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Profa. Maria Zélia Baldessar
Leucemias
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CONCEITO
A leucemia é uma neoplasia maligna que tem origem (clonal) na medula óssea elas podem ser agudas(células imaturas) e crônicas (células maduras)
Causas desconhecidas 
Alterações gênicas como translocações e deleções. 
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Leucemia Classificações e recursos externos 
                                                          
Leucemia Classificações e recursos externos 
                                                          
CLASSIFICAÇÃO
1.Clínica e patologia (evolução da doença)
Aguda 
Crônica
2.Tipo de célula alterada
Linhagem linfóide
Crônica= Leucemias linfocíticas
Aguda= Leucemias linfoblásticas
Linhagem eritrocítica/granulocítica /megacariocítica
Crônica= Leucemias mielocíticas
Aguda= Leucemias mielobláticas
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CRÔNICAS
A Leucemia crônica é um aumento de células MADURAS mas anormais. 
Sua progressão pode demorar de meses a anos. 
Geralmente acomete pessoas mais velhas. 
AGUDAS (blásticas)
A leucemia aguda é um crescimento rápido de células IMATURAS.
 O tratamento deve ser imediato pela rápida progressão e acúmulo de células malignas que invadem a circulação periférica e outros orgãos. 
Geralmente acomete crianças e adultos jovens. 
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A combinação dessas classificações gera quatro doenças mais comuns:
Linfóides
Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)
Leucemia Linfocítica crônica (LLC)
Mielóides
Leucemia mielóide Aguda (LMA)
Leucemia mielóide Crônica (LMC)
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LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
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Definição
DOENÇA DA MEDULA ÓSSEA CARACATERIZADA INICIALMENTE POR PROLIFERAÇÃO MIELÓIDE SEM PERDA DA CAPACIDADE DE DIFERENCIAÇÃO
DOENÇA CLONAL DA STEM CELL
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 caracterizada por anemia, granulocitose (leucocitose) com precursores granulocíticos, basofilia, frequentemente trombocitose e esplenomegalia (100%).
Cromossoma Philadelfia (Ph) = t(9;22)= POSITIVO EM 90% casos 
Outras alterações genéticas (q34;q11) (22;22q-) ABL -
Fase crônica
Fase acelerada
Fase aguda
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Etiologia e Incidência
Radiação ionizante
HLA CW3 e CW4 - múltipla ocorrência familiar
Incidência
Pico entre 30-60 anos, proporção homem/mulher de 1,7:1. 
Raro em adolescentes.
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Epidemiologia
20% de todos os casos de leucemia.
Incidência pouco maior em homens - doença similar entre os sexos.
Só 10% casos entre 5 e 20 anos.
3% de todas as leucemias da infância.
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Patogenia
LMC é resultado da transformação maligna de uma única stem cell hematopoiética
 doença adquirida 
 mutação somática - gêmeos idênticos não carregam Ph nem desenvolvem LMC
Stem cell hematopoiética ou pluripotencial??
Origem do Cromossoma Ph. – prévia? ou no curso da doença? - translocação recíproca (responde ao Imatinib).
ABL = proto oncogem – Cromossoma 9
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Sinais e Sintomas
QUEIXAS
fadiga, mal estar, intolerância aos esforços, anorexia, desconforto abdominal, saciedade precoce, perda de peso e sudorese.
Doença insidiosa
EXAME FISICO
Palidez, esplenomegalia (90%) ao diagnóstico, dor esternal
ASSINTOMÁTICOS – Achado em hemogramas de rotina.
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Laboratório
Hemograma
Série Vermelha: anemia, anisocitose, eritroblastos poucos, reticulócitos 
Série Branca: Leucocitose sempre .Maior que 25.000; maior que 100.000 em 50% casos e aumentam progressivamente sem tratamento
Granulócitos em todos estágios de maturação e (normais), hipersegmentação de neutrófilos.
Eosinófilos, Basófilos, Linfócitos 
 Plaquetas – elevadas
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LMC
Normal
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Medula óssea
Hiperplasia relativa e absoluta da celularidade às custas da série granulocítica porém sem alterações de maturação.
 Celularidade 75 a 90%, gordura pouca
 Índice M:E 10:1 a 30:1, figuras mitóticas (normal 2,5:1)
Ácido úrico, Vit. B12, LDH elevados
Fosfatase alcalina leucocitária : baixa ou ausente (90%)
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Clínicas especiais
HIPERLEUCOCITOSE – Leucócitos maior que 300.000 (15%) - leucostase
MALIGNIDADES LINFÓIDES CONCOMITANTES 
 LMC pós RxT p/ LNH; 
Aceleração p/ LLA; 
LMC pós QT p/ LLA 
outra malignidade linfóide concomitante
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Diagnóstico diferencial com outras síndromes mieloproliferativas
Policitemia Vera
Trombocitose essencial
Mielofibrose
Leucemia Mielóide Crônica
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Tratamento
GERAL - hiperuricemia, infecções...
QT (hidroxiuréia Dose 500 mg-4,0 gramas ao dias controla conforme leucocitos)
Anticorpo monoclonal (imatinib)-Visa cura
TMO
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LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA - LLC
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 Leucemias linfóides crônicas (LINFÓCITO T OU B)
Grupo heterogêneo de neoplasias formado por em torno de 12 doenças que tem em comum a origem a partir das células linfóides maduras que infiltram SP,MO e tecidos linfóides
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Leucemia linfóide B
Doença neoplásica caracterizada pelo acúmulo de linfócitos pequenos e aparentemente maduros no Sangue periférico, medula óssea e tecidos linfóides.
Monoclonalidade: uniformidade idiotípica das Imunoglobulinas expressadas pela célula leucêmica do paciente
Doença considerada NÃO CURÁVEL
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Etiopatologia e patogenia
LLC B - não associada a irradiação, drogas e químicos.
HEREDITARIEDADE: registros de famílias com casos múltiplos de LLC 
Parentes em primeiro grau a incidência 3 vezes maior. 
Gêmeos idênticos com doença produzem Imunoglobulinas distintas - origem somática distinta. 
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GENÉTICA e IMUNOLOGIA
Genótipo =+12, Cromossoma 13 e 14 - BCL-2
Fenótipo= maioria LLC B - Pan B = CD19 CD20
Imunologia 
 Doenças autoimunes – Anemias hemolíticas e púrpuras
Imunocompetência: maioria com deficiência adquirida de imunidade celular (neoplasias) e humoral (3/4 hipogama)
USA (♂3.9/♀2.0-100.000) 
Japão/China rara.
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Sinais e sintomas 
25% ASSINTOMÁTICOS e/ou achados em exames de rotina
Ao diagnóstico 90% acima 50 anos.
Anemia: fadiga, intolerância aos esforços.
Resposta exacerbada a picada de insetos.
Sudorese e febre - incomum
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LINFADENOPATIA: 80 % ao diagnóstico – doença miníma até grandes massas Cervicais, SupraClaviculares, axilares
 indolor. Abdome e retroperitônio ao USG
ESPLENOMEGALIA: baço metade dos pacientes com aumento moderado / hiperesplenismo. 
Fígado mais raro
ENVOLVIMENTO EXTRANODAL: autópsia - parênquima renal, retroorbital, couro cabeludo, próstata, gônadas, faringe, pulmão, TGI ...... SNC raro.
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Aspectos Clínicos
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Aspectos Clínicos
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LABORATÓRIO
Hemograma
 Diagnóstico requer linfocitose monoclonal mantida >5.000 persistente por 3 meses 
Ao diagnóstico geralmente > 10.000 até 100.000.
 Morfologia dos linfócitos é normal - poucas células com nucléolo proeminente 
Presença de Grümpecht (restos celulares).
 Leucocitoses > 800.000 - hiperviscosidade. 
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Série eritróide: Hemácias normo/normo – 
15% Anemia, 
20% Coombs Positivo
 8% de Anemia hemolitica auto-imune
Plaquetas normais/diminuidas
 PTI a qualquer momento.
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Medula óssea
 Sempre infiltrada - 4 padrões:
30% - INTERSTICIAL - melhor prognóstico doença inicial. 
10% - NODULAR -
25% - MISTO - 
25% - DIFUSO - doença agressiva ou estágios avançados
LINFONODOS: infiltração difusa pequenas células( Linfócitos = células SP)
HISTOLOGIA: Linfoma de pequenas células( Linfócitos - baixo grau)
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IMUNOLOGIA: 
Marcadores imunológicos de superfície = tipo de linfócito
Coombs - risco de AHA
Dosagem Igs - predisposição infecção
PPD - anergia
ELETROFORESE : hipogamaglobulinemia + comum; 5% paraproteina
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ESTADIAMENTO
RAI
Baixo Grau
 Estadio O - linfocitose  ( maior 15.000/mm3) no S.P. , M.O mais 
que 40% de linfócitos
Grau intermediário
Estadio I – Linfocitose + Linfadenopatia
Estadio II – Linfocitose maior+ esplenomegalia/hepatomegalia
Alto Grau
Estadio III 
Linfocitose,anemia,Hb<11g/mm3,hepato/espleno/linfonodo
Estadio IV  
 Linfocitose,trombocitopenia; plaquetas
menos que 100.000/mm
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BINNET
Estadio A
Duas ou menos áreas linfonodais alargadas
Estadio B
Três ou mais áreas alargadas
Estadio C
Presença de anemia(HG menor 10 mg/dl) e plaquetopenia ( plaquetas menor que 100.000)
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Indicações para tratamento da LLC-B
importante
Anemia
Trombocitopenia
Aumento do baço ou/dor
Linfadenopatia sintomática
Linfocitose que dobra no SP em 6 meses
Transformação Pró-linfocítica
Síndrome de Richter(transformação linfomatosa)
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Tratamento
Visa controlar a linfocitose.
 Tratamento com quimioterapia branda. 
Não se faz TMO. 
Abordagem terapêutica varia com o estágio:
Est. O - nenhum tratamento
Est. I  e II - clorambucil, radioterapia local nas linfadenopatias sintomáticas.
Est. III e IV- Clorambucil com ou sem prednisona. 
Sem resposta -fludarabina ,anticorpos monoclonais e quimioterapia mais agressiva.
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LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA-LMA
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LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA - LMA
DEFINIÇÃO
Doença maligna clonal do tecido hematopoiético caracterizada por: * proliferação anormal de células blásticas (jovens) na MO; 
Portanto: anemia e trombocitopenia, neutrófilos baixos ou normais dependendo do número de leucócitos totais.
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São neoplasias que acometem a medula óssea e se caracterizam pela proliferação medular anárquica, progressiva no tempo e no espaço, podendo acometer as linhagens mielóides (eritrócitos, granulócitos e plaquetas) = aparecimento de células jovens blásticas(blastos) muito indiferenciadas, na circulação.
 O mielograma revela profusa infiltração destas células leucêmicas. Evoluem agressivamente para o óbito quando não tratadas.
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Epidemiologia
Acomete indivíduos de todas as idades e raças, entretanto mais de 50% dos casos ocorrem até os 20 anos de idade.
É a forma mais comum de leucose no adulto .
10-15% dos casos de leucemia aguda na infância. 
Pode ocorrer acima dos 80 anos. 
Verifica-se predomínio na raça branca. 
60% dos casos são no sexo masculino.
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Condições predisponentes as LMA
Indivíduos com síndrome de Down
Síndrome de Patau
Anemia de Fanconi
Síndrome de Kostmann
Síndrome de Bloom
Síndrome de Klinefelter
Neurofibromatose
Hemoglobinúria paroxística noturna
Síndromes mieloproliferativas
Síndromes mielodisplásicas
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Fatores ambientais como certos agentes químicos (pesticidas, herbicidas, benzeno, borracha, fumo, tintas, derivados de petróleo, óxido de etileno)
Fármacos (cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina);
Exposição laborial ou acidental à radiação ionizante
Radioterapia e quimioterapia no tratamento de neoplasias prévias, 
Infecções virais(principalmente pelo EBV, HIV e HTLV-1)
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Patogenia
Fatores predisponentes induzem uma falha no mecanismo genético regulador do ciclo celular. 
Muitos genes estão envolvidos na patogênese da LMA, sendo que mutações específicas ocorrem em frequência variada nos diferentes tipos de LMA( t(15;17) , 15q e 17q, t(9;22) etc....
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Classificação
A classificação mais utilizada é a do grupo FAB, que se baseia na morfologia observada no hemograma , mielograma :
LMA-M0 a M2 - leucemia mielóide de blastos muito indiferenciados. 
LMA-M3 - leucemia aguda promielocítica. 
LMA-M4 - leucemia mielomonocítica aguda. 
LMA-M5 - leucemia monocítica aguda. 
LMA-M6 - eritroleucemia. 
LMA-M7 - leucemia aguda megacarioblástica. 
Leucemia bifenotípica - apresenta marcadores imunológicos para as linhagens mielóide e linfóide.
Leucemia M2 baso - foi recentemente reconhecida, é oriunda de precursores basófilos.
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Quadro clínico
sinais e sintomas refletem geralmente a infiltração leucêmica de um órgão.
Medula óssea - tríade de sintomas:
 
Palidez cutaneomucosa (associada à astenia, fraqueza)
 Febre de tipo infeccioso (neutropenia determina infecções como pneumonia, septicemia, disfagia pela candidíase orofaríngea...) 
 Hemorragias (metrorragia, hemorragia gengival, sangramentos gastrointestinais e cavitários, epistaxe, petéquias e equimoses, sendo que as hemorragias mais severas ocorrem na LMA tipo M3). 
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Outros Sintomas
Órgãos parenquimatosos (e que já tiveram função hematopoiética) - adenomegalia, esplenomegalia, hepatomegalia. 
Periósteo/ossos - fortes dores ósseas. 
Pulmão - pneumonia, sinais de insuficiência respiratória e derrame pleural. 
Pele / mucosas - alterações variadas. 
a) Sarcoma granulocítico: infiltração tumoral da pele, raro; 
b) Crescimento da mucosa gengival e/ou queda dos dentes, o que é mais comum na LMA tipo M4 e M5. 
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SNC - Neuroleucemia: é a infiltração de células leucêmicas no SNC, o que condiciona sintomas tipo meningite (cefaléia, vômitos, perturbações visuais, paralisia de nervos cranianos, etc.) ou outros sinais e sintomas neurológicos. 
Globo ocular - Cloroma: infiltração leucêmica da órbita, o que condiciona geralmente proptose uni ou bilateral; raro. 
Supra-renal - provoca síndrome de Addison aguda (fatal). 
Próstata - prostatite aguda. 
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Diagnóstico
Hemograma
Serie eritróide :Anemia ( produção)
 Plaquetas: Trombocitopenia (50% < 50.000) com alterações morfológicas e funcionais. 
Série Granulocítica :Leucócitos totais (50% menor que 5.000) – spodem ser normais,altos e baixos
Considerar % de maduros, hipogranulares, hiper/hiposegmentados, alteração citoquímica e defeitos de fagocitose e antimicrobiano. Mieloblastos - 3 a 95% - poucos nos leucopênicos .Bastonetes de Auer: 1/3 pac em 1 a 10% das células.
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Medula Óssea
MO: blastos sempre 3 a 95%. Mielo/Linfoblasto: citoquímica (peroxidase, Sudan Black, esterase), Auer, Anticorpos monoclonais (CD11 e CD13)
CITOGENÉTICA: Trissomia 8, monossomia 7 e 21, trissomia 21 e perda de X ou Y.
Citogenética favorável inclue: t(8;21), t(15;17) e inv(16)(p13;q22). 
Citogenética desfavorável 5q- ou 7q- , cromossomo Filadélfia e anormalidades de 11q23
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TRATAMENTO
Medidas de suporte:
Hidratação oral. 
Transfusões de plaquetas e/ou hemácias. 
Desinfecção da pele e dos orifícios naturais. Eventualmente antibioticoterapia profilática antibacteriana e antifúngica. 
Isolamento parcial ou total. 
Evitar ou tratar a hiperuricemia com alopurinol. 
Evitar alimentar-se de frutas e verduras cruas. 
Alcalinização (acetazolamida) da urina para evitar nefropatia pelo excesso de ácido úrico. 
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Tratamento específico 
Visa exterminar ou controlar o clone leucêmico. 
É primariamente realizada com QT em combinação. Os esquemas incluem vá-rios protocolos com diferentes drogas, como o protocolo DAT: daunomicina (DRM) + citarabina (Ara-C) + tioguanina (6TG), sendo que quando a LMA é de tipo M4 ou M5 adiciona-se a estas drogas a epipodofilotoxina (VP16/213).
Notar que o tratamento da LMA inclui a indução de aplasia medular.
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TMO
TMO leva à RC em 30-50% dos casos quando há doador compatível. 
Indicado em crianças e jovens com alto risco de recidiva, que normalmente suportam a mielossupressão violenta com QT (ciclofosfamida) e irradição corpórea total necessária para a preparação do TMO. 
Pode ser autólogo ou alogênico, sendo que recidivas são mais frequentes com a primeira, apesar de menor índice de morbidade e mortalidade. 
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Prognóstico
Consegue-se RC em até 85% dos casos, todavia sua duração depende de muitos fatores, sendo que alguns são citados a seguir. O termo "cura" só é aplicado nos pacientes com RC por 05 anos após o término do tratamento.
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Indicam bom prognóstico: 
(1) sexo feminino;
(2) baixa idade; 
(3) menor número de blastos(blastemia);
(4) número de plaquetas normal; 
(5) bastonetes de Auer presentes; 
(6) LMA tipo M1, M2 ou M3;
(7) alterações citogenéticas ausentes ou favoráveis;
(8) ausência de neuroleucemia, e outros infiltrados extra-medulares; 
(9) resposta rápida a QT; 
(10) ausência de infecções.
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Indicam mau prognóstico: o contrário do citado acima, além de: 
 (1) numerosas alterações citogenéticas; 
(2) LDH elevada no soro (principalmente em idosos);
(3) expressão do gene MDR (multidrug resistance), relacionada à maior expressão da proteína MDR ou glicoforina P, o que determina efluxo dos quimioterápicos da célula; 
(4) leucemias bifenotípicas; 
(5) atividade aumentada da telomerase, que culmina com menor sobrevida das células;
(6) leucemias secundárias. 
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA - LLA
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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA - LLA
DEFINICÃO
Doença maligna resultante de proliferação clonal e acúmulo de progenitores que exibem marcadores celulares associados aos estágios precoces da maturação linfóide.
Origem medular com clone com características linfócitos B ou T.
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Ao diagnóstico a população da MO normal usualmente foi substituída pelo clone leucêmico (células imaturas) e com disseminação hematogênica para uma variedade de sítios extramedulares.
A hematopoiése normal desaparece em consequência do acúmulo de blastos na MO.
LLA foi a 1a. Neoplasia disseminada a responder consistentemente à QT - é uma doença CURÁVEL.
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EPIDEMIOLOGIA
A maioria dos casos (mais de 70%) ocorre em menores de 20 anos de idade (pico entre 3-4 anos, aumentando novamente após os 40 anos).
 É a forma mais comum de leucemia na criança.
 Acomete mais frequentemente o sexo masculino. 
Raro em idosos (acima de 60 anos: < 5% dos casos). Corresponde a 20% das leucoses nos adultos.
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Patogenia:
As mesmas doenças e síndromes genéticas ou adquiridas, e os mesmos fatores ambientais citados como predisponentes a provocar LMA. 
De forma mais bem definida foi determinada a associação entre a infecção pelos retrovírus (HTLV-1 e HIV) com maior risco de desenvolver LLA. 
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Classificação:
As LLA podem ser de dois tipos: tipo B (mais frequênte) ou de tipo T, dependendo da linhagem a ser acometida. 
A classificação mais utilizada é a do grupo FAB, que se baseia na morfologia observada no hemograma e mielograma:
LLA tipo L1 blastos pequenos e homogêneos, difícil observar nucléolos.
LLA tipo L2 blastos de tamanho variável, heterogêneo, nucléolos grandes visíveis. Diagnóstico diferencial com LMA-M7.
LLA tipo L3 blastos grandes, citoplasma basófilo e vacuolizado. Forma de pior.
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Quadro Clínico
Idêntico ao da LMA, porém na LLA é mais comum:
 Adenomegalia 
 Esplenomegalia
 Fenômenos compressivos decorrentes de infiltrações e neuroleucemia. 
No homem é frequente a infiltração dos testículos por células leucêmicas (necessário biopsiar para acompanhamento da doença). 
Pneumonia por Pneumocystis é mais comum na LLA.
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LABORATÓRIO
Hemograma
Anemia (1/4 severa) 
trombocitopenia (<50.000)
Leucócitos < 5.000 - difícil identificar blastos
Reticulocitopenia, eritroblastos ocasionais.
Medula óssea
Celularidade +/- 100%, necrose de MO, dry tap.
Variantes:* pancitopenia c/ aplasia de MO * hipereosinofilica
Citoquímica: PAS +
1/3 LLA crianças com diminuição de 1 ou mais IG - pior prog.
1/2 LLA T - massa mediastinal ao RX
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Prognóstico 
Bom prognóstico: hiperdiploidia (mais 50 cromossomos), del -6q (mais no tipo LLA-L2 
Mau prognóstico: t(8;14 - mais comum na LLA-L3), t(8;22), t(4;11), t(2;8), t(9;22), t(8;14), t(1;19 - mais comum na LLA pré-B), cromossomo Ph1 (Filadélfia, característico mais da leucemia mielóide crônica). 
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Tratamento
Diferente quimioterapia para adultos e crianças.
TMO em adultos com LLA só é indicado em pacientes mais jovens (máximo: 55 anos). 
TMO em crianças só é empregado nos casos de alto risco de recidiva. O TMO é indicado quando atinge-se a RC nesses casos. 
Transplante de células CD34+ (stem cells) é uma alternativa ao TMO. Tais células são obtidas do sangue periférico de doadores compatíveis e mais recentemente, com uma nova técnica, através do sangue obtido do cordão umbilical.
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Resposta ao tratamento e evolução
Nos adultos: 
RC em até 70% dos casos com protocolos utilizados para risco padrão, sendo menor a porcentagem nos casos de alto risco (em torno de 35-40%). 
Cura é definida por RC por mais de 5 anos após terminado o tratamento. 
TMO alcança RC, nos casos em que é indicado, em até > 85%.
Nas crianças (entre 2-10 anos de idade, principalmente): 
RC > 85-90% dos casos, com maior tempo livre de doença. 
TMO atinge RC em > 90% dos casos em que é indicado
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