Aula 2 farmaco anti hipertensivos parte I

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anti-hipertensivos parte I.docx
Med Rhazes – 2015
Aula digitada Farmacologia II (Aula 2)
Julia Garcia/ Gabriela Dalboni
ANTI-HIPERTENSIVOS
Vamos fazer uma discussão inicial sobre anti-hipertensivos em continuação com o que já vimos semana passada. Então, vamos ver hoje os anti-hipertensivos, especialmente aqueles que atuam no sistema nervoso autônomo, assim como também na sinapse adrenérgica central.
Ganglioplégicos (bloqueadores ganglionares)
Nas sinapses do sistema autônomo nós temos aquelas sinapses entre neurônio pré-ganglionar e neurônio pós-ganglionar, e nós sabemos que o neurotransmissor dos dois gânglios, seja o gânglio simpático ou parassimpático, será o mesmo, a acetilcolina. Então, essas substâncias ganglioplegicas si comportam como antagonistas farmacológicas competitivas, um mecanismo básico, onde o antagonista tem afinidade pelo receptor, mas não consegue ativá-lo, é uma mera competição com o neurotransmissor, então quando a substancia atinge concentrações adequadas ela promove um contato com o receptor. Só que os ganglioplegicos têm uma característica que distingue os dois gânglios, si vocês olharem aquela figurinha, procurem analisar da seguinte forma, quando eu faço um bloqueio ganglionar eu desejo fazer, basicamente, um bloqueio do tônus vascular, esse é o propósito, uma vez que diminuindo a resistência vascular periférica, a pressão arterial tende a cair. Se nós temos um paciente cuja a pressão arterial esta aumentada, o propósito terapêutico é diminuir a resistência vascular periférica e isso naturalmente pode ser alcançado por diversas formas, uma delas, que talvez seja a menos adequada, é por intermédio do bloqueio ganglionar. 
Então si eu comparo o gânglio simpático e o gânglio parassimpático, em qual desses dois o bloqueio será mais efetivo para diminuir a resistência vascular periférica? O gânglio simpático. Já que os vasos sanguíneos possuem inervação predominantemente simpática. Então si nos fizermos um bloqueio ganglionar simpático são gerados menos potencias de ação para o neurônio pós e conseqüentemente menor liberação de noradrenalina no órgão efetor, diminuindo assim a resistência vascular periférica.
O que nos podemos perceber que os ganglioplegicos não têm seletividade, eles atuam em um local que é comum tanto a transmissão adrenérgica quanto a colinérgica. De modo que, substâncias que si enquadram nessa categoria, tem uma atividade terapêutica muito restrita porque eles influenciam muito não sob a transmissão adrenérgica, mas também a transmissão colinérgica. E quando nos analisamos os ganglioplegicos no mercado atualmente, destaca-se apenas uma substância, denominada de Cansilato de trimetafan, na literatura existem outras substancias que se enquadram nessa categoria, mas é o cansilato de trimetafan que ainda é utilizado. E é uma utilização, veja bem, restrita para situações especiais, quando o bloqueio ganglionar completo passa a ser significativo e isso implica em algumas situações especiais como no caso de algumas cirurgias para evitar uma perda de sangue muito grande, pois si a pressão arterial estiver diminuída, nesse caso isso será uma vantagem. Em outras situações, como no caso do aneurisma dissecante da aorta, quando há um rompimento do vaso e os riscos para o paciente são muitos, assim há a necessidade da aplicação de uma substancia que possa diminuir a pressão arterial e fazer bloqueio autonômico praticamente total. Esse cansilato de trimetaflan é uma substancia que você dilui no soro e vai gotejando.
Então vamos procurar direcionar nosso pensamento, vamos procurar, dentro da lógica, analisar quais são os efeitos da administração de um ganglioplegico. Quando você emprega um medicamento, você tem que ter sua idéia voltada para o objetivo principal, então nesse caso nos queremos diminuir a pressão arterial e vamos usar um bloqueador ganglionar simpático, então isso vai acometer quais locais? Arteríolas e Veias. Através do bloqueio arteriolar, nos vamos ter uma diminuição da resistência vascular periférica e fazendo um bloqueio ganglionar a veia, nos temos uma diminuição do retorno venoso e conseqüentemente uma diminuição do debito cardíaco. Logo, através de duas variáveis, a resistência vascular periférica e o debito cardíaco diminuídos nos obtemos uma diminuição da pressão arterial que pode ser utilizada em varias circunstancias.
Então, o paciente esta sendo submetido a uma cirurgia, muitas vezes esta no CTI, como no caso de um aneurisma de aorta e nos precisamos ter uma idéia do que a substancia vai causar e para isso basta que nos recordemos os efeitos que resultam da estimulação simpática e parassimpática nos demais órgãos efetores. É bom lembrar que a predominância autonômica, de um modo geral, é colinérgica. Então si nos fazemos um bloqueio farmacológico, quem sente mais, o simpático ou parassimpático? Obviamente que é o parassimpático, exarcebando os efeitos simpaticomiméticos, de um modo geral, nos demais órgãos. O que seria esperado em relação à pupila? Ela ficaria dilatada ou contraída sobre o efeito de um ganglioplegico? Ela fica dilatada, porque fisiologicamente, o parassimpático faz inervação da musculatura ciliar e o simpático faz inervação da musculatura radial, quando o simpático predomina com excitabilidade da inervação radial, nos temos midríase(dilatação) e o raciocínio seria basicamente o mesmo, por exemplo em relação a bexiga, teríamos retenção urinaria ou o contrario? O sistema parassimpático faz inervação do músculo detrusor, que atua no esvaziamento da bexiga, o sistema simpático esta relacionado com o trígono, logo, predominando a atividade simpática nos temos retenção urinária. Então, o principio geral é esse, quando você tem uma informação a respeito da ação medicamentosa e veja bem, não é preciso entrar entra em detalhes sobre a proteína que esta sendo envolvida, sem entrar em detalhes moleculares, bastando que você saiba que essa substância faz um bloqueio ganglionar e que esse bloqueio é inespecífico, automaticamente tudo passa a ser deduzido, desde que você tenha um mínimo de lembrança do processo fisiológico.
Então, em termos terapêuticos, o melhor para o clinico e quando a substancias apresenta uma maior seletividade, pois assim haverá menos efeitos colaterais. Efeito colateral nada mais é que um efeito secundário relacionado com a mesma causa, então si a causa abrange um conjunto muito grande, obviamente que esses efeitos adversos serão proporcionais ao numero de ações. 
No sentido histórico, ao mesmo tempo ou pouco depois que foram feitos estudos sobre os ganglioplégicos, foram feitos estudos sobre outras substancias e assim surgiram os bloqueadores adrenérgicos.
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
Si nos tivermos um bloqueio apenas da sinapse adrenérgica, isso seria muito mais significativo, pois evitaria o bloqueio colinérgico, que nesse caso é irrelevante e improdutivo.
Então vamos destacar uma sinapse adrenérgica, na parte superior, o neurônio pós simpático e na parte inferior o efetor autonômico, o vaso, o coração, a víscera de um modo geral. Entao quando eu falo em bloqueio adrenérgico, isso implica em inibição nesta região, que tanto pode ser no elemento pré-sináptico (neurônio pós-ganglionar) quanto no elemento pós-sináptico (órgão efetor). 
Vamos analisar em primeiro lugar, nesse bloqueio adrenérgico, os BLOQUEADORES DE NEURÔNIOS: 
Vamos utilizar como exemplo de bloqueador de neurônio a Reserpina que é uma das substâncias mais estudas, não só no seu aspecto anti-hipertensivo, mas como ela abrange esse efeito bloqueador de neurônio, ela tem uma aplicabilidade maior. Já foi mais usada, hoje ela esta um tanto quanto esquecida, mas quando nós analisamos o estudo sobre os anti-hipertensivos e fazemos comparações sobre bloqueio de neurônios ou de receptor, é importantíssimo você analisar as suas características. Reserpina é uma substancia natural, é um alcalóide, extraído de uma planta chamada de Rauvolfia serpentina que é uma planta de uso medico milenar. (ele conta uma historia
da Rauvolfia serpentina, do seu uso milenar, não achei relevante).
A reserpina perdeu um pouco da sua importância, primeiro pelo fato de não ser uma substância muito específica, pois veja bem, é um bloqueador de neurônio, então significa que qualquer neurônio adrenérgico é passível de ser bloqueado, isso não só na parte periférica, mas também na parte central do sistema nervoso, já que a reserpina é uma droga lipossolúvel, atravessa a barreira hematoencefálica e apresenta efeitos periféricos e centrais. Os egípcios já conheciam propriedades da reserpina no SNC, era uma droga com ações psicotrópicas usada no tratamento da esquizofrenia (psicose), deixou de ser usada para esse fim justamente pelos efeitos periféricos, pois os pacientes que a utilizavam como anti-psicóticos tinham como efeito colateral uma hipotensão.
Então vamos analisar como a reserpina atua e para isso vamos recordar a transmissão adrenérgica. Vou colocar em destaque no neurônio pós-ganglionar, vesículas que armazenam a noraepinefrina que é o neurotransmissor. Nós sabemos que a noraepinefrina vai sendo sintetizada a partir de vários precursores como a dopamina, a L-dopa e a tirosina. Tudo começa com a tirosina, aminoácido, que no citosol é transformada em dopa,a dopa em dopamina e a dopamina é captada pela vesícula que no seu interior é transformada em noraepinefrina. Isso é resumidamente a biossíntese do neurotransmissor. Uma vez que a vesícula esteja com uma reserva significativa, à medida que os potenciais de ação si propagam ao longo do neurônio, nos temos um fenômeno de exocitose, o cálcio é captado e a membrana da vesícula si funde com a membrana do neurônio e assim a noraepinefrina é liberada na fenda sináptica o que permite que ela seja reconhecida pelos receptores adrenérgicos, que no caso dos vasos sanguíneos é o receptor alfa-1 e no coração é o receptor beta-1. Esse é o aspecto fisiológico. Então, vamos introduzir a reserpina em um paciente que esteja em quadro hipertensivo, quando usamos um bloqueador de neurônio, ele não tem seletividade, claro que ele não esta fazendo um bloqueio parassimpático, mas nesse caso esta fazendo um bloqueio de toda a transmissão adrenérgica e no caso especifico da reserpina, também no SNC. 
A reserpina vai promover um bloqueio da recaptura da noraepinefrina, a gente sabe que do ponto de vista fisiológico, quando a noraepinefrina e liberada na sinapse, além dela atuar sobre os receptores, uma fração retorna para o citosol o que nós chamamos de recaptura I e uma vez que a noraepinefrina retornou ao citosol, parte dela vai ser reapturada pela vesícula, o que chamamos de recaptura II.
Obs. (para fixar): Passagem da Noraepinefrina da fenda sináptica para o citosol do neurônio RECAPTURA I.
Passagem da noraepinefrina do citosol do neurônio para o interior de uma nova vesícula RECAPTURA II.
Onde que a reserpina entra nesse conjunto? Fazendo um bloqueio de recaptura II. Quando falamos em recaptura, estamos falando em proteínas de membrana que permitem esse tipo de transporte, logo a reserpina participa de uma competição pelo sitio protéico, impedindo assim o neurotransmissor de retornar a essa vesícula. Veja bem, esse transporte de noraepinefrina, casualmente, é o mesmo transporte de dopamina, ou seja, a proteína que permite o transporte é a mesma para ambas as substancias, então, nós temos um bloqueio que vai si instalando gradativamente fazendo com que essa vesícula, com o tempo, fique vazia de neurotransmissor e então isso vai resultar em um esgotamento vesicular que pode levar a uma “simpatectomia” química. O que é uma simpatectomia? É uma desinervação do simpático, por exemplo, você com uma lâmina pode seccionar um nervo.. Você terá feito uma simpatectomia. Nesse caso não houve uma desinervação, é entre aspas, é como si fosse, através de um processo químico, onde o nervo fica impedido de exercer sua atividade simplesmente porque o neurotransmissor esta ausente. Então quando a quantidade de noraepinefrina vai sendo reduzida, não tem necessidade de essa quantidade ser reduzida totalmente, mas a medida que ocorre o bloqueio da síntese e o bloqueio da recaptura, as quantidades necessárias para manter o tônus simpático vão sendo cada vez menores e ai então essa região si mostra sem resposta, assim toda a transmissão adrenérgica vai ficar abolida. 
Os efeitos colaterais vocês podem fazer uma analogia também com relação a esse bloqueio neuronal, si ocorre um bloqueio do sistema simpático, a prevalência passa a ser do parassimpático. Uma das primeiras manifestações de efeito colateral é a perda do tônus vascular, especialmente na mucosa nasal, às vezes o sintoma parece muito com os sintomas do resfriado de congestão nasal. Então, o paciente quando sente esse sintoma, muitas vezes si auto-diagnostica como estando resfriado e vai ate à farmácia a procura de um remédio para o seu “nariz entupido”, diante dessa reclamação, a oferta para esse individuo pode ser um descongestionante nasal que seja um vasoconstritor, por exemplo a efedrina, fenilefrina.. Quando si faz um bloqueio adrenérgico, o organismo tenta compensar através da homeostasia com uma maior ativação ou produção de novos receptores, si houve uma simpatectomia química, automaticamente os receptores tendem a aumentar a sua sensibilidade, então si você faz uso de uma substância vasoconstritora, pode ser que esta substância faca um efeito muito maior do que o esperado, de repente provocando um pico hipertensivo. É uma interação medicamentosa que deve ser muito bem avaliada. 
A reserpina atualmente você não encontra como fármaco isolado, mas sim como associação. Na pratica medica, no tratamento da hipertensão arterial, alem desses anti-hipertensivos, nos vamos destacar a utilização dos diuréticos que em efeitos de médio e longo prazo tem efeito anti-hipertensivo. Então, é justificado você ter formulações que associam o anti-hipertensivo, como a reserpina, juntamente com um diurético. Si vocês lembrarem que o bloqueio adrenérgico nos vasos sanguíneos, especialmente nas veias diminui o retorno venoso e conseqüentemente você tem um edema pela dilatação do vaso e esse edema pode ser eliminado pelo o diurético. Então, no mercado farmacêutico não há a reserpina pura, ela sempre vem associada a algum tipo de diurético.
Na farmacologia objetiva-se substancias que sejam mais especificas e quando comparamos uma sinapse adrenérgica, essa especificidade é maior quando a substancia é direcionada para receptores alfa ou para receptores beta.
BLOQUEADORES DE RECEPTOR
- Bloqueador de receptor alfa alfa 1 – pós sináptico
 Alfa 2 – pré sináptico
Vamos lembrar, a estimulação do alfa 1 desencadeia na célula efetora os mecanismo de contração em um processo de transdução de sinais, que é quando a noraepinefrina interage com um receptor especifico, o alfa 1, ela começa promover alterações conformacionais de proteína G, de guanilato ciclase, uma serie de enzimas, que vai promover a contração da célula muscular lisa.
O alfa 2 é pré sináptico, ele regula a liberação do neurotransmissor. O alfa 1 é excitatório, mas o alfa 2 é inibitório. Então, essa noraepinefrina quando e liberada na fenda, vários destinos ela tem. Qual o principal? Estimular o alfa 1. Mas, simultaneamente, ela atua sobre o alfa 2. Então si você faz uma ativação do alfa 2 o neurônio entende que esta na hora de diminuir a liberação de neurotransmissor, garantido que esse seja liberado de forma gradativa.
Vamos ver então os bloqueadores de receptor alfa. Aqui nós temos a possibilidade de ser um bloqueador alfa 1 ou alfa 2. Respondam-me, quando eu quero ter um efeito anti-hipertensivo, é mais importante um bloqueio alfa 1, alfa 2 ou nenhum dos dois? O Bloqueio Alfa-1, pois assim iria reduzir a atividade nessa área, diminuindo assim a resistência vascular periférica. Quando falamos em bloqueador de receptor alfa, na terapêutica temos diversos tipos desse medicamento, sejam eles seletivos ou não,
sejam eles reversíveis ou irreversíveis.
Vamos analisar em primeiro lugar a possibilidade de antagonismo farmacológico ser reversível ou irreversível, essa característica aplica-se aqueles mesmos conceitos básicos da bioquímica através de inibição, existem inibidores enzimáticos que si ligam a enzima de maneira covalente e existem inibidores enzimáticos que si ligam a enzima por ligação física. Isso faz com que os bloqueadores de receptor alfa irreversíveis tenham tido pouco sucesso na terapêutica, um exemplo é a fenoxibenzamina(bloqueador alfa 1 e alfa 2 irreversível), substância que não foi muito a frente depois da descoberta dos bloqueadores irreversíveis e seletivos. Substancias de ligação irreversível são mais difíceis de você fazer um controle de dose, pois você teria que ter a certeza de que toda a quantidade já havia sido eliminada do corpo. Então, bloqueadores irreversíveis como bloqueadores reversíveis, mas não seletivos, eles não são muito adequados.
Vamos fazer aqui uma simulação, suponha que você tenha um paciente com um quadro de hipertensão e você tem como fármaco um bloqueador de receptor que seja não seletivo e, entretanto reversível, como por exemplo, a fentolamina. Entre o bloqueio alfa 1 e o bloqueio alfa 2 qual o nosso objetivo? Bloqueio do alfa 1. Então vamos ver o que vai acontecer: considerando o vaso sanguíneo e o coração, no vaso, receptor alfa 1, no coração receptor beta 1, então temos uma substancia que é um bloqueador alfa 1 e alfa 2, logo preferencialmente, a fentolamina vai atuar no alfa 1 dos vasos sanguíneos bloqueando a norepinefrina e também a adrenalina, com isso a pressão arterial tende a cair devido a diminuição da resistência vascular periférica. Mas qual será a grande queixa apresentada por esse paciente no coração? Taquicardia, por que no coração a fentolamina estará fazendo um bloqueio do alfa 2, ou seja, uma inibição da inibição, pois quando si faz um bloqueio do receptor alfa 2 o neurônio entende que tem que liberar mais norepinefrina e no coração, essa maior liberação causará uma taquicardia.
Obs.: É importante lembra que a ativação de contração do coração é feita pelo receptor BETA 1, este por sua vez não sofre ação da fentolamina. Porém, no coração também há os receptores alfa 2 que são responsáveis pelo controle de liberação de norepinefrina da fenda sináptica (quando sensibilizados pela norepinefrina, o neurônio para de liberar o neurotransmissor), assim, quando a fentolamina faz o bloqueio do receptor alfa 2, este não pode ser sensibilizado e isso causa uma liberação excessiva de norepinefrina que irá ativar o receptor beta-1 alem do necessário, causando uma taquicardia.
Em termos de bloqueio adrenérgico alfa, o que seria melhor? Um bloqueador de receptor alfa 1, esse que seria o ideal nessas condições. Nós temos atualmente no mercado, em termos de bloqueador de receptor alfa, os bloqueadores de receptor alfa 1, por outro lados, os que são inespecíficos perderam a sua importância terapêutica atualmente.
Então chegamos a um denominador comum: a necessidade de si utilizar substâncias seletivas. O bloqueador de receptor adrenérgico, o bloqueador alfa 1. Então nos temos os medicamentos:
Prasozina
Terasozina Bloqueadores de receptor alfa 1 reversível
Doxazosina 
Terminação “Zosina”, terminação genérica, tudo que termina com essa nomenclatura se trata de um bloqueador alfa. Constituem medicamentos anti-hipertensivos, talvez não sejam os mais importantes quando nos os comparamos com outros, mas existe situação em que eles têm o seu papel.
Vamos exemplificar uma situação em que um bloqueador de receptor alfa 1 tenha o seu papel mais definido. Entre os tipos de hipertensão arterial que tem a causa conhecida, podemos exemplificar um tumor das células cromafins, da medula adrenal denominado feocromocitoma. No feocromocitoma, existe uma produção muito grande de epinefrina e noraepinefrina e no caso por ser um tumor o tratamento cirúrgico. Mas entre o diagnostico e a cirurgia, o paciente deve ser tratado, controlando assim a sua hipertensão. Por exemplo, a terasozina poderia ser usada nessa situação, minimizando os efeitos da adrenalina. A adrenalina, si vocês lembrarem, é um agonista alfa beta inespecífico, ela atua nos vasos da pele e nos vasos profundos que irrigam a musculatura, mas esses vasos profundos têm como receptor o beta 2, assim quando estimulamos o beta 2 do vaso profundo, a dilatação ocorre e conseqüentemente a pressão arterial pode cair. Então, si você tem um excesso de adrenalina na circulação, si você induz um bloqueio alfa 1 adrenérgico, você anula o efeito vasoconstritor da adrenalina, mas não anula o efeito vasodilatador, assim essa vasodilatação profunda favorece a queda da pressão arterial. Bloqueadores de receptor alfa, são menos comuns do que os bloqueadores de receptor beta, como também são menos comuns que os anti-hipertensivos que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Vamos repetir aqui rapidamente, aquelas informações a respeito dos experimentos realizados em cães anestesiados em que você esta monitorando a pressão arterial. Si você monitora a pressão arterial, você passa a avaliar a pressão sistólica e diastólica em 120x180mmHg, pois eles estando anestesiado, não sofrerá nenhum susto que possa gerar um pico hipertensivo. Entao a gente sabe que quando administramos adrenalina nesse experimento a pressão sobe rapidamente e depois ela cai a níveis menores do que os observados anteriormente, lembre que teremos ativação alfa 1 e beta1, a queda corresponde ao reflexo vagal. Esse mesmo animal, vamos agora administrar um bloqueador alfa 1, o que vai acontecer? Vamos procurar uma resposta a partir da teoria do antagonismo farmacológico competitivo, sendo a prasozina um bloqueador ela tem afinidade pelo receptor, mas eu pergunto, a prosozina tem atividade intrínseca? Não, ela apenas tem afinidade. E nesse caso, como esta o tônus simpático desse animal? Totalmente inibido, ou com atividade mínima. Então, já que prasozina não tem atividade intrínseca e a liberação de noradrenalina naqueles vasos sanguíneos e mínimo, o normal fisiológico, a influência dela sobre a pressão arterial é praticamente inexistentes. Mas agora vamos administrar mais uma vez a adrenalina, e o que vai acontecer a partir de agora? Quando o bloqueador esta agindo e eu administro um agonista alfa 1? A adrenalina é um agonista alfa 1 e alfa 2 mas si o receptor esta bloqueado, ela não vai atuar naquele receptor, mas ela continua tendo atividade nos receptores beta, pois esses não foram afetados. Então, nesse caso o acontece com a pressão arterial? Ela tende a cair. É a chamada inversão da adrenalina, bloqueamos a ação alfa, mas mantivemos a ação beta 2, impedimos a vasoconstrição periférica, mas mantivemos a vasodilatação profunda. Então vejam bem, os bloqueadores de receptor, não tem atividade intrínseca, eles passam a atuar na presença do agonista, na ausência deste, o bloqueador não tem nenhuma atividade, porem, no nosso organismo o agonista estará sempre presente, a questão e quando essas substâncias estão em excesso, haja vista o feocromocitoma, uma situação decorrente de um tumor em que a produção de adrenalina é muito alta. Então, para você minimizar esse fenômeno você pode usar uma substancia que bloqueia o receptor alfa.
Então, um fato que deve ser observado por vocês é a posição do paciente quando si vai aferir a pressão arterial, si ele esta sentado, deitado, em pé... vocês acham que a atividade simpática de uma pessoa é igual si ela estiver deitada, sentada, em pé ou em movimento? Será que a atividade simpática muda de acordo com a situação. Quando você muda de posição, de deitado para em pé, para certas substancias você pode provocar a hipotensão postural. Por isso que é importante você recomendar para o paciente, por exemplo, você receitou prazosina, você dirá para ele que essa medicação deve ser tomada a noite e para ele, ao despertar, procure não fazer aquelas movimentações muito bruscas,
porque quanto maior for a atividade simpática, maior será o efeito do medicamento, porque o efeito decorre de uma ação de bloqueio da adrenalina e noradrenalina e esse efeito é maior quanto maior for a descarga adrenérgica, é a chamada hipotensão postural. Você deitado, não tem hipotensão porque a sua atividade adrenérgica é mínima, mas o medicamento esta no receptor, ele não ta manifestando o efeito tão intensamente porque a atividade adrenérgica naquele momento é pequena, mas si você tem uma mudança brusca de comportamento, o efeito si torna muito mais intenso.
Parte 2 da aula 2 de farmacologia II – 06/08/15 – Gabriela Dalboni
Bloqueadores de receptor beta (beta-adrenérgicos):
Subentende que um bloqueador beta ou um beta bloqueador seja um beta bloqueador adrenérgico. Bloqueador e receptor enquadra-se naquela categoria de substâncias que são os antagonistas farmacológicos competitivos, aquela substância que não tem atividade intrínseca, mas ela tem afinidade pelo receptor. Há uma disputa, e essa disputa é ganha por aquela droga que tem mais afinidade ou está em quantidade mais adequada. Dentro deste aspecto de seletividade, entre bloqueio beta, sendo um bloqueio beta 1 ou bloqueio beta 2, qual desses dois bloqueios é o mais adequado para o tratamento da hipertensão arterial? Beta 1, porque o receptor beta 1 é o majoritário no músculo cardíaco. Então quando se faz o bloqueio do receptor beta 1, isso implica na redução da frequência cardíaca e na redução do volume sistólico, que compreende a redução do débito cardíaco (débito cardíaco é o volume/minuto, é o volume sistólico na unidade do tempo). Então, o objetivo do tratamento anti-hipertensivo é com bloqueadores beta, preferentemente para os receptores beta 1. Só que os medicamentos que estão hoje no mercado, alguns são seletivos e outros não. O mesmo aspecto que discutimos com o bloqueio alfa, surge agora no bloqueio beta. Drogas chamadas de bloqueadores beta inespecíficos e de bloqueadores beta específicos. Esses tipos de fármaco, comparados aos bloqueadores alfa, são muito mais empregados na terapêutica. 
	Temos como exemplo de bloqueadores beta inespecíficos o propranolol, o nadolol, o timolol e o pindolol (tudo que terminar em OLOL). 
	Como exemplo de bloqueadores beta específicos (neste caso os beta 1) temos o atenolol, esmolol, acebutolol. 
	Na terapêutica cardiovascular as indicações terapêuticas dos beta bloqueadores são em número maior e não apenas para o efeito anti-hipertensivo. Pode-se usar um beta adrenérgico como um anti-hipertensivo, como um antianginoso ou como um antiarrítmico. Quando falamos do emprego dos bloqueadores alfa, falamos totalmente do emprego anti-hipertensivo. Nos bloqueadores alfa, além da indicação clássica como anti-hipertensivo, são medicamentos usados no tratamento da hipertrofia prostática benigna. Na hipertrofia da próstata existe compressão da uretra fazendo com que o jato urinário seja com menor força, e um dos tratamentos farmacológicos é por intermédio de bloqueadores alfa. 
Entre todos esses exemplos que citei,talvez o mais conhecido na terapêutica seja o propranolol. Como ele é um beta bloqueador inespecífico, ele faz um bloqueio de beta 1 e de beta 2. E dentre os beta bloqueadores específicos, o atenolol seja o mais conhecido na atualidade. Quando se fala em seletividade, isso depende muito da forma como o medicamento é usado. Se o fabricante fala que aquela substância é específica para bloqueadores beta 1, isso é uma afirmativa correta, desde que a quantidade prescrita corresponda ao necessário. Porque se usa uma quantidade maior do que se propõe, a seletividade é perdida. A exemplo disso, o atenolol em altas doses não é mais um beta 1 seletivo, ele é um bata 1, beta 2, tanto quanto o propranolol. 
	Vamos imaginar que uma pessoa apresente um quadro de hipertensão arterial sistêmica na qual será utilizado um beta bloqueador, vamos considerar o propranolol. O objetivo é fazer com que, sendo um beta 1 bloqueador, o débito cardíaco seja diminuído. Lembrando que o débito cardíaco está relacionado com a frequência cardíaca e com o volume sistólico. No coração o sistema simpático deflagra ativação do nodo sinoatreal e a propagação de impulso para o nodo atrioventricular. Tem que tomar cuidado com a prescrição de medicamentos, principalmente quando o paciente faz uso de outras medicações, para evitar efeitos indesejáveis. O propranolol é vantajoso porque ele é um beta 1 bloqueador, mas ele também é um bloqueador beta 2, e o receptor beta 2 está localizado na musculatura lisa vascular. Então se fizer um bloqueio de receptor beta 2, isso promove a sua contração ou uma oposição à vasodilatação, o que seria um paradoxo. Quando ministra esta substância por via endovenosa em um animal, por exemplo, um dos primeiros efeitos do propranolol é uma pequena elevação da pressão arterial e que depois desaparece com o tempo, como se o organismo se adaptasse. Ou seja, embora o propranolol seja um antagonista de beta 2 de vaso, de musculatura e de vaso mais profundo, este efeito é praticamente desprezível à medida que o tratamento tem continuidade, fazendo com que prevaleça o bloqueio do receptor beta 1 em termos circulatórios, de modo que o propósito é reduzir a pressão arterial. Então se quer reduzir a pressão arterial empregando um bloqueador beta, terá uma redução do débito cardíaco. 
Em termos fisiológicos de receptores de um modo geral, temos uma ideia de que estes receptores permanecem de maneira igual durante a vida o tempo todo, mas geralmente nem sempre é assim. No tratamento da hipertensão do idosoos beta bloqueadores talvez não sejam os mais indicados, porque no idoso tem uma diminuição da resposta adrenérgica com relação aos receptores. Os efeitos são de menor intensidade justamente em função de uma alteração de receptor fazendo com que a resposta não seja a mesma encontrada em um adulto. Analisando uma outra situação, nos brônquios há uma predominância de receptores beta 2, o simpático nos brônquios é inibitório, é só pensar que quando estamos em atividade adrenérgica, numa situação de fuga ou luta, mais do que nunca o brônquio tem que estar relaxado para captar mais oxigênio atmosférico, então a atividade adrenérgica nos brônquios é inibitório. E se fizer uso de uma substância que faz diminuição da inibição, há uma vasoconstrição, que pode ser maior em indivíduos asmáticos, por exemplo. Por isso é uma contraindicação. Se quiser receitar um beta bloqueador há uma outra opção, que seria os beta bloqueadores específicos para o beta 1, que não vai atuar no beta 2, a não ser que administre quantidades elevadas, que assim a seletividade é perdida. Uma outra situação é com paciente diabético. E o diabético de um modo geral tende à hipertensão. Está tudo relacionado à diabetes tipo II: obesidade que levou ao diabetes mellitus, que levou à hipertensão arterial, fazendo com que o individuo tenha uma necessidade mista de antidiabético, de anti-hipertensivo e de outros. No fígado há receptores beta 1, que uma vez estimulados desencadeiam a glicogenólise. Lembrando que o fígado tem uma reserva de glicogênio e que eventualmente é modificada para suprir a demanda sistêmica quando a glicemia cai. Vamos admitir então que um paciente faça uso de insulina para manter a sua glicemia dentro de níveis basais. Diante desta exposição e mediante os efeitos que os beta bloqueadores promovem sob o coração, admitamos que o uso de certos antidiabéticos possa levar a uma hipoglicemia, assim como também em um diabetes descontrolado uma hipoglicemia eventualmente possa se manifestar. Quando a glicemia cai um dos sintomas apresentado pelo paciente é taquicardia. Quando o indivíduo está com hipoglicemia geralmente ele começa a suar, a ficar agitado, taquicárdico, e isso está relacionado com a descarga adrenérgica. A ativação adrenérgica nas glândulas sudoríparas aumenta o suor, a atividade adrenérgica no coração aumenta a contração cardíaca. Então na hipoglicemia uma das manifestações é adrenérgica, especialmente
a taquicardia. Mas se este paciente estiver sob efeito de propranolol, na descarga adrenérgica tem a liberação de noradrenalina e de adrenalina, que vão ocupar os receptores beta, mas se este paciente estiver previamente com estes receptores bloqueados não terá resposta. Então a taquicardia que seria provocada em uma pessoa que não fizesse uso do propranolol, ela não é manifestada naquele indivíduo que está sob efeito do propranolol. É como se a pessoa não percebesse um sintoma importantíssimo que faz com que ela reconheça uma eventual hipoglicemia. De repente mascara o sintoma da hipoglicemia e isso poderia fazer com que essa situação se agravasse demasiadamente. O uso de betabloqueadores com pacientes diabéticos também deve ser avaliada com certo cuidado. Os mecanismos de ação que irão designar as diferenças individuais, já que todo anti-hipertensivo é um anti-hipertensivo, basta analisar a situação do paciente para melhor prescrevê-lo. 
Uma vez que o beta bloqueador faz bloqueio da transmissão adrenérgica, qual seria o momento do dia, considerando as 24 horas, melhor para fazer uso de um beta bloqueador? De manhã? De tarde? Ou à noite? Ou será que isso não tem aplicação nenhuma? É melhor durante a manhã, porque quando a gente considera a nossa atividade como um todo, influenciada pelo sistema autônomo, na parte da manhã há uma predominância do tônus simpático e à noite uma predominância do tônus parassimpático. A nossa atividade colinérgica noturna predomina. E pela lógica, enquanto a pessoa está dormindo o metabolismo dela está reduzido 60%, se a musculatura está relaxada, ela não precisa de tanto oxigênio como se ela estivesse em atividade. Então quem tem hábito diurno, como a maioria, no período noturno predomina o broncoespasmo, a musculatura brônquica está ligeiramente contraída. Então é no período noturno que geralmente o asmático se queixa mais. A asma é uma enfermidade relacionada com a imunidade, e a liberação de histamina é mais significativa nesse período. Então se uma pessoa faz uso de propranolol a noite, a pessoa se beneficia, mas a manifestação dos efeitos adversos é maior, porque o propranolol faz broncoespasmo, e se a musculatura do brônquio estiver mais contraída em função de um processo alérgico, o brônquio contrai mais. Por dados estatísticos se dá que a incidência do infarto agudo do miocárdio é maior de manhã. A população em geral tende a enfartar mais por volta das 10 horas. E por que acontece isso? Porque por volta das 10h da manhã a nossa atividade adrenérgica está no auge, é um momento em que estamos conscientes, estamos alertas, surgem as preocupações, e se a pressão já tende a aumentar, ela aumenta mais, se os vasos já tiverem comprometidos, o coagulo se forma e entope e as próprias plaquetas contribuem para isso, a agregação plaquetária é maior no período da manhã. Resumindo: uma série de fatores contribuem para a hipertensão, agregação plaquetária e consequentemente o infarto agudo do miocárdio. Então em termos cronofarmacológicos a utilização dos beta bloqueadores, de medicação anti-hipertensiva de um modo geral torna-se mais eficiente quando ela está atuando principalmente nestes períodos maior de periculosidade. 
Em termos de efeitos anti-hipertensivos do propranolol, há um outro bloqueio significativo que não o do cardíaco, relacionado ao sistema renina-angiotensina-aldosterona(tema da próxima aula). O aparelho justaglomerular renal libera renina, e a liberação de renina está sujeita à estímulo adrenérgico. No rim o receptor beta é predominante. Então se faz um bloqueio beta no rim, diminui a liberação de renina e consequentemente tudo que vem depois ficaria diminuído, é uma vantagem que isso apresenta. 
Como são substâncias que interferem no sistema nervoso central, muitas pessoas se queixam de pesadelos, de insônia, de agitação. Também há queixas da diminuição da libido significativas. Existem alguns anti-hipertensivos e diuréticos que essas queixas são maiores. 
Na semana passada, naquele vídeo apresentado sobre os benzodiazepínicos, vimos que se a causa da hipertensão é de origem de uma ansiedade, ele é justificado por uso de tranquilizantes, porque quando se usa um tranquilizante, pelo menos minimiza os efeitos desagradáveis de uma taquicardia. Os benzodiazepínicos então são substâncias que ajustam melhor estas circunstâncias. O problema todo é quando o indivíduo se sente incomodado por uma série de sintomas e que não gostaria de repetir, e a taquicardia é um deles. Há pessoas que tomam propranolol antes de uma apresentação pública, por exemplo, e se ele tomar um tranquilizante, ele vai ficar sonolento. Então existem músicos que as vezes antes de uma apresentação solo tomam propranolol, e assim, na hora que a adrenalina estiver no auge, o beta bloqueador estará impedindo que ela manifeste os efeitos da taquicardia. 
Agonista alfa 2 são substâncias que atuam no sistema adrenérgico. Na nomenclatura muitas vezes os agonistas alfa 2 são enquadrados como sendo simpaticolíticos, que provoca uma certa confusão, porque lembramos que um simpaticolítico é um bloqueador alfa e um bloqueador beta, e agora de repente alguém diz que um agonista alfa 2 é um simpaticolítico e se confunde. α-metildopa e clonidina são dois exemplos de agonistas alfa 2. É muito importante considerar que tudo o que vimos anteriormente, ou seja, ganglioplégico, bloqueador de receptor alfa, bloqueador de receptor beta, na qual estas substâncias agem na parte periférica, no coração e vasos sanguíneos. Estes agonistas alfa 2 são anti-hipertensivos que atuam no sistema nervoso central. Então o efeito anti-hipertensivo decorre de ações centrais, e como o efeito é diminuir a pressão arterial do sistema simpático, alguém propôs que eles também fossem chamados de simpaticolíticos. Tornam-se simpaticolíticos no sentido em que diminui a atividade simpática periférica, mas são substâncias de ação central. Antigamente acreditava-se que α-metilnoradrenalina era um falso transmissor, o que hoje caiu por terra, pois ela não é um falso transmissor, ela tem uma potencia exatamente igual a da noradrenalina. A α-metildopa é uma substância que atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica, ao contrário da dopamina. Na doença de Parkinson basicamente é falta de dopamina em determinadas regiões do cérebro. O tratamento básico do Parkinson, portanto, é com L-dopa, que assim forma a dopamina e não com dopamina, pois é uma catecolamina e catecolamina não atravessa a barreira hematoencefálica. Então no caso especifico da α-metildopa, ela atravessa a barreira hematoencefálica e no cérebro ela origina a α-metilnoradrenalina, da mesma forma que na periferia, ou seja, quando damos α-metildopa como medicamento para um paciente, forma-se no organismo α-metilnoradrenalina. Nos vasos sanguíneos periféricos o efeito é vasoconstritor, no sistema nervoso central promove-se uma vasodilatação e a predominância é sob os efeitos centrais, fazendo com que α-metildopa comporte-se como uma droga anti-hipertensiva. Todas as vezes que a pressão arterial se eleva, o sistema de barorreceptores detecta. Há, portanto, um sistema de receptores nervosos que são sensíveis a variações da pressão, que são os pressorreceptores ou barorreceptores, localizados na carótida e na aorta. Uma vez que estes receptores de pressão são ativados, potenciais de ação são levados para o sistema nervoso central e, no bulbo, há um local chamado de núcleo do trato solitário, é o local que o impulso nervoso chega. No núcleo do trato solitário, por sua vez, são emitidos potenciais para o centro vasomotor do centro vagal (tem quem chame de reflexo vagal) e,assim, a pressão aumenta, o centro vasomotor diminui de atividade e o centro vagal aumenta. Esta sinapse entre o núcleo do trato solitário e o centro vasomotor é mediada por receptores alfa 2, e o alfa 2 é inibitório. Se a α-metildopa alcançar o sistema nervoso central, ela forma a α-metilnoradrenalina, que vai atuar sobre o receptor alfa 2 e é sempre inibitório, se ele é inibitório, ele vai
diminuir o tônus no centro vasomotor e a resposta para o vaso sanguíneo agora estará diminuída. Então os vasos periféricos relaxam em função de um efeito central, embora na periferia o mesmo α-metilnoradrenalina esteja promovendo uma vasoconstrição. O efeito é central. Então há anti-hipertensivos não periféricos, e sim anti-hipertensivos centrais que continuam atuando no sistema adrenérgico. Hoje em dia quando a gente fala em clonidina e α-metildopa estamos nos referindo à agonista α2, e embora eles possam atuar na periferia, a predominância é central. Então a pressão eleva → pressorreceptor deflagra → ação no centro vasomotor do centro vagal; então farmacologicamente o centro vagal não é afetado, mas o cetro vasomotor passa a ser bastante influenciado.