Unidade 4 - Origem e desenvolvimento de novos fármacos - Parte II.pdf

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UNIDADE 4 – ORIGEM E PLANEJAMENTO DOS FÁRMACOS
5) PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS:
UNIDADE 4 – ORIGEM E PLANEJAMENTO DOS FÁRMACOS
6) MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
A modificação molecular consiste em planejar e sintetizar, a partir de um protótipo,
estruturas análogas, com o objetivo de aprimorar suas propriedades do ponto de
vista farmacêutico, farmacocinético e farmacodinâmico.
COMPOSTO PROTÓTIPO = é o primeiro derivado puro, identificado em uma série
congênere de novas substâncias, bioensaiadas em modelos animais padronizados
relacionados à patologia a ser tratada.
- VANTAGENS:
 Maior probabilidade de se obter derivados com propriedades superiores ao
composto protótipo;
 Menor custo;
 Menor tempo de produção.
- OBJETIVOS:
 Estudas as relações estrutura-atividade (REA);
 Elucidar o grupo farmacofórico*;
 Obter fármacos semelhantes ao protótipo, mas com:
- maior potência, - maior estabilidade,
- maior seletividade, - síntese simplificada,
- menos efeitos colaterais, - melhores propriedades farmacocinéticas
- ação mais ou menos prolongada,
- GRUPO FARMACOFÓRICO:
É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou
mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor
reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico
desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos
funcionais, ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes
capacidades de interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio
receptor. O farmacóforo pode ser considerado como “a parte” molecular do
fármaco essencial à atividade desejada.
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 VARIAÇÕES DOS SUBSTITUINTES:
Variação da cadeia para melhor
Interação com um bolso hidrofóbico. ADRENALINA
ISOPRENALINA
(seletividade para receptores 
b-adrenérgicos)
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 EXTENSÃO DA ESTRUTURA:
O aumento da estrutura química do fármaco favorece a interação com um novo sítio no alvo de ação
Exemplo: Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 EXTENSÃO DA ESTRUTURA:
O aumento da estrutura química do fármaco impede a interação com um novo sítio no alvo de ação.
ACETILCOLINA
PROPENTALINA
(antagonista colinérgico)
NOREPINEFRINA PROPRANOLOL
(antagonista beta-adrenérgico)
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 EXPANSÃO E CONTRAÇÃO DE ANÉIS:
Exemplo: Desenvolvimento do cilazaprilato (inibidor da ECA)
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA:
• Bioisóstero é um composto resultante da troca de um átomo ou grupo de
átomos – fragmento molecular – eletronicamente similar em propriedades físico-
químicas, caracterizando uma troca bioisostérica, que cria novo(s) composto(s)
com propriedades biológicas similares ao composto original.
Bioisósteros apresentam efeito no mesmo biorreceptor, seja como agonista ou 
antagonista.
• Motivações para o emprego do bioisosterismo:
- Modulação de propriedades farmacocinéticas;
- Otimização de propriedades farmacodinâmicas;
- Necessidade comercial de ultrapassar barreiras patentárias.
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA:
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA:
- BIOISOSTERISMO CLÁSSICO :
 Átomos e grupos monovalentes
 Átomos e grupos divalentes:
- BIOISOSTERISMO CLÁSSICO :
 Átomos e grupos trivalentes:
 Átomos e grupos tetravalentes:
- BIOISOSTERISMO CLÁSSICO :
 Anéis equivalentes:
- BIOISOSTERISMO CLÁSSICO :
 Anéis equivalentes:
- BIOISOSTERISMO CLÁSSICO :
 Anéis equivalentes:
- BIOISOSTERISMO CLÁSSICO :
 Anéis equivalentes:
- BIOISOSTERISMO NÃO CLÁSSICO :
 Não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas
e eletrônicas dos isósteros clássicos, mas produzem atividades biológicas similares.
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR:
- Simplificação do esqueleto de carbono – remoção de substituintes que não se 
relacionam à atividade biológica. 
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR:
- Remoção de centros quirais.
Remoção de centros quirais
simplificação da estrutura – introdução de duplas e anéis aromáticos
Ex.: Desenvolvimento de fármacos para reduzir o colesterol
Introdução de simetria
Ex.: Desenvolvimento de agonistas muscarínicos
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR:
- Remoção de centros quirais.
Substituição de carbono assimétrico por um átomo de nitrogênio
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 VANTAGENS:
- Remoção de grupos funcionais que poderiam interagir com outros alvos e levar
a efeitos adversos ou grupos que são quimicamente ativos;
- Reduzir custos e tempo com a síntese de fármacos;
- Reduzir problemas relacionados a síntese de fármacos;
ATENÇÃO: a supersimplificação pode levar a perda da atividade biológica, redução
da seletividade e consequentemente a efeitos adversos. A simplificação
molecular deve ser realizada em etapas.
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 FÁRMACOS ME TOO E ME BETTER:
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 DIMINUIÇÃO DO GRAU DE LIBERDADE CONFORMACIONAL:
Duas conformações podem interagir com o mesmo receptor.
-Aumento da atividade farmacológica;
-Diminuição dos riscos de efeitos colaterais.
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 DIMINUIÇÃO DO GRAU DE LIBERDADE CONFORMACIONAL:
-Pela introdução de um anel:
- Pela introdução de grupos volumosos – impedimento estérico:
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 HIBRIDAÇÃO MOLECULAR :
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS:
Pró-fármacos são substância que são inativas, mas que podem ser convertidas, 
in vivo, em um fármaco ativo.
-Pró-farmacos podem ser usados para:
• Diminuir a sensibilidade do fármaco a acidez do estômago;
• Melhorar absorção;
• Reduzir toxicidade;
• Aumentar o tempo de meia-vida.
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 ÉSTERES:
Inibidor de protease
Flufenazina – antipsicótico
Substância lipofílica – forma depósitos no T.A.
Enalapril
Inibidor da ECA
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 ESTRATÉGIA DO “CAVALO DE TROIA”:
Antiparkinsoniano –
Transporte ativo pela membrana
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 MELHORANDO O PERFIL FARMACOCINÉTICO:
-Absorção oral:
-Introdução de bloqueadores metabólicos, remoção ou troca de grupos susceptíveis 
ao metabolismo:
- TIPOS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR:
 MELHORANDO O PERFIL FARMACOCINÉTICO: