Hipersensibilidade (Alergias, Autoimunidade e Transplante)

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Imunologia (Aula 11) – Transcrição
Hipersensibilidade: uma pessoa que responde demais. Reações inflamatórias que não deveriam acontecer, porque, teoricamente, não envolvem patógenos, mas ocorrem.
Reação alérgica: reação a substâncias inócuas, qualquer coisa que não faz parte do patógeno, não faz mal, mas pra aquela pessoa, por erro dela, faz.
Autoimunidade: reação do organismo a alguma estrutura própria. 
Transplantes: a rejeição é uma reação inflamatória contra um órgão de outra pessoa que foi colocado ali. O paciente quando vai pra cirurgia, ele já vai imunodeprimido. Os dois tipos de transplantes em que não são esperadas rejeições a não ser que haja erro médico são: córnea (não tem vascularização) e autotransplante (queimados, por ex). 
A resposta imune para essas categorias é igual, dependendo apenas do antígeno.
São divididas em 4 tipos, de acordo com o eixo da resposta imune maior envolvido nas patologias: I, II e III (muito parecidos) e IV.
Tipo I: mediado por acs (IgE). Fenótipo de T envolvido -> Th2 (principal citocina envolvida na diferenciação de TCD4 em Th2 é IL-4). SÓ ALERGIA!!!
Tipo II: mediado por acs (IgG). Fenótipo de T envolvido -> Th1 ou Th17. Reconhecimento pelo IgG de molécula presa à uma partícula (particulado). Se o antígeno estiver associado à cél, matriz, plaqueta ou hemácia, ag não solúvel. Alergia, autoimunidade ou rejeição a transplante.
Tipo III: mediado por acs (IgG). Fenótipo de T envolvido -> Th1 ou Th17. Reconhecimento pelo de IgG de molécula solta, ag solúvel. A clínica é completamente diferente do tipo II. Alergia, autoimunidade ou rejeição a transplante.
Tipo IV: granuloma (área endurecida pela deposição de colágeno). Em geral, implica que o fenótipo é Th1 (produz INf-gama, induz fibroblasto), mas outras citocinas produzidas por outros fenótipos também podem induzir o fibroblasto a produzir colágeno que vai se depositar formando o granuloma. Se persistir por muito tempo, Th2, conhecida por produzir alguns títulos de IL-4, pode induzir granuloma, mas não é uma característica comum. A CTL também pode ser uma fonte de INF-gama. Alergia, autoimunidade ou rejeição a transplante.
Se o ag está solúvel e a pessoa produz IgG vai formar uma rede de acs. A ligação de dois vai formar imunocomplexos (gera problemas renais ou queixas menores, como mialgia e fotofobia).
Macrófagos do fígado e do baço são responsáveis pelo clearance de plaquetas. Quando fazem isso, podem levar ao quadro de hepatoesplenomegalia. 
Mecanismo imunológico da glomerulonefrite: Na hora que vc tem imunocomplexo depositando... A porção Fc tá livre, posso ter inflamação por ativar o complemento que cria o MAC que vai lesionar o glomérulo. A fagocitose é pouco provável de funcionar, porque, normalmente, imunocomplexos são grandes. Quando o fagócito não consegue fagocitar, ele degranula. NK é uma cél da imunidade natural, ela não é fagocítica, é degranuladora. Mas uma cél fagocítica pode se tornar degranuladora, quando não conseguir fagocitar. Então, o imunocomplexo adere à porção Fc, porque eles têm FCgR, mas não fagocitam, aí lançam as enzimas lisossomiais, radicais livres derivados do oxigênio... a membrana do glomérulo se ferra, ou o sarcolema ou a câmara anterior de olho. 
Alergia e autoimunidade dependem de herança familiar. MHCs pré disponentes. Eu posso ter herdado do meu pai ou da minha mãe uma fenda que liga com alta afinidade peptídeos da proteína encontrada no pâncreas, por exemplo, tendo tendência à diabetes. Esclerose Múltipla: autoimune, onde as pessoas começam a atacar SNC e o cérebro. Pessoas que herdam MHCs cujas fendas apresentam com alta afinidade peptídeos de proteínas da bainha de mielina do SNC. Tem gente que tem uma doença que acerta o SNP, tem um MHC que herdou, cuja fenda apresenta um peptídeo da bainha de mielina. As pessoas podem ter o alelo e não manifestar clinicamente a doença também. 
A imunidade natural é a primeira frente de combate, depois a APC vai ativar a T que começa a imunidade específica. 
Todos nascemos com T com um repertório de 1028 céls. Cada T é específico para alguma coisa. 
A APC que determina quais são, quantas são... Ts que vão ser ativadas. 
Quando a criança passa pelo canal vaginal na hora do parto, este tem bactéricas probióticas que impedem alergias. Outra coisa, mamar o tempo certo, porque o leite materno tem substâncias que alimentam o bebê e os prébióticos que alimentam os próbióticos. O fato de uma pessoa ter alergia quando os parentes não têm clinicamente, com certeza, você herdou o MHC, mas fatores extrínsecos como parto cesárea, desmame precoce, ter sido exposto à área de grande poluição, ambiente de estresse... 
Quando é alergia, chamamos os antígenos de alérgenos. Quando é autoimunidade, chamamos de autoantígenos. E quando é rejeição a tecidos ou órgãos, são chamados de aloantígenos. 
Alergias:
Hipersensibilidade de maior ocorrência na humanidade.
A alergia mediada por IgE é a mais prevalente. É chamada de hipersensibilidade do tipo I, de IgE ou Imediata. Mediada por Th2, que ajuda B a produzir IgE. Se apresenta com as seguintes clínicas: rinite (alérgeno inalado pelas vias respiratórias superiores), asma (alergia acomete a árvore brônquica), urticária (placas avermelhadas que duram, no máximo, 48h – sintoma de pele), alergia alimentar (alérgeno ingerido por via oral – pode se manifestar com sintomas gastrointestinais ou não). O mais grave é quando o alérgeno se encontra de forma sistêmica: choque anafilático. 
As céls da imunidade inata que têm receptor pra IgE são mastócitos, basófilos e eosinófilos. 
Crianças têm mais propensão a alergia do tipo, porque suas mucosas são mais sensíveis, permitindo a entrada de alérgenos mais facilmente. Essas alergias de infância podem desaparecer com o tempo.
Fatores ambientais que podem agravar: estresse...
O excesso de IgM pra quem tem alergia é um fator de risco. Você está tirando da criança contato com mos com funções probióticas. 
Região promotora: região à frente do gene, uma sequência de DNA. O quanto o gene é transcrito, depende de quanto a região promotora é ativada. Promove a transcrição adequada. Quando as pessoas têm polimorfismo nos promotores que codificam as duas citocinas, elas tendem a ter formas mais graves por produzirem mais IL-4 e mais IL-13, porque os genes são super/ultra/mega ativados. 
Mastocitose: Excesso de mastócitos nos tecidos. Mastócitos ficam perto dos vasos sanguíneos, eles estocam histamina, uma amina vasoativa. Causa vasodilatação e aumento de permeabilidade. São céls de tecido, próximo aos vasos. Pessoas com muito mastócito no tecido, se elas, por acaso, herdarem algum alelo que a predisponha a ter alergia do tipo que envolve IgE e vai envolver o mastócito, ela vai ter apresentação clínica mais severa. 
O ácaro é um dos grandes vilões da alergia. Vivem em lugares quentes e úmidos. 
Ninguém desenvolve clínica no primeiro contato. Nos primeiros encontros com o alérgeno, vc não desenvolve a clínica, pq você vai entrar na fase de sensibilização. Tem pessoas que precisam de repetidos contatos até ficar sensibilizado. Tem gente que precisa de só um contato. Mas ninguém responde no primeiro contato. A sensibilização é uma fase necessária que antecede a clínica propriamente dita. 
Existe um fenômeno chamado reação tipo anafilactóxica: Por exemplo, a urtiga. Independentemente da quantidade de vezes que você tocar nela, você sempre vai apresentar clínica. Essa planta tem substâncias que induzem os mastócitos a liberarem histamina na hora, independente de ac. É uma reação bioquímica induzida por extratos daquela planta que faz o mastócito degranular, liberando histamina. Isso é um fenômeno direto, não tem a ver com alergia, apesar de ser uma reação tipo alérgica. A diferença é que se eu for alérgica imunologicamente, o meu segundo contato com o alérgeno vai gerar uma resposta mais intensa que a primeira e assim sucessivamente, piorando a clínica a cada reexposição. Isso é uma resposta imunomediada. Já nessa reação da urtiga, envolvea liberação de histamina, envolve a ativação de mastócitos, mas a reação vai ter sempre a mesma magnitude. 
Tem gente que quando se estressa muito, elas têm uma liberação de adrenalina e naquela pessoa os mastócitos expressam altos níveis de receptores pra adrenalina, a pessoa pode ter dispneia, placa pelo corpo... É naquela pessoa, mas a reação tende a ser padrão. É uma reação tipo alérgica, mas não é mediada por IgE.
Praia, fica no sol se queimando e entra na água fria do mar. Choque térmico. Manchinhas que coçam pelo corpo. Tem algumas pessoas que, se a temperatura muda dramaticamente na pele, induz a liberação de histamina. 
Tem gente que vai correr na esteira, na academia, começa a tossir, fica hiperêmico. Não é alergia a exercício. Você perde vapor em forma de água, aí vc tem desidratação das vias aéreas superiores. Em algumas pessoas, quando isso ocorre, os mastócitos degranulam e liberam histamina. Essas reações não geram memória.
Algumas pessoas podem desenvolver uma reação tipo alérgica na cadeira do dentista, porque os mastócitos dela quando entram em contato com o anestésico, degranulam e liberam histamina. Pode gerar choque anafilático. 
A histamina é responsável pelas placas, pela coceira... Elas são liberadas pelo mastócito, que não se utiliza de uma via imune.
Fase de sensibilização: 
Ácaro -> proteína derp1 -> estável, ultrapassa a barreira do epitélio da mucosa nasal -> adere e penetra facilmente, chegando à submucosa. As céls do sistema imune inato já presentes na submucosa são as dendríticas e mastócitos. Nesse primeiro momento (sensibilização), o mastócito não participa. Mas as céls dendríticas podem reconhecer a ptn, fagocitar, processar, gerar peptídeo que vai ser apresentado nas adenoides. Como esses alérgenos são pequenos e se difundem bem, eles também vão para as adenoides. 
Citocinas liberadas pelo Th2: IL-3, IL-4, IL-5, IL-13. 
Sensibilização começa quando vc tem o primeiro contato com o alérgeno, ele é processado, apresentado pra TCD4, que se diferencia em Th2, cuja principal função é produzir B, que vai secretar IgE. A IgE produzida se espalha pelo corpo se ligando a receptor de porção FceR presente nos mastócitos. Sensibilização termina quando os mastócitos estão cheios de IgE. Quando você entrar em contato com o alérgeno de novo, aí você vai ter a clínica. 
Quando o mastócito sensibilizado reconhecer o alérgeno, vai liberar histamina. A histamina é uma amina vasoativa, causa vasodilatação, aumento de permeabilidade e prurido.
A clínica depende. A histamina potencializa o fenótipo Th2. 
Clínica:
Fase inicial, relacionado à liberação da histamina. Enquanto tudo tá no nível T, utiliza-se anti-histamínicos no tratamento.
A fase tardia, no entanto, é mais severa. É quando o tecido começa a receber outra cél que tem receptor pra porção Fc do IgE, não possui histamina e é bem mais severa: eosinófilo. A persistência do alérgeno induz uma reação inflamatória com grandes infiltrados de eosinófilos, pois a ativação crônica dos mastócitos nos locais de contato com alérgenos induz a secreção de substâncias como leucotrieno (B4), PAF e eotaxina que recrutam eosinófilos e céls Th2 para os locais de contato persistente com os alérgenos. 
Eosinófilo quando chega também tem FceR, ele libera um conjunto de substâncias que degradam a mucosa e um conjunto de outras substâncias que causam broncoespasmo e produção de muco. São proteínas eosinofílicas que são altamente tóxicas, estão associadas à rinite que começa a ter uma destruição que formam os chamados pólipos.
O contato perene faz com que as fossas nasais fiquem cheias de pólipos, isso representa destruição tecidual causada pelos eosinófilos. Essa pessoa tem que remover cirurgicamente se não começa a atrapalhar a respiração. Esses pólipos podem aparecer em qualquer lugar das vias aéreas superiores, para retirá-los de lugares mais reclusos, é necessário o uso de drogas mais pesadas, não adianta usar só anti-histamínicos: usa-se corticoide (droga imunossupressora). 
Se a pessoa chegar ao hospital já com dispneia avançada, não adianta mais usar só corticoide, na própria emergência aplicam adrenalina intramuscular. A adrenalina broncodilata e ao mesmo tempo é vasoconstritor, ela faz o efeito oposto da histamina e das substâncias liberadas pelo eosinófilo. 
Leucotrienos e PAF são responsáveis pelos broncoespasmos e produção do muco. Eles são os mediadores biológicos clássicos da asma. Existem drogas caras que impedem a formação de leucotrienos.
Teste cutâneo pra saber se tem alergia. Hipersensibilidade imediata. 
Fase mais tardia implica entrada de eosinófilo, é mais complicada.
Rinite alérgica evolui com espirros, rinorréia (soro do sangue saindo por causa da vasodilatação e aumento de permeabilidade, ele é bom pq remove os alérgenos em contato com a mucosa). Pessoas com formas graves podem ter obstrução das vias nasais. Pode também ter conjuntivite. A rinite pode ser chata ou autolimitada só com histamina. Alguns anti-histamínicos dão sono, outros não, porque pro cérebro ficar acordado ele precisa de histamina. Pode ser sazonal ou durar por muito tempo (forma perene). Não confundir com rinite infecciosa, porque quando é vírus dá alguma febre, cansaço...
Asma: dificuldade de respirar, tosse seca ou com pus ou catarro, hiperplasia e hipertrofia da musculatura e das glândulas. (ler slide). Angioedema: edema profundo de mucosa. Urticária cronifica pra dermatite atópica (pode levar à foliculite). Não existe asma só com histamina. Diferente da rinite, a asma já implica presença de eosinófilo. Não se divide em parte inicial ou tardia. // Lipoxigenases formam os leucotrienos. 
Gastroenteropatia alérgica: é rara, tratamento só com anti-histamínico, sintomas são vômito e diarreia. 
Choque anafilático: chegou a pessoa com PA baixa, histórico de exposição à alguma coisa que não sei o que foi mas começou repentino, a pessoa pode chegar desacordada, levada por alguém, você não consegue pegar o pulso, tá com taquicardia, dificuldade de respirar, edema generalizado... ela está em choque anafilático. Depois você descobre a causa, mas tem que identificar o choque rápido, porque tem que entrar com a medicação. A medicação pra entrar imediatamente é a mesma pra asma: adrenalina, porque vai broncodilatar e os vasos sanguíneos vão fechar. Essa pessoa tá tendo uma liberação sistêmica da histamina. Anti-histamínico não vai adiantar, pq ele é uma droga que bloqueia o receptor da histamina, mas os fenômenos já aconteceram. Precisa-se de algo que os reverta. O anti-histamínico é utilizado pra que não aconteça mais, mas não vai resgatar o paciente. Já começa também com um soro especial que tem eletrólitos (ringer lactato) pro paciente repor líquido, porque ele tava com edema generalizado. Estabilizando, o paciente é liberado. 
Se o paciente não responder com adrenalina, hidratado, corticoide, vai pro hospital ficar em ventilação, ele já não consegue respirar por conta própria. Se os médicos não conseguirem o resgatar, ele tem parada cardíaca e morre.