
dependendo da distribuição dos autoantígenos que são 
reconhecidos. 
• Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do 
tecido em diferentes doenças autoimunes. Esses mecanismosincluem complexos imunológicos, autoanticorpos circulantes e 
linfócitos T autorreativos .As características clínicas e patológicas 
da doença geralmente são determinadas pela natureza da resposta 
autoimune dominante. 
• Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de 
autoperpetuação. As razões para essas características são: 
(1) os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes 
e, uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos 
mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa 
resposta; 
(2) uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona 
tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos 
teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e na exacerbação da doença. 
Este fenômeno, conhecido como propagação de epítopo, pode explicar por que uma vez desenvolvida a doença 
autoimune, esta pode se prolongar ou se autoperpetuar. 
 Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade 
A autoimunidade resulta da combinação de algumas das três aberrações imunológicas principais. 
• Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B, levando ao 
desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças autoimunes. O 
potencial para autoimunidade existe em todos os indivíduos, porque algumas especificidades de clones de linfócitos 
em desenvolvimento geradas aleatoriamente podem ser para autoantígenos, e muitos autoantígenos estão 
prontamente acessíveis aos linfócitos. Conforme discutido anteriormente, a tolerância a autoantígenos 
normalmente é mantida por meio de processos de seleção que previnem a maturação de alguns linfócitos 
 
11 Lorena Leahy 
específicos para autoantígenos e de mecanismos que inativam ou deletam linfócitos autorreativos que amadurecem. 
A perda da autotolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos não forem deletados ou inativados durante ou 
após a sua maturação; também pode ocorrer se as APCs forem ativadas, de modo que autoantígenos sejam 
apresentados ao sistema imunológico de forma imunogênica. Modelos experimentais e estudos limitados em 
humanos mostram que qualquer um dos mecanismos a seguir pode contribuir para a falência da autotolerância: 
Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante a 
maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais. Defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios 
Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros Função inadequada de receptores inibitórios 
• Apresentação anormal de autoantígenos. Essas anormalidades podem incluir expressão aumentada e persistência 
de autoantígenos que são normalmente degradados ou alterações estruturais nesses antígenos, resultantes de 
modificações enzimáticas ou de estresse ou lesão celular. Caso essas mudanças levem à apresentação de epítopos 
antigênicos que normalmente não estão presentes, o sistema imunológico não pode ser tolerante com esses 
epítopos, permitindo o desenvolvimento de autorrespostas. 
• Inflamação ou resposta imunológica inata inicial:a resposta imunológica inata é um forte estímulo para a ativação 
subsequente de linfócitos e para a geração de respostas imunológicas adaptativas. Infecções ou danos à célula 
podem suscitar reações imunológicas inatas locais com inflamação. Essas reações podem contribuir para o 
desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela ativação das APCs, que se sobrepõem aos mecanismos 
regulatórios, resultando em ativação excessiva da célula T. 
-Recentemente, grande foco tem sido colocado no papel das células T na autoimunidade por duas razões principais. 
A primeira razão é que as células T auxiliares são reguladores-chave de todas as respostas imunológicas às proteínas 
e muitos autoantígenos implicados nas doenças autoimunes são proteínas. 
A segunda razão é que diversas doenças autoimunes estão geneticamente ligadas ao MHC (o complexo HLA, em 
humanos), e a função das moléculas do MHC é a apresentação de antígenos peptídios para as células T. 
-A falha da autotolerância em linfócitos T pode resultar em doenças autoimunes, nas quais o dano ao tecido é 
causado por reações imunológicas mediadas por células. Anormalidades nas células T auxiliares também podem 
levar à produção de autoanticorpo, porque essas células são necessárias para a produção de anticorpos de alta 
afinidade contra antígenos proteicos. 
Objetivo 3 
Fonte:Robbins 
-De um modo ideal, pelo menos três requisitos devem ser cumpridos antes que um distúrbio seja categorizado como 
verdadeiramente causado por autoimunidade: 
(1) a presença de uma reação imune específica para algum autoantígeno ou autotecido; 
(2) evidência de que tal reação não seja secundária a um dano tecidual, mas seja de significância patogênica 
primária; 
(3) ausência de outra causa bem definida da doença. 
-As manifestações clínicas de distúrbios autoimunes são extremamente variadas. De um lado, estão as afecções nas 
quais as respostas imunes são dirigidas contra um único órgão ou tecido, resultando em doença específica de um 
órgão, e, do outro lado, estão as doenças nas quais as reações autoimunes são contra antígenos generalizados, 
resultando em doença sistêmica ou generalizada. 
-Exemplos de autoimunidade específica de um órgão são o diabetes mellitus tipo I, no qual linfócitos T autorreativos 
e anticorpos são específicos para as células β das ilhotas pancreáticas, e a esclerose múltipla, na qual linfócitos T 
autorreativos reagem contra a mielina da parte central do sistema nervoso. 
-O melhor exemplo de doença autoimune sistêmica é o LES, no qual diversos anticorpos dirigidos contra o DNA, as 
plaquetas, as hemácias e complexos de proteína-fosfolipídios resultam em lesões generalizadas em todo o corpo. Na 
parte média do espectro, incide a síndrome de Goodpasture, na qual anticorpos contra as membranas basais do 
pulmão e rim induzem lesões destes órgãos. 
-A autoimunidade origina-se de uma combinação da herança de genes de suscetibilidade, que podem contribuir para 
a quebra da autotolerância, e desencadeantes ambientais, como infecções e lesões teciduais, que promovem a 
ativação de linfócitos autorreativos. Em geral, estas influências genéticas e ambientais conspiram para criar um 
desequilíbrio entre os mecanismos de controle que normalmente funcionam para impedir a autorreatividade e as vias 
que levam à geração e ativação de linfócitos efetores patogênicos. 
 
12 Lorena Leahy 
 Papel dos Genes de Suscetibilidade. 
-Sabe-se, há décadas, que a autoimunidade tem um componente genético. A incidência da doença é maior em gêmeos 
de indivíduos afetados do que na população geral e maior em gêmeos monozigóticos do que nos dizigóticos. A maioria 
das doenças autoimunes é de distúrbios multigênicos complexos. 
-Entre os genes reconhecidamente associados à autoimunidade, a maior contribuição é a dos genes do HLA. Postula-
se que a presença de alelos do MHC em particular afete a seleção negativa de linfócitos T no timo ou o 
desenvolvimento de linfócitos T reguladores, mas há pouca prova para as duas possibilidades. Deve-se destacar que 
muitos indivíduos normais herdam alelos do MHC associados a doenças em populações de pacientes, e as moléculas 
normais do MHC são capazes de apresentar autoantígenos. Portanto, a presença de alelos do MHC em particular não 
é, por si mesma, a causa da autoimunidade. 
-Estudos de associação no genoma inteiro têm mostrado que múltiplos genes não MHC se associam a várias doenças 
autoimunes. Alguns destes genes são específicos para doenças, porém muitas das associações são vistas em múltiplos 
distúrbios, sugerindo que os produtos destes genes afetem mecanismos gerais de regulação imune e autotolerância. 
Três associações genéticas recentemente descritas são especialmente interessantes. Polimorfismos em um gene 
chamadoPTPN-22, que codifica uma proteína tirosina fosfatase, associam-se à artrite reumatoide, ao diabetes tipo 1 
e a várias outras doenças autoimunes. 
-Como estes distúrbios têm uma prevalência razoavelmente alta (especialmente a artrite reumatoide), diz-se que o 
PTPN-22 é o gene mais frequentemente implicado na autoimunidade. Postula-se que as variantes associadas a 
doenças codifiquem uma fosfatase funcionalmente defeituosa, incapaz de controlar inteiramente a atividade de 
tirosina quinases, que estão envolvidas em muitas respostas dos linfócitos. A resultante é a ativação excessiva dos 
linfócitos. 
- Polimorfismos no gene para NOD-2 se associam à doença de Crohn, uma forma de doença inflamatória intestinal, 
especialmente em certas populações étnicas. NOD-2 é um sensor citoplasmático de micróbios, expresso em células 
epiteliais e muitas outras. De acordo com uma hipótese, a variante associada a doenças é ineficaz para sentir micróbios 
intestinais, resultando na entrada de bactérias comensais normalmente bem toleradas e respostas inflamatórias 
crônicas contra elas. Os genes que codificam a cadeia α do receptor da IL-2 (CD25) e do receptor da IL-7 se associam 
à esclerose múltipla e a outras doenças autoimunes. Estas citocinas podem controlar a manutenção dos linfócitos T 
reguladores. 
 Papel das Infecções. 
-Muitas doenças autoimunes se associam a infecções, e as reativações clínicas costumam ser precedidas por 
pródromos infecciosos. Têm sido postulados dois mecanismos para explicar a ligação entre infecções e autoimunidade. 
O primeiro é que as infecções podem regular para cima a expressão de coestimuladores nas APCs. Se estas células 
estiverem apresentando autoantígenos, o resultado poderá ser um colapso da anergia e ativação de linfócitos T 
específicos para os autoantígenos. O segundo é que alguns micróbios podem expressar antígenos que têm as mesmas 
sequências de aminoácidos que os autoantígenos. Respostas imunes contra os antígenos microbianos podem resultar 
na ativação de linfócitos autorreativos. Este fenômeno é chamado mimetismo molecular. Um exemplo claro de tal 
mimetismo é a cardiopatia reumática, na qual anticorpos contra proteínas estreptocócicas reagem de modo cruzado 
com proteínas do miocárdio e causam miocardite. Entretanto, também pode estar envolvido um mimetismo molecular 
mais sutil nas doenças autoimunes clássicas. 
-Micróbios podem induzir outras anormalidades que promovam reações autoimunes. Alguns vírus, como o vírus de 
Epstein-Barr (EBV) e o HIV, causam ativação de linfócitos B policlonais, o que pode resultar na produção de 
autoanticorpos. A lesão tecidual, que é comum nas infecções, pode liberar autoantígenos e alterar estruturalmente 
autoantígenos, de modo que sejam capazes de ativar linfócitos T que não sejam tolerantes a estes novos antígenos 
modificados. As infecções podem induzir a produção de citocinas que recrutam linfócitos, incluindo linfócitos 
potencialmente autorreativos, para locais de autoantígenos. 
-Embora o papel das infecções em desencadear autoimunidade tenha recebido muita atenção, recentes estudos 
epidemiológicos sugerem que a incidência de doenças autoimunes esteja aumentando nos países desenvolvidos à 
medida que as infecções estão sendo mais bem controladas. Em alguns modelos animais (p. ex., de diabetes tipo 1), 
as infecções reduzem grandemente a incidência de doença. Deste modo, paradoxalmente, as infecções podem 
proteger contra algumas doenças autoimunes. 
-Os mecanismos subjacentes são obscuros; uma possibilidade intrigante é que as infecções promovam baixo nível de 
produção de IL-2 e isto seja essencial para manter os linfócitos T reguladores. 
 
13 Lorena Leahy 
 Características Gerais 
-Uma vez induzida a doença autoimune, ela tende a ser progressiva, algumas vezes com recidivas e remissões 
esporádicas, e a lesão torna-se inexorável. Uma razão para isto é que o sistema imune contém muitas alças de 
amplificação intrínsecas que permitem que pequeno número de linfócitos antígeno-específicos cumpra sua tarefa de 
erradicar infecções complexas. 
-Quando a resposta é inadequadamente dirigida contra os próprios tecidos, exatamente os mesmos mecanismos de 
amplificação exacerbam a lesão. Outra razão para a persistência e progressão da doença autoimune é o fenômeno da 
propagação de epítopos. 
-Infecções e até a resposta autoimune inicial podem lesar tecidos, liberar autoantígenos e expor os epítopos dos 
antígenos que normalmente ficam ocultos do sistema imune. O resultado é a ativação contínua dos linfócitos que 
reconhecem estes epítopos previamente escondidos; já que estes epítopos não foram expressos normalmente, os 
linfócitos não se tornaram tolerantes a eles. A ativação de tais linfócitos T autorreativos é denominada propagação de 
epitopos porque a resposta imune “se propaga” a epítopos que inicialmente não eram reconhecidos. 
-As manifestações clínicas e patológicas de uma doença autoimune são determinadas pela natureza da resposta imune 
subjacente. As respostas de TH1 associam-se à reação inflamatória destrutiva rica em macrófagos e à produção de 
anticorpos que causam lesão tecidual por ativação do complemento e ligação a receptores Fc. Acredita-se que as 
respostas de TH17 sejam subjacentes a lesões inflamatórias dominadas por neutrófilos, bem como monócitos. 
EXEMPLOS: 
Doenças Mediadas por Anticorpos e Imunocomplexos 
1) Doenças autoimunes específicas de órgãos: anemia hemolítica autoimune; trombocitopenia autoimune; 
miastenia grave; doenças de Graves; síndrome de Goodpasture. 
2) Doenças autoimunes sistêmicas: lúpus eritematoso sistêmico (LES). 
3) Doenças causadas por autoimunicidade ou reações a antígenos microbianos: poliarterite nodosa. 
Doenças Mediadas por Linfócitos T 
1) Doenças autoimunes específicas de órgãos: DM1; esclerose múltipla. 
2) Doenças autoimunes sistêmicas: artrite reumatoide; esclerose sistêmica; síndrome de Sjögren. 
3) Doenças causadas por autoimunicidade ou reações a antígenos microbianos: doença inflamatória intestinal 
(de Crohn); miopatias inflamatórias. 
Objetivo 4 
Fonte:Robbins 
-Envolve espectro de fenótipos cujos principais representantes são a doença de Graves (DG) e a tiroidite de 
Hashimoto (TH), ambas caracterizadas pela presença de infiltrado linfocítico de intensidade variável e produção de 
autoanticorpos tiroidianos dirigidos a antígenos específicos, determinantes da expressão clínica da enfermidade, que 
pode variar do hiper ao hipotiroidismo. 
-Outras formas de DAIT incluem a tiroidite pós-parto, a tiroidite silenciosa, a tiroidite induzida por α-interferon e a 
tiroidite que acompanha as síndromes autoimunes poliglandulares. 
-A tiroglobulina (TG), a tiroperoxidase tiroidiana (TPO) e o receptor do TSH (TSHR) são considerados os principais 
autoantígenos tiroidianos específicos na resposta autoimune tiroidiana . 
-Em resposta aos fatores hipotalâmicos, o TSH (tireotrofina) é liberado pelos tireotrofos da adenohipófise para dentro 
da circulação. A ligação do TSH a seu receptor no epitélio folicular tireoidiano resulta em uma mudança conformacional 
e ativação do seu receptor, permitindo que ele se associe à proteína Gs. A ativação da proteína G eventualmente 
resulta em um aumento nos níveis intracelulares do AMPc, o que estimula o crescimento da tireoide, a síntese e 
liberação dos hormônios através das proteínas cinases dependentes do AMPc. A dissociação da síntese e liberação 
do hormônio da tireoide da influência controlada das vias de sinalização do TSH resulta na chamada autonomia 
tireoidiana e em hiperfuncionamento. 
-As células epiteliais foliculares tireoidianas convertem a tiroglobulina em tiroxina (T4) e quantidades menores de 
triiodotironina (T3). O T4 e o T3 são liberados na circulação sistêmica, onde a maioria destes peptídeos está 
reversivelmente ligada às proteínas plasmáticas circulantes, como a globulina ligante de tiroxina e transtiretina, paratransporte aos tecidos periféricos. As proteínas de ligação servem para manter as concentrações séricas de T3 e T4 
não ligados (livres) dentro de limites rigorosos, assegurando ainda que os hormônios estejam prontamente disponíveis 
aos tecidos. Na periferia, a maioria do T4 livre está deiodinizado a T3; o último se liga aos receptores nucleares do 
hormônio tireoidiano nas células-alvo com uma afinidade dez vezes maior do que o T4 e tem uma atividade 
proporcionalmente maior. A interação do hormônio tireoidiano com seu receptor nuclear do hormônio tireoidiano (TR) 
resulta na formação de complexo hormônio multiproteico-receptor que se liga aos elementos de resposta ao hormônio 
 
14 Lorena Leahy 
tireoidiano (ERTs) em genes-alvo, regulando sua transcrição. O hormônio tireoidiano tem diversos efeitos celulares, 
incluindo a regulação positiva do catabolismo de carboidratos e lipídios e a estimulação da síntese proteica em uma 
ampla variedade de células. O resultado desses processos é um aumento na taxa metabólica basal. Uma das funções 
mais importantes do hormônio tireoidiano é seu papel fundamental no desenvolvimento cerebral do feto e do recém-
nascido. 
-O funcionamento da glândula tireoide pode ser inibido por uma variedade de agentes químicos coletivamente 
conhecidos como goitrógenos. Como eles suprimem a síntese de T3 e T4, o nível de TSH aumenta e um subsequente 
aumento hiperplásico da glândula (bócio) ocorre. O agente antitireoidiano propiltiouracil inibe a oxidação do iodeto e 
logo bloqueia a produção dos hormônios tireoidianos; parenteticamente, o propiltiouracil também inibe a deiodinização 
periférica do T4 circulante em T3, logo melhorando os sintomas do excesso de hormônio tireoidiano (veja adiante). O 
iodeto, quando dado a indivíduos com hiperfuncionamento da tireoide, também bloqueia a liberação dos hormônios 
tireoidianos, mas através de mecanismos diferentes. Os iodetos em altas doses inibem a proteólise da tiroglobulina. 
Logo, o hormônio tireoidiano é sintetizado e incorporado dentro de quantidades crescentes de coloide, mas não é 
liberado para o sangue. 
-Os folículos da glândula tireoide também contêm uma população de células parafoliculares, ou células C, as quais 
sintetizam e secretam o hormônio calcitonina. Este hormônio promove a absorção de cálcio pelo sistema esquelético 
e inibe a reabsorção de osso pelos osteoclastos. 
-As doenças da tireoide incluem condições associadas à liberação excessiva de hormônios tireoidianos 
(hipertireoidismo), aquelas associadas à deficiência do hormônio tireoidiano (hipotireoidismo) e as lesões de massa da 
tireoide. Consideraremos primeiro as consequências clínicas da função tireoidiana perturbada, e então focaremos nos 
distúrbios que geram esses problemas. 
Hipertireoidismo 
A tirotoxicose é um estado hipermetabólico causado por níveis circulantes elevados de T3 e T4 livres. Como essa 
condição é causada mais comumente pelo hiperfuncionamento da glândula tireoide, é frequentemente conhecida como 
hipertireoidismo. No entanto, em certas condições o suprimento excessivo está relacionado tanto com a liberação 
excessiva do hormônio tireoidiano pré-formado (p. ex., na tireoidite) quanto com uma fonte extratireoidiana, mais do 
que com o hiperfuncionamento da glândula. Logo, falando estritamente, o hipertireoidismo é somente uma (embora a 
mais comum) das causas da tirotoxicose. Os termos hipotireoidismo primário e secundário são algumas vezes 
utilizados para designar o hipertireoidismo que surge de uma anormalidade intrínseca da tireoide e aquele que surge 
de processos externos à tireoide, como um tumor hipofisário secretor de TSH. Com essa advertência, seguiremos a 
prática comum de usar os termos tirotoxicose e hipertireoidismo alternadamente. As três causas mais comuns de 
tirotoxicose estão também associadas ao hiperfuncionamento da glândula e incluem o seguinte: 
- Hiperplasia difusa da tireoide associada à doença de Graves (responsável por 85% dos casos). 
- Bócio multinodular hiperfuncionante. 
- Adenoma hiperfuncional da tireoide. 
Curso Clínico 
-As manifestações clínicas do hipertireoidismo são variáveis e incluem mudanças conhecidas como estado 
hipermetabólico induzido pelo excesso de hormônio tireoidiano e pela superatividade do sistema nervoso simpático 
(i.e., um aumento no “tônus” β-adrenérgico). Os níveis excessivos do hormônio tireoidiano resultam em um aumento 
na taxa metabólica basal. 
-A pele dos pacientes tirotóxicos tende a ser macia, quente e ruborizada por causa do fluxo sanguíneo aumentado e 
da vasodilatação periférica para aumentar a perda de calor. A intolerância ao calor é comum. A sudorese é aumentada 
por causa dos altos níveis de calorigênese. A taxa metabólica basal aumentada também resulta em perda de peso 
aumentada a despeito do apetite aumentado. 
-As manifestações cardíacas estão entre as mais precoces e mais consistentes características do hipertireoidismo. Os 
indivíduos com hipertireoidismo podem ter um aumento do débito cardíaco, decorrente tanto da contratilidade 
aumentada do coração quanto da necessidade periférica de oxigênio aumentada. Taquicardia, palpitações e 
cardiomegalia são comuns. As arritmias, particularmente fibrilação atrial, ocorrem frequentemente e são mais comuns 
em pacientes idosos. Insuficiência cardíaca congestiva pode se desenvolver, particularmente em pacientes idosos com 
doença cardíaca preexistente. Mudanças miocárdicas, como focos de infiltração linfocítica e eosinofílica, fibrose leve 
no interstício, mudanças adiposas nas miofibras e aumento no tamanho e no número de mitocôndrias, foram descritas. 
Alguns indivíduos com tirotoxicose desenvolvem disfunção ventricular esquerda reversível e insuficiência cardíaca “de 
baixo débito”, conhecidas como miocardiopatias tirotóxica ou hipertireoidiana. 
-No sistema neuromuscular, a superatividade do sistema nervoso simpático produz tremor, hiperatividade, labilidade 
emocional, ansiedade, incapacidade de concentração e insônia. Fraqueza muscular proximal e massa muscular 
diminuída são comuns (miopatia tireoidiana). 
-Mudanças oculares frequentemente chamam a atenção para o hipertireoidismo. Um olhar fixo e arregalado e 
movimento lento da pálpebra superior estão presentes por causa da superestimulação simpática do levantador de 
pálpebra superior. No entanto, a oftalmopatia tireoidiana associada à proptose é vista somente na doença de Graves. 
 
15 Lorena Leahy 
-No sistema gastrointestinal, a hiperestimulação sistêmica do intestino resulta em hipermotilidade, má absorção e 
diarreia. 
-O sistema esquelético também é afetado. O hormônio tireoidiano estimula a reabsorção óssea, aumentando a 
porosidade do osso cortical e reduzindo o volume do osso trabecular. O efeito final é a osteoporose e um risco 
aumentado de fraturas em pacientes com hipertireoidismo crônico. 
-Outros achados incluem atrofia do músculo esquelético, com infiltração gordurosa e infiltrados linfocíticos intersticiais 
focais; dilatação hepática mínima devida às alterações adiposas nos hepatócitos; e hiperplasia linfoide generalizada e 
linfadenopatia em pacientes com doença de Graves. 
-O termo tempestade tireoidiana é usado para designar um início abrupto de hipertireoidismo grave. Esta condição 
ocorre mais comumente em pacientes com doença de Graves subjacente e resulta provavelmente de uma elevação 
aguda nos níveis das catecolaminas, que pode ser encontrada durante infecção, cirurgia, interrupção de medicamentos 
antitireoidianos ou qualquer forma de estresse. Os pacientes estão frequentemente febris e apresentam taquicardia 
fora da proporção da febre. A tempestade tireoidiana é uma emergência médica: Um número significativo de pacientes 
não tratados morre de arritmias cardíacas. 
-O hipertireoidismo apatético se refere à tirotoxicose ocorrendo em idosos, nos quais a idade avançada e as várias 
comorbidades podem ofuscar as características típicas doexcesso de hormônio tireoidiano visto em pacientes mais 
jovens. O diagnóstico da tirotoxicose nesses indivíduos é frequentemente feito durante a busca laboratorial por perda 
de peso inexplicada ou piora de doença cardiovascular. 
-O diagnóstico de hipertireoidismo é feito utilizando-se tanto achados clínicos quanto laboratoriais. A mensuração da 
concentração sérica de TSH utilizando-se um ensaio sensível ao TSH fornece o teste de mapeamento simples mais 
útil para o hipertireoidismo, já que seus níveis estão diminuídos mesmo em estágios mais iniciais, quando a doença 
ainda pode ser subclínica. Um valor baixo de TSH é geralmente confirmado com a mensuração do T4 livre, o qual está 
esperadamente aumentado. Em um paciente ocasional, o hipertireoidismo resulta predominantemente de níveis 
circulantes de T3 aumentados (“toxicose de T3”). Nestes casos, os níveis de T4 livres podem estar diminuídos e a 
mensuração direta do T3 sérico pode ser útil. Em casos raros de hipertireoidismo associados à hipófise (secundários), 
os níveis de TSH estão normais ou aumentados. A determinação dos níveis de TSH após a injeção do hormônio 
liberador de tirotrofina (teste de estimulação do TRH) é usada na avaliação dos casos de hipertireoidismo com 
mudanças equivocadas no nível sérico basal de TSH. Um aumento normal no TSH após a administração de TRH exclui 
o hipertireoidismo secundário. Uma vez que o diagnóstico de tirotoxicose tenha sido confirmado por uma combinação 
de ensaios de TSH e níveis do hormônio tireoidiano livre, a mensuração da captação do iodeto radioativo pela glândula 
tireoidiana pode ser valiosa na determinação da etiologia. Por exemplo, pode haver captação difusamente aumentada 
em toda a glândula (doença de Graves), captação aumentada em um nódulo solitário (adenoma tóxico) ou uma 
captação diminuída (tireoidite). 
-As opções terapêuticas para o hipertireoidismo incluem medicações múltiplas, e cada uma delas tem um mecanismo 
diferente de ação. Tipicamente, estes mecanismos incluem um bloqueadorβ para controlar os sintomas induzidos pelo 
tônus adrenérgico aumentado, uma tionamida para bloquear a síntese de novos hormônios, uma solução de iodo para 
bloquear a liberação do hormônio tireoidiano e agentes que inibam a conversão periférica de T4 em T3. O radioiodo, 
que é incorporado em tecidos tireoidianos, resultando em ablação da função tireoidiana por um período de 6 a 18 
semanas, também pode ser usado. 
Hipotireoidismo 
-O hipotireoidismo é causado por qualquer desarranjo estrutural ou funcional que interfira com a produção de níveis 
adequados do hormônio tireoidiano. O hipotireoidismo é um distúrbio razoavelmente comum e, pela estimativa de 
alguns, a prevalência do hipotireoidismo aparente na população é de 0,3%, enquanto o hipotireoidismo subclínico pode 
ser encontrado em mais de 4%. 
-A prevalência do hipotireoidismo aumenta com a idade, e é aproximadamente dez vezes mais comum em mulheres 
do que em homens. Esse distúrbio pode resultar de um defeito em algum lugar do eixo hipotalâmico-hipofisário-
tireoidiano. Como no caso do hipertireoidismo, o distúrbio é dividido nas categorias primária e secundária, dependendo 
da origem do hipotireoidismo: se ele surge de uma anormalidade intrínseca na própria tireoide ou se ocorre como 
resultado de uma doença hipofisária ou hipotalâmica. O hipotireoidismo primário é responsável pela grande maioria 
dos casos de hipotireoidismo e pode ser acompanhado por um aumento no tamanho da glândula tireoide (bócio). O 
hipotireoidismo primário pode ser congênito, adquirido ou autoimune. 
-Pelo mundo, o hipotireoidismo congênito é mais frequentemente resultante de uma deficiência endêmica de iodo na 
dieta. Outras formas menos comuns de hipotireoidismo congênito incluem erros inatos do metabolismo tireoidiano 
(bócio desormonogenético); por isso, qualquer um dos múltiplos passos que levam à síntese do hormônio da tireoide 
pode estar deficiente, tais como (1) transporte do iodo para dentro dos tirócitos, (2) “organificação” do iodo (ligação do 
iodo aos resíduos de tirosina da proteína de armazenamento, tiroglobulina) e (3) acoplamento de iodotirosina para 
formar T3 e T4 hormonalmente ativos. Mutações no gene da peroxidase tireoidiana (TPO) são a causa mais comum 
de bócio disormonogenético. A síndrome de Pendred, caracterizada por hipotireoidismo e surdez sensorineural, é 
causada por mutações no gene SLC26A4, cujo produto, a pendrina, é um transportador de ânions expressado na 
superfície apical dos tirócitos e no ouvido interno. 
 
16 Lorena Leahy 
-Em casos raros, pode haver ausência completa de parênquima tireoidiano (agenesia tireoidiana) ou a glândula pode 
estar grandemente reduzida em tamanho (hipoplasia tireoidiana). Mutações na linhagem germinativa de fatores de 
transcrição que são expressos na tireoide em desenvolvimento e regulam a diferenciação folicular, como o fator de 
transcrição tireoidiano (TTF-2), também conhecido como FOXE1, e o “paired box-8” (PAX-8), foram relatadas em 
indivíduos com agenesia da tireoide. Estes pacientes apresentam tipicamente uma constelação de malformações 
extratireoidianas. Mutações na linhagem germinativa do receptor de TSH (TSHR) são causas genéticas raras de 
hipotireoidismo isolado (note que as mutações somáticas ativadoras do TSHR são encontradas em nódulos tireoidianos 
autônomos). A síndrome da resistência ao hormônio tireoidiano é um distúrbio autossômico dominante raro, causado 
por mutações herdadas no receptor do hormônio tireoidiano, que suprimem a habilidade do receptor de se ligar ao 
hormônio tireoidiano. Os pacientes demonstram resistência generalizada ao hormônio tireoidiano, a despeito dos altos 
níveis de T3 e T4 circulantes. Já que a hipófise também é resistente à retroalimentação dos hormônios tireoidianos, os 
níveis de TSH também tendem a ser altos. 
-O hipotireoidismo adquirido pode ser causado por ablação induzida por cirurgia ou radiação do parênquima da tireoide. 
Uma grande ressecção da glândula (tireoidectomia total) para o tratamento do hipertireoidismo de uma neoplasia 
primária pode levar ao hipotireoidismo. A glândula também pode ser ablacionada pela radiação, seja na forma de 
radioiodo administrado para o tratamento do hipertireoidismo, ou por radiação exógena, como uma terapia de radiação 
externa para o pescoço. Drogas dadas intencionalmente para diminuir a secreção da tireoide (p. ex., metimazol e 
propiltiouracil) podem causar hipotireoidismo adquirido, assim como agentes usados para tratar condições não 
tireoidianas (p. ex., lítio, ácido p-aminosalicílico). 
-O hipotireoidismo autoimune é a causa mais comum de hipotireoidismo em áreas do mundo com iodo suficiente. A 
grande maioria dos casos de hipotireoidismo autoimune é decorrente da tireoidite de Hashimoto. Anticorpos circulantes, 
incluindo anticorpos antimicrossomais, antiperoxidase tireoidiana e antitiroglobulina, são encontrados neste distúrbio e 
a tireoide está geralmente aumentada (bociosa). O hipotireoidismo autoimune pode ocorrer isoladamente ou em 
conjunto com a síndrome poliendócrina autoimune (APS), tipos 1 e 2. 
-O hipotireoidismo secundário (ou central) é causado pela deficiência de TSH e, muito mais raramente, pela deficiência 
do TRH. Qualquer uma das causas do hipopituitarismo (p. ex., tumor hipofisário, necrose hipofisária pós-parto, trauma 
e tumores não hipofisários) ou de danos hipotalâmicos por tumores, trauma, terapia de radiação ou doenças infiltrativas 
pode causar hipotireoidismo central. 
-As manifestações clínicas clássicas de hipotireoidismo incluem o cretinismo e o mixedema. 
 
 Tireoidite de Hashimoto 
Fonte: Sociedade brasileira de endocrinologia e metabologia 
Muitos problemas podem afetar o funcionamento da glândula tireoide. Dentre alguns deles, está a Tireoidite de 
Hashimoto, que é uma doença autoimune na qual os anticorpos produzidos pelo organismo acabam atacando as 
células tireoidianas edestruindo-as. Ela é a causa mais frequente do hipotireoidismo (diminuição dos hormônios 
tireoidianos), explicou a Dra. Laura Ward, membro da diretoria do Departamento de Tireoide. 
Causas e Fatores 
A endocrinologista esclareceu que não se sabe ao certo a causa para a Tireoidite de Hashimoto. Existem fatores 
genéticos, já que há uma herança de pré-disposição ao desenvolvimento de doenças autoimunes, mas esse 
desenvolvimento acontece devido a elementos que estão no meio ambiente e fazem parte de nossas vidas. 
Um desses elementos - e que é considerado um dos principais desencadeadores das doenças autoimunes - é o iodo. 
Encontrado no sal de cozinha e em produtos manufaturados (alimentos enlatados, embutidos, relacionados ao mar 
como algas, peixes, mariscos e comidas japoneses, salgadinhos, sopas pré-preparadas e até mesmo no pão), o 
excesso de iodo pode culminar em lesões nas células tireoidianas. Essas células rompem quando estão expostas a 
uma quantidade grande dessa substância; além disso, o iodo pode levar a modificação de algumas proteínas da 
tireoide, que passam a não serem reconhecidas pelo sistema imunológico e atacadas. 
No entanto, não significa que devemos eliminar o iodo da alimentação. Ele é sim importante, sendo a matéria prima 
de fabricação dos hormônios tireoidianos. O que se deve evitar são os excessos. 
Alimentos que podem causar bócios, as chamadas substâncias bociogênicas, também podem contribuir para o 
desenvolvimento da Tireoidite de Hashimoto. Essas substâncias são encontradas na soja, por exemplo, e em grandes 
quantidades interferem na produção de hormônios tireoidianos e na sua ação no organismo. 
Prevalência 
A doença ocorre, principalmente, em mulheres, sendo de cinco a oito vezes mais frequentes neste público do que 
em homens. Segundo a Dra. Laura, esse fato pode estar relacionado à herança genética ou a ação de hormônios 
sexuais na detoxificação de algumas substâncias (retirar algumas dessas substâncias tóxicas do organismo) que 
podem causar lesões às células tireoidianas. 
 
17 Lorena Leahy 
Além disso, quanto mais idosa for a pessoa, maior é a chance de apresentar Tireoidite de Hashimoto. Apesar disso, 
crianças também podem ser afetadas pelo problema. 
Sintomas 
Como a tireoidite de Hashimoto causa hipotireoidismo, os sintomas são aqueles comuns aos quadros de 
hipotireoidismo. Como: 
 Fadiga e lentidão 
 Maior sensibilidade ao frio 
 Prisão de ventre 
 Palidez de pele e pele seca 
 Rosto inchado 
 Unhas quebradiças 
 Queda de cabelo 
 Aumento da língua 
 Dores musculares, nas articulações 
 Fraqueza muscular 
 Hemorragia menstrual excessiva ou prolongada 
 Depressão 
 Lapsos de memória. 
 
Diagnóstico 
A médica explica que para se chegar ao diagnóstico da Tireoidite de Hashimoto é importante conhecer seu quadro 
clínico. A doença autoimune pode ir destruindo aos poucos às células tireoidianas e essa degradação pode levar 
anos, além de afetar um ou mais órgãos ao mesmo tempo. 
Por ano, apenas cerca de 3% a 5% dos indivíduos com anticorpos positivos desenvolve uma lesão na tireoide tão 
extensa para apresentar hipotireoidismo. Isso acontece, pois a nossa glândula tireoide tem muita reserva funcional 
e, mesmo sendo atacada, ela supre as necessidades do organismo em termos de produção de hormônios 
tireoidianos. Só na fase avançada da doença é que o paciente apresenta hipotireoidismo manifesto, com sintomas, 
mas isso pode levar anos. 
O diagnóstico da Tireoidite de Hashimoto normalmente é feito de forma precoce, ainda na fase de hipotireoidismo 
subclínico. Isso porque é feita a dosagem do TSH, que é um exame muito sensível. Os pacientes que têm anticorpos 
antitireoide, principalmente o antitireoperoxidase e o antitireoglobulina (dois anticorpos que são dosados elevados) 
precisam fazer uma dosagem de TSH. É a partir da análise deste exame que é possível saber se os pacientes 
apresentam eutireoidismo, hipotireoidismo subclínico ou se já estão avançando para a fase de hipotireoidismo 
clínico. 
Além da dosagem de TSH, Dra. Laura informou que a ultrassonografia também é um importante exame para se 
chegar ao diagnóstico. É através de um bom ultrassom que é possível observar as alterações causadas pelas lesões 
das células produzidas pelos auto-anticorpos. Segundo a médica, as células atacadas vão morrendo, necrosando e 
tem uma refringência diferente que um bom ultrassonografista consegue ver. Mas o ultrassom não deve ser pedido 
a não ser por indicação médica, já que ele é um exame muito sensível para nódulos e pode levar a confusão 
diagnóstica. 
Tratamento 
O tratamento é a reposição do hormônio que a glândula deixou de produzir. O paciente passa a tomar levotiroxina, 
que é o próprio T4 que deveria estar sendo produzido pelo organismo, na quantidade necessária. A dosagem do 
hormônio varia de acordo com a necessidade do paciente e suas características (sexo, idade, peso). 
 
 
 
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