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Drogas utilizadas na ICC
Farmacologia II - Medicina Veterinária
Julie Rhanna Tavares Ferreira
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Seropédica, 18 de abril de 2016.
Professor: Emerson Olivares
Insuficiência cardíaca:
É uma síndrome, e não uma doença, isto é um conjunto de sinais e sintomas, que tem muitas causas e fatores etiológicos. Falência do coração que vai culminar em baixa do débito cardíaco, indicando insuficiência cardíaca, onde o débito cardíaco está incompatível com as necessidades do indivíduo. A restrição de sódio, controle do peso, dieta rica em potássio, são mecanismos que auxiliam o tratamento da ICC. 
	Fatores etiológicos que reduzam o débito, e reduzam assim a pressão arterial, baixa perfusão tecidual, baixo débito cardíaco. Estão interligados o SNA simpático, e o SRAA (sistema renina angiotensina aldosterona), a ativação de ambos tem como ideia inicial o aumento da pré e pós-carga, aumento da contratividade e o remodelamento do coração. 
	A pré-carga é uma carga anterior à contração, que é representada pelo conceito de retorno venoso. A princípio o aumento da pré carga nos diz sobre o aumento da pressão de enchimento, que vai chegar aos cardiomiócitos, aumentando por conseguinte o estiramento cardíaco, e a tensão ativa, e isso tudo faz o coração ejetar mais sangue. O aumento da pressão de enchimento/pré carga, se dá pelo aumento da volemia (volume de sangue), pela retenção de sódio ou de água, ocorre a venoconstricção, assim pré carga se eleva, e ele ejeta mais, porém isso de fato não ocorre.
Já a pós carga, ocorre após a sístole, quando o coração contrai ele vai sofrer uma força que é contrária à essa contração, está relacionada à resistência vascular sistêmica. Com aumento da pós carga haverá vasoconstricção, pois estava ocorrendo hipotensão, ai a vasoconstricção vai tentar manter a perfusão fisiológica compatível, principalmente para órgãos nobres. 
Quanto ao remodelamento cardíaco, a princípio pensamos na hipertrofia cardíaca, o que teoricamente vai ser bom. Mas esses sistemas quando crônicamente ativados, vão fazer parte de um ciclo vicioso que culmina com a perda da função dos cardiomiócitos, daquele paciente.
Não há cura para a insuficiência cardíaca, e o prognóstico de morte é de 100%. Só podemos agir de forma a aumentar a sobrevida do paciente.
Sinais clínicos
→	Depressão
→	Intolerância ao exercício 
→	Fraqueza
→	Colapso (síncope –convulsões epileptiformes)
→	ICC: taquipnéia, desconforto respiratório, aumento do volume abdominal, edema subcutâneo (raro) 
→	Tosse (edema pulmonar e/ou aumento do átrio esquerdo)
Pode vir a ocorrer quadros de tosse contínua, nos animais com a ICC. Tosse seca que parece que o animal está engasgado, muito característica que piora quando o animal está em decúbito, o paciente tende então a dormir em pé. 
Farmacologia da ICC: 
Ionotrópicos – via adenilato ciclase, que induz ao ↑Ca2+.
Beta bloqueadores - via proteína Gs, que induz ao aumento do AMPc, que por conseguinte estimula a PKA, que ativa os canais para cálcio, permitindo o ↑Ca2+, proveniente do retículo sarcoplasmático. 
Vasodilatadores
Diuréticos (não citado, será citado pelo prof. Bruno)
Ionotrópicos:
Qualquer agente que vai aumentar a força de contração, tem a vantagem de utilização pois o aumento da força de contração em tese, vai fazer com que o coração ejete o sangue de forma mais efeitiva.
Virtualmente todos as drogas ionotrópicas fazem “a mesma coisa” quanto ao mecanismo de ação final. 
À direita temos a ação executada por qualquer ionotrópico, ele eleva as concentrações de cálcio intracelular (bolinhas pretas na imagem), recrutando ainda mais as cabeças de miosina, fazendo com que haja mais eficiência de interação e pontes cruzadas com a actina e assim aumentar a tensão e contractilidade do miocárdio.
. 
Mas como um ionotrópico vai aumentar os níveis de cálcio das células? Quais os mecanismos de ação do aumento de Ca2+ ?
Sistema adenilato ciclase AMPc: aumenta o influxo de Ca2+ na célula, são usadas na ICC a dopamina, e a dobutamina. 
Agonistas β-adrenérgicos: Dopamina & Dobutamina --------------------------------------- β1 >β2 > > > > > α
Aumentam por meio da ativação do sistema adenilato AMPC, que aumentam os níveis de cálcio intracelulares, mesmo mecanismo dessa droga estudado na prova 1. Via proteína Gs, que induz ao aumento do AMPc, que por conseguinte estimula a PKA, que ativa os canais para cálcio, permitindo o ↑Ca2+, proveniente do retículo sarcoplasmático. 
Fosfolambam: proteína constituitiva que está dentro do miocárdio, ela inibe a cálcio ATPase chamada serca II, a ação dessa proteína cálcio ATPase é transportar cálcio do citosol para dentro do retículo endoplasmático liso, A fosfolambam, inibe a todo momento a atividade da serca II, modulando diretamente a captação de cálcio, deixando com que haja pouca receptação de cálcio. É um mecanismo fisiológico de uma proteína reguladora endógena, modulando a retirada de cálcio do retículo. Com o uso de um beta agonista, que estimula a PKA, a PKA vai assim fosforilar a fosfolambam, que vai inibir a fosfolambam, assim a inibição da inibição, vai induzir a ativação da serca II. Assim a PKA aumenta indiretamente a captação de cálcio pela Serca II, por inibição da fosfolambam que é um modulator direto da atividade de Serca II.
Mecanismo de ação das dobutaminas/dopaminas: ativa o sistema adenilato – AMPc, aumentando indiretamente a captação de cálcio pelas células da serca II, culminando numa maior liberação de cálcio, e maior concentração intracelular de cálcio, e assim o nível de contração se torna maior.
Efeitos adversos: 
- Dessensibilização (Somente infusão I.V. durante 24-72 h), inviabilizando a utilização crônica desses beta-agonistas. Uso para emergências clínicas, por no máximo 2 dias. 
Inibidores da Fosfodiesterase: Aminofilina, Teofinilina, e Bipiridinas (Milrinona/Amrinona). 
Ionotrópicos que alteram o sistema adenilato ciclase – AMPc e que não dessensibilizam facilmente. 
São mecanismos que agem de forma a inibir a PDE (fosfodiesterase). Mexem com o sistema adenilato AMPC, sem ativarem os receptores beta, e não causa dessensibilização no uso contínuo, podem ser utilizadas cronicamente então. 
A PDE converte AMPC AMP, que é desprovido de atividade biológica, é responsável pela metabolização do AMPc, o inibidor de PDE, vai bloquear a metabolização do AMPC, aumenta os níveis de AMPC, sem estimular os receptores Beta, não agem sobre o receptor. A molécula ativa o sistema, sem a ativação do receptor Beta 2. 
▫	Aminofilina (broncodilatadora e diurática)
▫	Teofilina
▫	Bipiridinas (Amrinona/Milrinona – são as mais específicas para o sistema cardiovascular)
 
Resultados do uso da fosfodiesterase: (cálcio em excesso é pró arrítmico, e apoptótico e ainda faz calcificação)
• Não foi mais eficaz que a digoxina (só ou em associação)
• Propiciou arritmias ventriculares e supraventriculares
• Em cães foi eficaz: ↓ sintomas da ICC sem efeitos colaterais
Sendo assim não foram efetivos, e ainda foram muito perigosos pois propiciaram arritmias cardíacas
- A amilona pode vir a reduzir os efeitos da arritmia (sem estudos aprofundados sobre ainda)
Digitálicos 
São os mais consensuais no tratamento crônico das arritmias, e são denominados também de glicosídeos cardíacos, pois são açúcares ligado à um anel esteróide ligados à lactose, essa é sua estrutura básica. 
◊ Digitoxina
◊ Digoxina
◊ Ouabaína (componente que expressamos naturalmente no nosso SNC)
A digoxina é a mais utilizada na medicina veterinária, e são retiradas das plantas digitalia denalata cujas folhas tem aspecto de dedos, que são tóxicas em grandes quantidades.
- Mecanismo de ação:
Possui um mecanismo de ação bem peculiar que torna essa molécula passível e recomendada para o uso crônico. No sarcolema tempos diversos transportadores que estão na membrana plasmática do cardiomiócito, como a bomba de sódio e potássio, o trocado de Na+ e Ca2+, e a Ca2+ ATPase.O digitálico vai interagir e ligando no sítio onde o potássio deveria se fixar, e assim vai consequentemente bloquear a bomba de sódio e potássio, diminuindo a atividade da bomba de sódio e potássio ATPase. 
Com esse bloqueio a saída do Sódio para fora da célula por meio da bomba de sódio e potássio, não vai acontecer, logo haverá uma alta [Na+] dentro da célula, e assim o trocador de Na+ e Ca2+ não vai mais realizar a troca, impedindo assim que o gradiente de concentração de Na+ leve os íons Ca2+ para fora da célula. Ocorre a diminuição da atividade do trocador, menor liberação do cálcio de dentro para fora da célula, aumentando consequentemente a [Ca2+] também no meio intracelular, que induz a maior força de contração. 
Ou o segundo mecanismo que também pode ocorrer é que o trocador é promíscuo, ele respeita os íons que transporta, mas não o sentido de transporte. Sendo assim devido ao acúmulo de Na+ no citosol da célula, esse trocador vai passar a colocar o sódio para fora, e reabsorver os íons Ca2+ do meio extracelular.
Há alteração na concentração de sódio, principalmente peeeertinho da membrana, mecanismo de fuzzy space, como se fosse uma névoa perto do trocador, o que é suficiente pro transportador entender que a concentração de sódio estaria muito aumentada, mas não está em toda a célula, e sim muito concentrada ali perto do trocador para exercer esse “efeito enganoso”, esse efeito é que ativa o transportador para que ele comece a trabalhar no seu modo reverso.
 
Inibição da bomba de sódio e potássio, e também a ativação do modo reverso do trocador de Na+ / Ca2+. 
Os diuréticos exercem uma ação que é muito ruim, que é a perda de potássio, assim a administração de diuréticos em pacientes que tenham hipocalcemia, o digitálico vai “fazer a festa” pois o potássio é um competidor natural pro digitálico os dois se fixam no mesmo receptor, eles disputam o sítio de ligação para a interação com a bomba de sódio e potássio. Assim quando ocorre a perda de potássio por diuréticos, diarreias intensas, e o paciente é tratado com digitálicos para o quadro de ICC, o efeito exercido pelo digitálico vai ser amplificado, devido à falta de K+ que exerceria uma competição com eles, assim o digitálico vai ter um potencial tóxico elevado.
O digitálico em doses tóxicas aumenta tanto a concentração de cálcio dentro da célula, que ele começa a escapar de forma randômica para os tecidos, fenômeno denominado sparks. E essa alta [Ca2+] acaba estimulado contrações prematuras, e alterando o ritmo dos batimentos cardíacos. 
Efeitos adversos:
Interferem no ritmo cardíaco, e na mecânica cardíaca. 
 Na intoxicação ocorrem arritmias cardíacas, devido ao acumulo excessivo dos íons de cálcio. 
Efeitos extra cardíacos: 
Náuseas, Vômitos, Diarréia, Confusão.
Efeitos cardíacos:
↓ da frequência cardíaca e condução Atrio-ventricular
↑ atividade ectópica (arritmias).
A fração de ejeção de um coração normal é 60% a 65%, assim um ventrículo esquerdo que ejete abaixo de 45% é um paciente com insuficiência cardíaca, tendo uma descompensação sistólica importante. Pacientes com insuficiência cardíaca, mas com fração de ejeção no ventrículo esquerdo abaixo de 45%, o nível de recomendação é um, onde o nível é A, deve-se necessariamente usar os digitálicos. Já pacientes que tenham ICC mas a fração de ejeção seja superior à 45%, ou seja, não tão baixa, é estritamente não recomendado o uso dos digitálicos. 
Curva de função ventricular ou curva de Frank-Starling : 
Descreve os aumentos do débito sistólico e do débito cardíaco que ocorrem em resposta ao aumento do retorno venoso ou do volume diastólico final. Baseia-se na relação comprimento-tensão no ventrículo. Aumentos do volume diastólico final causam aumento do comprimento da fibra ventricular, o que provoca aumento da tensão desenvolvida.
É o mecanismo que compatibiliza o débito cardíaco com o retorno venoso. Quanto maior o retorno venoso, maior o débito cardíaco. Alterações da contratilidade deslocam a curva de Frank-Starling para cima (aumento da contratilidade) ou para baixo (diminuição da contratilidade).
O aumento da contratilidade causa aumento do débito cardíaco, seja qual for a pressão atrial direita ou o volume diastólico final.
A redução da contratilidade causa diminuição do débito cardíaco, seja qual for a pressão atrial direita ou o volume diastólico final.
- A curva normal nos mostra que aumentando o estiramento do cardiomiócito/pressão de enchimento/pré-carga/moviemnto diastólico, vai haver diretamente o aumento do enchimento sistólico.
Quando a pressão de enchimento é baixa, ele ejeta pouco também, porque ele não traduz a pressão de enchimento em força de contração.
Valores de pressão de enchimento/pressão ventricular diastólica críticas, causam ao paciente sintomas de congestão ( ascites, anasarcas, tosses, etc). 
Se apenas receitarmos os digitálicos para os pacientes, o digitálico aumenta o rendimento cardíaco mas não retira os pacientes dos quadros de congestão. 
Beta - bloqueadores:
Redução do trabalho cardíaco, é como se poupássemos a energia cardíaca. Pois o estímulo beta é caro, aumenta frequência gasta energia, demanda mais oxigênio.
Ao reduzirmos o trabalho com uma demanda baixa de oxigênio, mas em contraponto, o coração insuficiente já está fraco e com o bloqueio do estímulo beta, vamos bloquear a única chance que ele tem de manter alguma contratividade. Como não há muitos artigos disponíveis ficamos então com a “ineficácia” do uso do beta bloqueador nesses casos.
Mas tem sido usado na medicina humana com alguns bons efeitos, faz o prolongamento da vida dos pacientes em alguns anos. Quando associamos um inibidor da ECA com um beta bloqueador
Lentifica a jornada, e proporciona ao cavalo uma maior chance de “pastar”, o coração vai receber sangue durante a diástole,
Vasodilatadores:
Podemos fazer vasodilatação abrindo as veias, as artérias, ou os dois.
- Venosos (ou venodilatadores, dilatam as veias)
- Arteriais (dilata as artérias)
- Mistos (quando a droga faz as duas coisas)
Vasodilatação → ↓ RVS → ↓ pós carga → ↓ estresse sistólico → ↑ débito cardíaco. 
 
Venodilatação → ↓ Pressão de enchimento → ↓ pré carga → ↓ estresse diastólico → ↓ congestão.
Fundamente a utilização de um vasodilatador na insuficiência cardíaca? Qual a vantagem do uso de um vasodilatador arterial? Qual a vantagem da queda na RVP ou RPS, que leva a uma queda da pós carga?	
	A queda na resistência vascular periférica, ou sistêmica, vai levar uma queda da pós carga, que vai diminuir o stress sistólico, e aumenta de forma dramática o débito cardíaco. A vasodilatação permite de forma mais prática o retorno venoso, o débito aumenta sem precisarmos interferir no coração em si. 
A venodilatação aumenta a capacitância venosa, e assim menos sangue irá retornar ao coração, o que induzirá a uma diminuição ainda maior do débito cardíaco, e se ele recebe menos sangue, vai ejetar menos sangue também, haverá uma diminuição da sístole e da diástole, como então uma venodilatadora vai melhorar o problema de insuficiência cardíaca? O coração com ICC está congesto, e isso é um problema, assim a venodilatação vai aliviar a pressão que havia pela congestão, assim a venodilatação aumenta o rendimento cardíaco, porque o torna mais favorável o fluxo de sangue. 
Quem morro mais rápido é quem tem a pressão diastólica mais elevada, sendo mais grave o não relaxamento do que a hipercontração.
Inibidores da ECA: fazem maior ejeção, por meio da diástole o relaxamento é favorecido. Fazem a conversão de Angiotensina 1 em angiotensina 2. A angiotensina 2 é vasoconstrictor, faz vasoconstrição e aumenta a pré carga. 
Captopril 
Enalapril * 
Quinapril
Lisinopril
Ramipril *
Benazepril 
Mecanismos de ação: 
A bradcinina tecidual é um potente vasodilatador, que é metabolizada pela ECA em peptídeos inativos, o bloqueio da eca gera o bloqueio da síntese de um vasoconstrictor e degradação dos vasodilatadores (quefariam venodilatação, e vasodilatação moderada)
 
Bloqueadores AT1
Losartan (EXP-3174)
Valsartan
Inibidores da ECA
Efeito diastólico > sistólico
↑ sobrevida de pacientes com ICC
↓ colágeno e inibe a hipertrofia
Efeitos adversos: hipotensão, tosse, hipercalemia, fetopatias
Nitrovasodilatadores (ter cuidado!!!)
Nitroprussiato de sódio
Nitratos orgânicos:
Mononitrato de isosorbida
Dinitrato de isosorbida
Nitroglicerina
Doadores de óxido nítrico, quando há NO presente no músculo liso, vão estimular a adenilato ciclase, aumentando o AMPC que libera cálcio e faz o relaxamento. O nível de vasodilatação com o uso de NO é tão grande que não se deve usar, apenas em emergências. Já os nitratos orgânicos são basicamente vasodilatadores coronarianos usados na clínica normalmente. 
Hidralazina
Reduz a pós-carga e aumenta função cardíaca
Mecanismo de ação?
Ação inotrópica direta discreta
1ª linha de escolha quando tolerância dos iECA 
Efeitos adversos: hipotensão, taquifilaxia
Antagonistas/Bloqueadores de canais para cálcio:
Verapamil (exerce mais a função antiarrítmica), Diltiazem (meio do caminho), Nifedipina (exerce mais a função vasodilatadora, abre canais para cálcio nas artérias).
 - Bloqueadores I cálcio
Mais efetivos em disfunção diastólica: 
cardiopatia hipertrófica idiopática ou hipertensiva
Amlodipina e Felodipina em testes
Aumento a mortalidade em pacientes com disfunção sistólica
Efeitos adversos: hipotensão, estimulação cardíaca
Outros
Inibidores da PDE
Amrinona, Milrinona
α-bloqueadores
Prazosin
Ativadores de IK+
Nicorandil
Analogia do coração doente com um cavalo doente, tendo que transportar ladeira acima galões de litros de leite.
Quem seria o ionotrópico nessa situação? É o chicote batendo no cavalo para encorajar o cavalo doente, a transportar a pré e pós carga, ladeira acima. Se por um lado o chicote é capaz de encorajar o cavalo a fazer o transporte de forma mais eficiente, por outro lado aumenta o risco de arritmias fatais e morte súbita aumentam. 
Beta bloqueador
Pro autor desse livro o beta-bloqueador é como um cara impaciente, devido a jornada que é lentificada, com o uso do beta bloqueador a jornada se torna mais lenta, mas proporciona ao cavalo doente levando litros de leite, a possibilidade de pastejo/comer. 
O coração então pode “pastar”, ter suas coronárias perfundidas de sangue durante a diástole, o relaxamento permite o refluxo fisiológico do sangue, que perfunde as coronárias. Ora numa taquicardia, não haverá tempo suficiente para perfundir eficientemente as coronárias. O beta bloqueador então reduz o trabalho necessário pelo coração, e também aumenta consideravelmente a perfusão sanguínea coronariana. 
Vasodilatador
O vasodilatador faz a redução da carga, da pré e da pós carga. 
Trocar a bomba? 
 Não é a melhor saída, o transplante tem muitas consequências que podem trazer mais prejuízos do que benefícios.