Farmaco 2 aula 7

Prévia do material em texto

Farmacologia 2 - aula 6 		Antiagregante Plaquetário e Anticoagulantes
Parte 1
Vocês já devem ter identificado a cascata da coagulação, estudada na bioquímica do ano passado. Agora vamos precisar dela novamente, dando um enfoque mais farmacológico, embora as características bioquímicas vão ser fundamentais para o estudo dos medicamentos, especialmente dos anticoagulantes.
São duas categorias: antiagregantes plaquetarios e anticoagulantes. Vamos começar analisando os primeiros.
Nos antiagregantes plaquetaros eu vou dar ênfase no ácido acetil salicílico (AAS).
Hemostasia significa mecanismos que previnem perdas sanguíneas (não confunda com homeostasia), esses mecanismos são importantíssimos nos casos de ruptura dos vasos sanguíneos, que poderiam rapidamente provocar uma hemorragia acentuada. Através desses mecanismos nós podemos controlar a hemostasia. Essa prevenção de perda de sangue, ela se verifica tanto a nível capilar quanto nos vasos de grosso calibre. O mecanismo que eu vou explorar com vocês é o que vai atender as nossas necessidades farmacológicas. E sempre bom agente acentuar que nos mecanismos de hemostasia, além da cascata de coagulação e os fenômenos puramente bioquímicos, temos a presença da descarga adrenérgica, que talvez seja o ponto central que previne perda sanguíneas maiores, especialmente quando o indivíduo apresenta acidentes de esmagamento, rompimento de vasos de grosso calibre. Através da descarga adrenérgica podemos prevenir uma perda e sangue muito maior, através daquela constrição venosa mediada pela contração da musculatura lisa que está em torno do vaso. 
Pergunta: PQ o cansilato de trimetafan e usado em cirurgia? (Não consegui escutar a pergunta direito). R: O Cansilato de trimetafan faz um bloqueio ganglionar de modo que ele reduz os tônus autônomo, reduzindo a atividade simpática e parassimpática, e isso é importante. Muitas vezes como anti-hipertensivos especialmente naquelas cirurgias de vasos. São duas coisas distintas, lá eu me refiro a um acidente, e através da descarga adrenérgica você impede uma perda sanguínea maior.
Esse e o mecanismo importante que muitas as vezes e responsável pela sobrevivência do indivíduo. Além desse aspecto neuronal, temos os mecanismos da coagulação.
A gente considera como hemostasia como um todo, aqueles mecanismos quem previnem as perdas de sangue. Então nós vamos enfocar nos fenômenos da coagulação. Haja vista que o tema central da nossa discussão são os anticoagulantes e outras substancias que intervém na coagulação sanguínea.
Então quando a gente analisa o rompimento de um vaso, temos que saber a qual vaso estamos nos referindo, se é um capilar sanguíneo, se é um vaso calibroso. Vamos lembrar rapidamente da histologia, observem que o capilar sanguíneo e constituído de uma camada de células endoteliais e uma membrana basal, não tem revestimento muscular. E essa característica e aquela que faz com que o capilar seja o local de trocas sanguíneas, fazendo com que substancias possam atravessa essa membrana com muita facilidade. Quando a gente compara a estrutura do capilar sanguíneo com uma veia, com uma artéria, observamos sua fragilidade, são vasos que por não apresentarem uma camada muscular estão sujeitos a processos de ruptura, isso pode estar relacionado com aumento da pressão arterial em que pela fragilidade capilar esses vasos podem sofrer lise.
Se nos idealizarmos uma situação e que ocorre uma fragilidade desse capilar, vamos considerar seu diâmetro pequeno, a medida em que o vaso se rompe todo seu conteúdo e extravasado, então vamos ter um contato entre elementos figurados do sangue, assim como também moléculas presentes no sangue, que vão ficar em contato com a matriz intersticial, especialmente com o colágeno e as outras proteínas de sustentação. Então isso faz com que o local onde ocorra a ruptura, ocorre um fenômeno de agregação plaquetária ‘’rolha plaquetária’’, que do ponto de vista fisiológico e importante para evitar perdas de sangue naquele local. Então é um mecanismo de hemostasia extremamente significativo.
Vamos imaginas que ao invés dessa agregação plaquetaria ter ocorrido na membrana do capilar, ela tenha ocorrido no interior do vaso. Quando plaquetas começam a se juntar dando início a formação de um trombo sanguíneo, o que obviamente provocaria nesse local uma trombose, um coagulo intravascular. Existem situações em que isso pode ocorrer com mais frequência, em cardiologia por exemplo, quando vocês analisarem diversos pacientes, pacientes hipertensos, obesos, com histórico de tabagismo, com diversos históricos de fatores desencadeantes do infarto agudo do miocárdio, que tem na origem bioquímica a formação de um coagulo sanguíneo. Então vamos localizar nossos medicamentos antiagregantes plaquetarios dentro desse contexto. 
Semana passada ou retrasada vocês estudaram uma categoria de medicamentos chamados de antianginosos, então existe uma patologia que é a angina pectoris, que atinge diversos graus, as vezes a pessoa e assintomática, mas à medida que a doença vai progredindo o esforço mínimo poderia desencadear uma dor no peito fazendo com que o indivíduo tivesse sua atenção notada para esse aspecto, uma doença coronariana. Então entre aquelas substancias que vocês estudaram, substancias vasodilatadoras, entre elas os nitratos, os betas bloqueadores. Existe toda uma medicação não envolvida diretamente com a vasodilatação, mas uma medicação importantíssima, profilática na formação desses trombos sanguíneos. Então os antiagregantes plaquetarios são medicamentos utilizados por esses indivíduos que já apresentaram um infarto agudo do miocárdio, ou que tem a probabilidade de apresenta-lo futuramente, e se somam a outros medicamentos para essa natureza. Portanto uma vez que esse tampão plaquetario possa ser impedido de ser efetuado, a probabilidade da ocorrência de um bloqueio vascular também sra diminuída. Então na prática medica, vocês frequentemente prescreverão ou terão pacientes que fazem uso de antiagregantes plaquetarios, vejam bem, não são antihipetensivos, não são vasodilatadores, eles têm apenas um papel de profilaxia na formação de coágulos sanguíneos, e particularmente uteis para vasossanguineos de pequeno calibre, como é o caso dos capilares sanguíneos.
Vamos destacar entre esses antiagregantes plaquetario, o AAS (ácido acetilsalicílico), o clopidogrel e a ticlopidina. São exemplos de antiagreganes palquetarios. Cabem então uma analise de cada um deles em particular. Quando estudamos analgesia e inflamação, a aspirina é a lembrada de sempre, é o prototipo analgésico, anti-térmico e anti-inflamatório. Vamos lembrar das suas propriedades na coagulação do sangue, e essas duas propriedades têm uma relação causal tambem com a sua atividade anti-agregante plaquetária, relacionada com a formação de eicosanoides (substâncias que derivam do metabolismo do acido araquidonico: leucotrienos, prostaglandinas, , protaciclinas, tromboxano). Particularmente o tromboxano A2, que é um constituinte da plaqueta (não é celula, é um fragmento de megacariócitos, liberados na medula, passam nos capilares pulmonares principalmente e o citoplasma vai ficando fragmentando, assim geram as plaquetas). A quantidade normal de plaqueta no adulto: 150 mil a 300 mil/mm3. A plaqueta tem na sua composição substancias que não são renovaveis: enzimas que permitem o seu metabolismo. Uma plaqueta vive em media 8 a 10, no maximo 12 dias. Por elas serem anucleadas, não modificam substancialmente o seu conteudo metabolico. Na plaqueta tem uma cicloxigenase (tromboxano sintetase) . TX vem de um sinonimo de plaqueta que é trombócito. Quando se expressa a diminuição do numero de plaquetas no sangue: plaquetopenia ou trombocitopenia. É uma enzima que mantem as suas concentrações desde o momento que é formada até o momento de ser destruída, ela tambem transforma o acido araquidônico em tromboxano A2.
AAS é um inibidor da COX, tem uma diferença notavel entre os demais inibidores da COX (AINES) que é ser irreversivel. Fazer uma inibiçãoda COX irreverssivel. O AAS inibindo a tromboxano sintetase, impedirá que o TX A2 seja formado e esse TX A2 é um dos grandes responsaveis pela formação da rolha plaquetaria. A medida que as plaquetas se agregam, mobilizadas por essa diferença de ambiente, é um fato notável, no interior do vaso, movido pela presenca do glicocalix e da parede lisa das celulas endoteliais, as plaquetas se chocam uma com a outra e não acontece nada, mas quando esse ambiente é modificado, quando aparece uma modificação que vem dos colagenos, das fibras proteicas do intersticio, as plaquetas começam a se juntar e isso se deve fundamentalmente ao TX A2 que é um agregante plaquetário e um vasoconstritor, esse é o grande papel da plaqueta, decorrente do TX A2. Aquele local necessita para manter a quantidade dentro do vaso e consequentemente impedir o seu extravasamento, entao o uso profilatico do AAS engloba o impedimento da agregação das plaquetas e formem um trombo que possa obstruir vasos de um calibre maior. Qualquer anti-inflamatório não esteroidal poderia ser utilizado como profilatico do infarto do miocárdio, mas não são, por que essa atividade inibidora da COX da plaqueta depende de uma continuidade da substancia no sangue. Os riscos talvez seriam superiores aos beneficios. Um tratamento eficiente tem que ser de alta segurança e entre os inibidores da COX o único que se ajusta nessa caracteristica é a aspirina, inclusive não necessitando de quantidades elevadas como no caso do tratamento da dor, da febre e da inflamação. Se for tratar dor para um adulto, vai dar 2g de AAS divididas em 4x de 500mg. Então tomar diariamente 2g de aspirina pra evitar o IAM ou qualquer outro distúrbio circulatório, esse indivíduo estaria perdido pela quantidade exagerada de um inibidor enzimático, facilitando o surgimento de gastrite, ulcera peptica e assim por diante. Entao tem-se uma seletividade em que não precisa de 2g diários, com 100mg já são suficientes. Se pegar trabalhos americanos, a maioria da informações de que a dose de aspirinas nas condições profilaticas situam-se entre 100-325mg. Nos EUA o comprimido de aspirina tem 650mg, no Brasil tem 500mg.
A dose de aspirina em condições profiláticas situa-se entre 100 e 325 mg. Nos EUA, o comprimido analgésico de aspirina tem 650 mg. O nosso tem 500 mg. Quando os estudos clínicos começaram, eles fracionavam as doses e viram que 650 mg não era necessário, então usaram a metade da dose e viram que com 325 mg já havia uma certa seletividade. Uma dose ainda menor do que a analgésica, sub-analgésica, não propiciaria analgesia para o adulto para dores de média e pequena intensidade, mas que já seria suficiente para diminuir os riscos de um infarto agudo do miocárdio. Mas com 325 mg por dia, as manifestações gastrointestinais também são acentuadas. Então, os estudos foram conduzidos no sentido de diminuir as quantidades até chegar ao mínimo eficaz, e o consenso é que esse mínimo é de 100 mg. Há, inclusive, estudos que admitem que até menos que 100 mg seria suficiente, mas estabeleceu-se a convenção de que a dose de aspirina como antiagregante plaquetário na prevenção de afecções cardiovasculares e cerebrais é de 100 mg. Nessas condições temos seletividade.
Aspirina é uma pró-droga, em que o radical acetil é fundamental. É através da acetilação do sítio ativo da cicloxigenase que o efeito se torna irreversível. Se a gente comparar os AINE’s como todo, sabemos que são inibidores da cicloxigenase, atuam no sítio catalítico da enzima, a maioria por ocupação e deslocamento. Eles não estabelecem laços químicos, é apenas uma ligação de natureza física que é reversível. Mas, com relação à aspirina, essa inibição do sítio catalítico da cicloxigenase é irreversível, exatamente por uma acetilação. 
Quando ingerimos o comprimido de aspirina, sendo ela uma pró-droga, ela já começa a sofrer biotransformação no próprio plasma, que é o local onde estão as plaquetas. Com pequenas e frequentes quantidades, cada vez mais novas plaquetas serão inativadas. Se a plaqueta tem a meia-vida de uma semana, se você trata o paciente uma vez ao dia, nos cinco primeiros dias você já tem um efeito praticamente constante, porque quase a totalidade das plaquetas está com a cicloxigenase inibida. É necessário que você administre diariamente, porque enquanto novas plaquetas estão sendo formadas, outras estão sendo destruídas no baço, por isso essa necessidade de reposição frequente em quantidades menores possíveis. Se fosse em quantidades maiores, o efeito benéfico sobre a tramboxano sintetase talvez não fosse notável. 
Nas células endoteliais temos a presença de eicosanoide, PGI2, a prostaciclina I2, que tem efeitos opostos aos do TX-A2. A PGI2 é antiagregante plaquetária e vasodilatadora. Plaquetas e células endoteliais convivem o tempo todo juntas. Em termos de homeostasia, tem que haver equilíbrio para evitar que uma tenha efeitos mais pronunciados que a outra. Existe um equilíbrio fisiológico. Enquanto a PG-I2 impede a agregação plaquetária, o TX-A2 promove a agregação plaquetária. Então, quando exploramos as subdoses analgésicas, é porque nessa quantidade a ação antiagregante plaquetária se faz muito mais notável, o que não aconteceria se ao invés de 100 mg fossem utilizadas quantidades maiores. 
Se você usa como analgésico aspirina diariamente, você tem uma proteção, só que você está sujeito a riscos de sangramentos maiores, motivados por outros efeitos da própria aspirina, que vão além da sua atividade antiagregante. O efeito antiagregante plaquetário é alcançado com 100 mg. Doses maiores já começa a apresentar efeito anti-protrombina, que não é desejado terapeuticamente. 
	Se houver necessidade de usar um AINE no tratamento de um processo inflamatório ou simplesmente associando a sua atividade analgésica? O paciente relata que faz uso de aspirina infantil, que é uma dose analgésica pediátrica. Você contraindicaria o uso do AINE nessa situação? Ou faria um tratamento com intervalos apropriados? O AAS pela manhã é uma característica cronofarmacológica, pois no período matutino temos maior probabilidade de agregação plaquetária, maior atividade adrenérgica, que simultaneamente contribuem para o surgimento do IAM. O ácido acetilsalicílico a 100 mg deveria ser prescrito para a parte da manhã. Suponhamos que o paciente faça uso de AINE fracionado em três vezes, de 8 em 8 horas, sendo que uma dose é tomada na parte da manhã. Você recomendaria o indivíduo tomar os dois medicamentos ao mesmo tempo ou um antes do outro? A questão reside no mecanismo de ação. Ácido acetilsalicílico é inibidor irreversível enquanto os demais são inibidores reversíveis. Se você administra concomitantemente, os dois fármacos irão disputar simultaneamente o mesmo sítio catalítico, e com isso o AINE, que não é a aspirina, poderia deslocar a aspirina da sua ação antiagregante plaquetária, você perderia essa propriedade nessa circustância, então se você precisa tomar aspirina de manhã o melhor será tomá-la às 08 da manhã e o analgésico antiinflamatório às 09 horas, tempo suficiente para o metabolismo da aspirina já ter ocorrido ela ter manifestado a sua atividade antiagregante que é rápida e que decorre da acetilação.
 A aspirina é um medicamento que tem uma atividade, uma cinética um pouco diferente das demais, a famosa cinética de ordem zero, quanto mais você ingere o tempo de meia-vida aumenta, fazendo com que os riscos de intoxicação sejam maiores devido à quantidade elevada.
Nos últimos anos tem surgido no mercado um outro grupo de antiagregantes plaquetários, que apresentariam uma propriedade semelhante com um menor risco de surgimento de gastrites e úlceras pépticas.
Mesmo que você faça uso de uma microdose com o passar dos anos os riscos continuam, como essa pratica já vem sem efetuada por décadas, vários pacientes apresentam quadros gástricos em decorrência do uso diário de aspirina, mesmo nas doses subanalgésicas, como antiagregante plaquetário. 
Daí a exploração comercial de algumas formulações, que na realidade não funcionammuito, porque sabemos que o efeito é sistêmico, então você colocar AAS em um comprimido de e depois que a sustância cai na circulação sistêmica como é um inibidor da COX e da tromboxano-sintetase, o efeito no estômago continuará o mesmo, você apenas minimizou o impacto de uma substância irritante, mas o fato é esse, se você tem um histórico de úlcera péptica, de gastrite, mesmo o uso de formulação entéricas, de comprimidos de revestimento, o risco não será minimizado.
Então, começaram a surgir outros fármacos antiagregantes plaquetários.
CLOPIDOGREL tem o mesmo mecanismo farmacológico da TICLOPIDINA, ela perdeu seu “encanto” por efeitos adversos, especialmente nas discrasias sanguíneas, de modo que o substituto do AAS, no tratamento preventivo de acidentes vasculares coronarianos, cerebrais, passou a ser o clopidrogrel, a grande desvantagem é o preço, muito mais caro. Quando se tem uma contra indicação do AAS o clopidrogrel passaria a assumir esse papel.
A plaqueta tem na sua membrana receptores para o fibrinogênio, o fibrinogênio faz parte da quantidade de proteínas que tem papel na coagulação. Esse receptor na plaqueta é uma glicoproteína. Essa glicoproteína para ficar ativa depende do ADP (adenosina difosfato), que também, na plaqueta, exerce efeitos no TX-A2, o ADP é reconhecido na plaqueta por receptores do ADP, e quando esse é reconhecido pela plaqueta ocorrerá a ativação dos receptores de fibrinogênio, que desencadeariam a formação do coágulo, o clopidogrel e a ticlopidina são bloqueadores do receptor de ADP. Essa medicação é bem mais recente que o AAS, vem sendo uma segunda opção no tratamento profilático de acidentes coronarianos, cerebrais. 
Respondendo a uma pergunta:
Suponhamos que surge uma droga nova no mercado, mas essa droga tem outras que fazem um efeito igual o dela, vamos admitir que não seria muito ético usar placebo no ensaio clínico para comparar placebo com a substância nova já que existe uma substância melhor que o placebo, então são ensaios observacionais, muitas vezes meta analises, então é possível que os dados que tenham sido obtidos para comparar o clopidogrel 75mg tenha sido com 325mg da aspirina, esses da aspirina equivalem a 100 mg, o fato de você ter 325mg diários de aspirina será melhor que 100 mg, a eficácia será a mesma, a diferença estaria na manifestação de reações adversas, com 325mg de aspirina provocaria uma gastrite mais intensa que 100mg. 
A agressão da aspirina no estômago é direta e indireta. A molécula do AAS tem uma ação agressiva, um grau de irritação da mucosa, e depois há a continuidade pela ação inibitória da COX, no caso da COX gástrica. No estômago, em termos de eicosanóide temos a PGE2. A PGE2 no estômago ajuda na formação do muco protetor, então por ação sistêmica, inibindo a COX no estômago você reduz a PGE2 e, consequentemente, diminui a barreira protetora do muco, então são duas coisas simultâneas.
Se você usa uma forma entérica de AAS você reduz o impacto inicial, mas não impede o efeito sistêmico.
Parte thais
Anticoagulantes 
Eles tem uma aplicação muito grande profilaticamente em diversos tipos de trombose (como TVP), em que ha necessidade de emprego de anticoagulante, ou de paciente de risco, portadores de valvulas cardíacas. E dentro da cardiologia temos várias enfermidades que podem se fazer uso de anti-coagulante. Entao vamos explorar o aspécto farmacológico e bioquímico.
Vamos recordar a cascata de coagulacao sanguinea: 
Lembrando que no nosso sangue temos uma mistura de substancias coagulastes e anti coagulantes, vivendo harmoniosamente mantendo a homeostasia, outros impedindo que coágulos se formem desnecessariamente e outros impedindo quadros hemorrágicos desnecessários.
Nessa cascata de coagulacao, cascata pq as reacoes são realizadas de modo enzimático, havendo naturalmente algumas causas que vão determinar a ativacao da coagulação sangüínea. Nós temos entao como iniciantes da coagulacao, FATORES INTRÍNSECOS E EXTRÍNSECOS.
Intrinsecos estão dentro do vaso (plasmáticos), enquanto os extrínsecos são fatores teciduais. Essa expressão fator é muito antiga na fisiologia, numa ocasião que não se sabia a natureza química da substancia, entao como não se sabia natureza dela, era generalizadamente chamada de fatores: fatores da coagulação. 
Nós sabemos que a maioria desses fatores são proteases (enzimas com atividades proteotícas) que reconhecem como substratos, proteínas. Esses fatores podem ser intrínsecos, pertencentes ao sangue, e extrínsecos, relacionado aos tecidos, como o endotélio, o músculo liso, que uma vez alterados dariam início ao fenômeno da coagulação sangüínea. 
Observem (imagem do quadro) que as duas vias convergem para o mesmo ponto. essa convergência é no sentido de ativação do FATOR X. 
Todos os fatores da coagulação são encontrados na forma inativa e ativa. Como são proteases, podemos indentificá-las como zimogênios ou não, como é o caso do fibrinogênio (fator I) e a pró-trombina (fator II), mas os nomes são mais utilizados do que "fatores I ou II," nesses casos. 
A via intrínseca, o fenômeno inicia-se com ativacao de proteínas: Calicreína e Cininogênio de alto peso molecular, essas substancias estão presentes na circulação de modo inativo, mas, uma vez que ocorra sua ativação, vão se comportando na forma de proteases, expondo o sítio catalítico de uma proteína seguinte. A caneta, por exemplo, so tem utilidade se eu destampar. Entao vamos considerar que as proteínas inativas são aquelas que possuem seus sítios catalíticos cobertos. 
Entao, se a ptn inativa sofrer açao de uma protease, um peptídeo vai sair daqui, expondo o sítio catalítico dessa ptn. Entao é uma reacao em cascata em que o fator XII (inativo) se transforma no fator XIIa (ativo). (identificação do fator ativo está na letra ‘'a" minúscula.) O XIIa reconhece o fator XI como substrato, transformando em fator XIa, o XIa reconhece o fator IX que o transforma em IXa e, na via intrínseca, a conjugação do IXa com o fator VIII, fosfolipídeos e o Cálcio, ativam o fator X, que é o ponto de convergência para a via extrínseca: iniciada por fator tecidual, que juntamente com o fator VII e o cálcio, promoverão a ativação do fator X. 
E vejam bem, aqui nós demos o passo limitante da coagulação sanguinea, uma vez que o fator X tenha sido ativado juntamente com o fator V, fosfolipideos e cálcio, ocorre a ativação da pró-trombina, que também é ptn de origem hepática, como a maioria das outras, são globulinas, formando a pró-trombina que tem atividade proteolitica, agindo sobre o fibrinogênio e formando a fibrina. A fibrina tem esse nome porque é formada de fibras pequenas que podem formar polímeros, e esses polímeros estabelecem uma rede, por intermédio do fator XIII (fator estabilizador de fibrina), formando uma verdadeira rede, que aprisiona os elementos figurados do sangue juntamente com outras substancias que estejam na proximidade, originando o chamado COÁGULO SANGUÍNEO. 
O coágulo tem um formato muito diferente da rolha plaquetária. A rolha é mais frágil do q o coagulo, pq a rolha paquetária tem a utilidade de tampar o danos da micro circulação. A Rolha consegue evitar sangramento do capilar sangüíneo, mas ela nao sustentaria a pressão exercida por uma artéria, precisando do coágulo sangüíneo. Entao o coagulo tem o mesmo papel da rolha, evitar o sangramento, entretanto, quando esse coagulo consegue se formar na parede do vaso, vai desencadear um quadro de trombose, um trombo, se for movel vai se formar um embolo, formando a Embolias (embolia pulmonar, por exemplo). Entao vamos relacionar os anti coagulastes nessas situacoes. Eles tem o propósito terapêutico de diminuar a formação do coágulo, se tornando útil em pacientes com estase vascular (quando o paciente fica imóvel muito tempo = imobilidade), mas a finalidade de diminuar a coagulação deve atingir certo ponto, pq se ultrapassar a janela terapêutica, não teríamos mais so um efeito anti- coagulante, resultando em hemorragia. Vamos analisar, entao, os anticoagulantes nesseaspécto = uma medicação que vai alterar a cascata de coagulação que devemos ter cuidado pq uma anticoagulacao excessiva, poderia ocasionar em hemorragia. 
E aqui destacamos, entre os fatores da coagulacao, um que nao é na forma do zimogenio, é o calcio, presente em quase todas as etapas da cascata; e a presença de fosfolipidios (vindos da membrana celular de células envolvidas, principalmente as plaquetas) uma vez que a plaqueta é mobilizada na ruptura do vaso, ela propria vai servir como matriz de conversao, de convergência, para os fatores de coagulacao. Aí que vcs vão ver a importância da bioquímica e desses fenomenos. Porque forfolipidios são moléculas que apresentam carga. E esses fosfolipídios tem na sua composição a colina, que fornecem carga POSITIVA para esse ambiente, que se soma com o Calcio++. 
Entao se vcs olharem para esse conjunto, vcs poderão entender, daqui a pouco, COMO ATUAM OS ANTICOAGULANTES.
Exemplos de anticoagulantes: 
***Parenteral- HEPARINAS
Hoje em dia, falamos muito em heparina se baixo peso molecular, que nao era conhecido décadas atrás. 
A heparina está presente, de maneira natural, nos mastócitos. Ao longo de todo o sitema circulatorio, temos a presença dos mastócitos, e a heparina é quimicamente um polissacarídeo, de carga NEGATIVA, pela presença de radicais sulfato (POLISSACARíDEO SULFATADO). E quando a gente tem, por exemplo, uma situação anafilática, temos presença de mastócitos, alem da histamina que é liberada, embora esse papel seja pouco entendido do ponto de vista fisiológico. Mas o que está nos interessando aqui, não é a heparina em condições fisiológicas e sim, as usadas farmacologicamente, em unidades maiores do que o organismo é capaz de produzir. E a nossa heparina entao, por ser um polissacarideo, não permite ser administrado por via oral, pq ele seria hidrolizado e consequentemente, perderia sua propriedade principal. Deve ser usada de maneira intravenosa em subcutânea. As heparinas sao consideradas um conjunto, pq de acordo com sua origem, elas tem pesos moleculares diferentes e, ultimamente, surgiu uma hepatia denominada de heparina de baixo peso molecular. Heparina obtida de animal, porém, com baixo peso molecular, permitindo assim, a sua administração, principalmente por via subcutânea, para que as pessoas possam de auto aplicar subcutaneamente. 
Entao, as heparinas se comportam como anti trombina III. É uma anti trombina III. 
Vamos localizar a trombina na nossa cascata de coagulacao. O que é examente a trombina no ponto de vista bioquímico? Protease. Entao as heparinas vão ativar da anti trombina III. 
No nosso sangue temos constituintes coagulantes e anti coagulantes, um neutraliza o outro, em torno de 50 ptns, aproximadamente, cada uma tomando conta uma da outra. Entao é esperado que a trombina, que dá continuidade a essa etapa de coagulação, seja muito bem vigiada. Porque se a trombina continua em grande atividade há formação de coagulo, mas se tiver bloqueio nessa etapa, a coagulação sangüínea tende a diminuir, o que faz as nossas heparinas. Elas vão atuar como ATIVADORAS DE ANTI TROMBINA III, é o que alguns autores de bioquímica chamam de substrato suicida, uma substancia que é reconhecida por um sitio catalitico da enzima, mas que vai promover a sua inativação. E vejam bem, essas proteases sao muito parecidas entre sí, entao, essa ptn chamda de anti trombina III, ela também atua sobre outros fatores da coagulação, fazendo controle. Entao se vc pregar uma heparina, ela vai promover não só a inativacao da trombina, inativando a anti trombina, como ela vai promover a inativacao de outras proteases que também atuam no mesmo sentido, como é o caso do fator X. o X , XI, IX e o XII. Toda a via sobre a influencia da heparina. A diferença notável entre as heparinas de baixo peso molecular e a outra, é que as de baixo peso, atuam mais seletivamente no bloqueio do FATOR X, por causa de Enoxaparina, elas tem nome inclusive, as de baixo peso molecular tem nomes próprios, entre elas em esse, Enoxaparina. Entao eh uma medicação que vc está usando continuamente e controlando, principalmente o fator limitaste, e uma vez que a causa tenha sido controlada, os fenômenos subsequentes, são desacelerados, consequentemente. Entao os fatores limitantes da coagulação é daqui pra cima (ativacao da pró-trombina). A ativação da pró-trombina é o fator limitante. Uma vez que a ativação tenha sido interrompida, automaticamente a formação de trombina, fibrina e coágulo ela é interrompida. Entao terapeuticamente, quando as heparinas quando são utilizadas, elas vão fazer exatamente esse tipo de bloqueio. Diminuindo a ativação da trombina, dos fatores X, IX, XI e XII.Aí vcs podem entender como que essa substancia ela atua. ela tem uma carga negativa e capaz de interagir muito com esse jeito que é um meio com cargas positivas (Ca e fosfolipidio). 
Tem um dado aqui, que vcs não vão decorar, evidentemente, de posologia, que é interessante vcs conhecerem para posterior uso terapêutico. Como é um polissacaridio, a heparina não eh receitada em mg ou g, é em UNIDADES, unidades de heparina, calculadas pela massa corporal (U/kg) e dependendo da quantidade, vamos ter uma meia vida diferente, entao se vc aplica 100U/Kg, a heparina tem uma meia vida de 1h, 400U/Kg tem meia vida de 2:30 e se dobrar pra 800, ja tem meia vida de 5h. Entao quanto maior a quantidade, maior o risco de hemorragia. 
Entao vamos pensar na possibilidade de necessidade de neutralizar a dose administrada. Quando vc utilizar qualquer anti coagulantes nessas situações é importante realizações provas de laboratórios que controlam a coagulação sangüínea, como tempo de pro trombina, tempo de tromboplastina parcial ativada e outros exames que nao cabe aqui discutir, mas que servem como indicadores para utilizar mais ou menos coagulante. Entao vamos imaginar uma situação em que houvesse necessidade de diminuir taxas de heparina circulante. Isso acontece em situação de trompocitopenia induzida pela heparina, uma diminuição no numero de plaquetas, fenômeno que acontece de maneira imunológica e nao imunológica, não vamos entrar tbm nos detalhes, mas so pra ficar o fato constatado. Voce começa a usar heparina, de repente começa a mostrar que o numero de plaquetas está diminuindo (trombocitopenia) entao vc terá que diminuir os efeitos da heparina, as vezes de maneira imediata, tem que ter um antídoto a mão. 
O antídoto da heparina é o SULFATO DE PROTAMINA. Protamina é uma proteína, proteina basica, carga positiva. A gnt ja sabe que a heparina é negativa, quando eh administrado o sulfato de protamina, há uma neutralização baseada na diferença de carga, uma anula a outra. Ai vc vê a importancia do conhecimento farmacocinético, da meia vida, porque a dose de protamina é calculada em função da quantidades administradas. Então se acordo com o numero de unidades, por exemplo, indivíduo de 70kg, recebeu 70U, pra vc fazer a conta, de quantas unidades ele recebeu. Entao para cada 100U de heparina, temos 1mg de sulfato de protamina, o cálculo é feito desse modo. 
***Anticoagulantes ORAIS
exemplo: VARFARINA (marevan) 
Varfarina tem em comum com as heparinas, o fato de ser anticoagulante so que farmacodinamicamte muito diferente, pelo fato da varfarina faz inibição dos fatores II (protrombina), VII , IX e X (atividade dependente da vitamina K).
Esquema sobre o papel que a vit K tem em relação a esses fatores:
Vamos colocar a protrombina em destaque, ela ativa e inativa.
A protrombina inativa é identificada de protrombina GLU devido aos aminoácidos glutamato presentes na protrombina. E quando a protrombina inativa se transforma em ativa, há necessidade de uma carboxilação do glutamato, formando a protrombina GLA (ativa e carboxilada). E essa carboxilação depende de uma etapa metabólica redutora, aquelas reações bioquímicas em que o NAD aparece como coenzima (NADHH). E nessas reações fisiológicas, temos a presença da vit K. Em resumo, a vit K é fundamental para manter a enzima redutase transferindoo hidrogênio na reaçao que envolve a carboxilacao do glutamato. É mais uma enzima que aparece na nossa vida e a gnt sabe entao, que qualquer enzima tem um substrato que pode ser confundido com outra substancia, chamado de inibidores enzimáticos. 
O nosso anticoagulante oral varfarina, vai atuar como inibidor competitivo da vit K. Por inibicao enzimática, a inibição da redutase vai impedir ou diminuir a carboxilação da protrombina GLU, diminuindo assim, a atividade da protrombina GLA. 
— importante: 
Temos aqui algumas diferenças entre as duas substancias. 
Se vc quer um efeito imediato anticoagulante, em situação de risco, vc não poderia usar a varfarina. Situacoes urgentes usa-se heparina, pq ela atua como um substrato suicida, favorecendo a ativação da antitrombina III, uma substancia ja presente em condições normais. Como um gatilho de arma, a arma ja esta ali, vc so vai dar um tiro. Ao contrário dos anticoagulantes orais, pq eles interferem na síntese desses fatores, entao o efeito não é imediato.
Uma outra tabela interessante é em relação aos fatores e sua meia vida.
fator e meia vida em horas:
VII ___ 6h
IX ___ 24h
X ____40h
II ____60h
Isso significa que nossa protrombina que é o fator II, encontrada no sangue, tem meia vida de 60 horas (2 dias e meio para reduzir a metade de sua [ ]). Há reposição dura esse intervalo de tempo. Entao se impedirmos a formação desses fatores, haverá um tempo mínimo para sua reposição , por isso os orais não podem ser usados em situações emergenciais.
Na clínica vcs vão estar atentos sobre o controle da administração. É importante o tempo de protrombina, desse caso, assim como também o chamado INR (taxa normativa internacional), ele é mais adequado que o tempo de protrombina isolado, pq esse tempo de protrombina pode variar com o tipo de material usado no laboratório. Esse INR corresponde o tempo de protrombina de um pul de soros; pega vários soros de coelho, e calcula o tempo de protrombina dessa amostra e divide pelo tempo de protrombina do paciente. 
Então repara, quanto maior for essa relação, maior o tempo de protrombina do indivíduo, maior será o risco de uma hemorragia. Entao vc calcula a dose de varfarina através dos tempos de protrombina respectivamente. Quando vc aumenta o tempo de protrombina vc diminui a coagulação.
Entao se vc tiver um paciente nessa situação, vc ve o histórico dele. Paciente ingeriu grandes quantidades de varfarina, entao vc precisa de um antídoto. A vit K, os dois fazem inibição enzimática. Em recém nascido é importante a administracao de vit K, importante para a formação dos fatores II, VII e X da coagulação. Já que a varfarina esta inibindo esses fatores, o antídoto seria a vit K. E nos bebês, o intestino é estéril, não tem bactéria e qual a grande fonte de vit K no organismo? é de origem bacteriana. Quando o fígado recebe a vit K, forma os fatores de coagulação mais efetivamente.