Ciclo de Krebs

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Ciclo do Ácido Cítrico
Vulgo: Ciclo de Krebs
Bioquímica
Professor: Rafael Ribeiro
Relembrando...
Glicólise ou
Via Glicolítica
Fermentação
Alcoólica
Via Aeróbia
Fermentação
	Lática
Via Glicolítica Aeróbia
(em presença de O2)
• Fase aeróbia do catabolismo: RESPIRAÇÃO CELULAR
• Maioria das células eucarióticas e muitas bactérias que vivem em
condições aeróbias: oxidação completa dos seus combustíveis
orgânicos até CO2 e H2O.
PIRUVATO
CO2 + H2O
Os 3 estágios da
Respiração Celular:
Respiração Celular - Estágio 1
Os esqueletos carbônicos devem ser degradados até o grupo acetil
	do acetil-CoA para que possam entrar no ciclo do ácido cítrico
TPP, lipoato, FAD
Complexo da Piruvato Desidrogenase
	(E1 + E2 + E3)
Piruvato
Acetil-CoA
Reação irreversível: o CO2 não pode ser religado ao acetil-CoA para
produzir piruvato
Complexo Piruvato Desidrogenase
Constituído por:
3 enzimas
E1: Piruvato desidrogenase; E2: Diidrolipoil trasacetilase; E3: diidrolipoil
desidrogenase
5 coenzimas ou grupos prostéticos
Tiamina pirofosfato (TPP); Flavina adenosina dinucleotídeo (FAD);
coenzima A (CoA), nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e lipoato.
4 vitaminas (requeridas na nutrição humana)
Tiamina (no TPP); riboflavina (no FAD); niacina (no NAD) e pantoteno
(na CoA)
Complexo Piruvato Desidrogenase
Complexo Piruvato Desidrogenase
FAD - vitamina B2 (leites, carnes, verduras)
Coenzima A - ácido pantotênico (gema de ovo, rim, fígado e
leveduras)
NAD - niacina (carnes magras, brancas, levedo de cerveja,
amendoim)
Lipoato - ácido lipóico (pode ser sintetizado pelo organismo)
Complexo Piruvato Desidrogenase
Deficiência de tiamina (B1) na alimentação
• Não há conversão de piruvato em acetil-CoA
• Beribéri: perda parcial de funções neurais
Elevado nível de piruvato no sangue indica falha em
	sua oxidação.
Ciclo do Ácido Cítrico
• Ciclo dos ácidos tricarboxílicos
• Ciclo de Krebs (Sir Hans Krebs)
• Papel central nos mecanismos metabólicos de obtenção de
energia
• Alguns de seus intermediários são empregados como
precursores biossintéticos de uma variedade de
substâncias.
• Ocorre no interior das mitocôndrias
• Constituído por 8 reações sucessivas
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 1: Formação de citrato
• Condensação de acetil-CoA com oxaloacetato
• Enzima citrato sintase
• Reciclagem da CoA-SH
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 2: Formação do isocitrato via cis-aconitato
• Transformação de citrato em isocitrato
• Enzima aconitase
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 3: Oxidação do isocitrato a α-cetoglutarato e CO2
• Descarboxilação oxidativa do isocitrato para
formar α-cetoglutarato e CO2
• Enzima isocitrato desidrogenase
• NAD+ ou NADP+ como receptores de elétrons
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 4: Oxidação do α-cetoglutarato a succinil-CoA e CO2
• Descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato para
formar succinil-CoA e CO2
• Complexo da α-cetoglutarato desidrogenase
• NAD+ como receptor de elétrons
• CoA como carreador do grupo succinil
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 5: Conversão do succinil-CoA em succinato
• Hidrólise da ligação tioéster do succinil-CoA
• Enzima succinil-CoA sintase
• Liberação de energia para ligação de anidrido
fosfórico no ATP ou GTP
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 6: Oxidação do succinato a fumarato
• Enzima succinato desidrogenase
• FAD como aceptor de hidrogênio
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 7: Hidratação do fumarato para produzir malato
• Enzima fumarase
Ciclo do Ácido Cítrico
Reação 8: Oxidação do malato a oxaloacetato
• Enzima L-malato desidrogenase
• NAD+ como receptor de elétrons
Ciclo do Ácido Cítrico
Conservação de energia no Ciclo
Balanço:
1 volta completa no ciclo
• grupo acetil (2 C) + oxaloacetato (4 C)
• perda de 2 C por eliminação de CO2 por oxidação
• energia conservada na redução de 3 NAD+ e um FAD e síntese de 1 ATP
• regeneração de 1 oxaloacetato
Elétrons encaminhados para a
cadeia respiratória - fornecem
grande número de moléculas de
Relembrando o balanço da glicólise:
• geração de 2 moléculas de piruvato a partir de
uma de glicose rende 2 ATP e 2 NADH
ATP durante a fosforilação
	oxidativa
No próximo passo teremos geração de 3 ATP por NADH e 2 ATP por FADH2
Outras funções do Ciclo do Ácido Cítrico
• Via anfibólica: serve tanto para processos catabólicos quanto anabólicos
• Fornece precursores para muitas vias biossintéticas
1 - Transaminação
3
2
4
1
2 - Transaminação
3 - Gliconeogênese
4 - Biossíntese
• Piruvato como
	precursor de
intermediários
Outras funções do Ciclo do Ácido Cítrico
• Oxidação do acetato
• Centro do metabolismo intermediário
Ex.: oxaloacetato e α-cetoglutarato são
produzidos a partir de aspartato e
glutamato na degradação de proteínas;
ao contrário, podem ser retirados do
ciclo para serem empregados como
precursores de diversas vias
biossintéticas
• Alguns microorganismos anaeróbios
modernos usam um ciclo do ácido
cítrico incompleto como fonte de
precursores de biossínteses (não
possuem a α-cetoglutarato
desidrogenase) → Fermentação
Regulação do Ciclo do Ácido Cítrico
• Evitar superprodução
desperdiçadora de intermediários
• Quatro níveis de regulação:
- Conversão do piruvato em
acetil-CoA (complexo da piruvato
desidrogenase)
- Entrada de acetil-CoA no ciclo
(citrato sintase)
- Conversão de isocitrato em α-
cetoglutarato (isocitrato
desidrogenase)
- Conversão do α-cetoglutarato
em succinil-CoA (α-cetoglutarato
desidrogenase)
Regulação do Ciclo do Ácido Cítrico
• Citrato sintase: disponibilidade
de acetil-CoA e oxalacetato
• Desidrogenases: inibidas pelo
acúmulo de NADH + H+ (relação
[NADH] / [NAD+] elevada
• ↑ [NADH] / [NAD+]: ↓
[oxalacetato]
• Acúmulo de produtos
• Ca2+: sinalização para a
contração muscular e demanda
de ATP
Aplicações industriais do citrato
• Emprego do ácido cítrico como um dos ingredientes dos refrigerantes
para conferir um sabor ácido ou frutado.
• Plastificador e espumante na manufatura de algumas resinas
• Dar brilho às cores dos tecidos
• Antioxidante para preservar o aroma dos alimentos
• Funciona como quelante de íons metálicos: plantas o
liberam no solo para que não ocorra absorção do metal
pelo vegetal
• O Al3+ é tóxico para muitas plantas: quando o pH do
solo é menor que 5 o Al3+ torna-se solúvel e pode ser
absorvido pelas raízes das plantas
3 NADH + 1 FADH2 + 1 ATP
Piruvato desidrogenase
Citrato Sintase (reação 1)
Isocitrato desidrogenase (reação 3)
α-cetoglutarato desidrogenase (reação 4)
http://www.youtube.com/watch?v=lW4NRZMkl_A
Mas esta via não é brincadeira
Pra começar uma condensação
Deste composto oxaloacetato
Que de carbonos são quatro mais um acetilCoA
Aconitase o citrato isomeriza
Descarboxilação oxidativa
Reduziu o NAD+ e sintetiza
Descarboxilação oxidativa
Reduziu o NAD+ à NADH
De isocitrato a -cetoglutarato
Deste composto a succinl-CoA
E as enzimas são as desidrogenases 
Que o CO2 e o NADH vão liberar
Estas enzimas não são brincadeira
São mais dois pontos de regulação
Uma clivagem da ligação tio-éster da succinilCoA fosforila o GDP
Succinato tem de ser oxidado pra gerar um fumarato e FADH2 prover
Mas esta via não é brincadeira e o que se segue é uma hidratação
Forma malato e a desidrogenases em seguida vai então reduzir o o NAD+
Sai NADH e este ninguém segura
Oxaloacetato regenera
NADH, FADH2 cilclo libera
Oxaloacetato regenera
NADH, FADH2 vai liberar