Resumo Adrenais

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UNIVERSIDADE DE CUIABÁ
FACULDADE DE MEDICINA
GLÂNDULAS ADRENAIS
ADRIANE DEMLEITNER
ALEXANDRE OLIVEIRA
CLÁUDIA CENI
HERMES NETO
LAÍS DURÃES
LÍGIA ARABI
MATHEUS FARINA
NAYARA MONTEIRO
Cuiabá
2014/1
UNIVERSIDADE DE CUIABÁ
FACULDADE DE MEDICINA
GLÂNDULAS ADRENAIS
Apostila elaborada no período 2014/01 referente à disciplina de Clínica Ambulatorial do Adulto e do Idoso I. Possui fins exclusivamente didáticos sendo proibida a edição, a reprodução parcial e a comercialização não autorizadas. 
SUMÁRIO
Anatomia e Fisiologia das Adrenais
Glicocorticóides
Sistema Nervoso Autônomo Simpático e Receptores Alfa e Beta
Feocromocitoma
Referências Bibliográficas
Anatomia e Fisiologia das Adrenais
Anatomia:
 Cada uma pesa aproximadamente 4 gramas.
 Localizam-se nos pólos superiors dos rins.
 Cada glândula é composta por duas partes distintas: 
Medula Adrenal: consiste nos 20% centrais da glândula composta por um tecido do tipo nervoso, logo é funcionalmente relacionada com o sistema nervoso simpático, secreta os hormônios epinefrina e noraepinefrina. 
Córtex Adrenal: secreta grupos diferentes de hormônios chamados corticoesteróides, os quais são sintetizados a partir do colesterol esteróide. 
O córtex adrenal apresenta 3 camadas distintas:
Zona Glomerulosa:
Fina camada de células localizadas imediatamente abaixo da cápsula, constituindo cerca de 15% do cortex adrenal.
 São as únicas células da glândula adrenal capazes de secretar ALDOSTERONA, por conter a enzima aldosterona sintetase. 
 As concentrações no LEC de angiotensia II e potássio estimulam a secreção de aldosterona.
Zona Fasciculada:
Corresponde a camada do meio.
É a camada mais larga, constituindo cerca de 75% do córtex adrenal.
Secreta os glicocorticóides: CORTISOL e CORTICOESTERONA, bem como pequena quantidade de androgênios e estrogênios adrenais.
Sua secreção é controlada, em grande parte, pelo Eixo Hipotalâmico-Hipofisiário por meio do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). 
Zona reticular:
Corresponde a camada mais profunda do cortex adrenal.
Secreta os androgênios adrenais desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, bem como pequena quantidade de estrogênios e alguns glicocorticóides.
O ACTH regula a secreção dessas células, embora outros fatores, como o hormônio estimulante do androgênio cortical, liberado pela hipófise, também possam estar envolvidos.
Fisiologia:
Os mecanismos de controle de produção:
Os mecanismos de controle da produção adrenal e de androgenios, entretanto, não são tão bem compreendidos quanto os de glicocorticoides e mineralocorticoides.
As secreções de aldosterona e cortisol são reguladas por mecanismos diferentes e independentes. Isso significa que, por exemplo, a angiotensina II só vai atuar na liberação da aldosterona e causar hipertrofia da zona glomerulosa, não exercendo efeitos sobre as outras zonas. Do mesmo modo o ACTH nos androgênios adrenais e no cortisol.
Os hormônios adrenocorticais são derivados do colesterol:
Sintetizados a partir do colesterol;
80% provém do LDL
Como esses hormônios são sintetizados?
LDL -> depressões revestidas (ficam na membrana) -> sofre endocitose	 -> formam vesículas -> -> lisossomos -> Liberam o colesterol dentro da célula
Colesterol dentro da célula -> vai para mitocôndria -> é clivado pela enzima colesterol desmolase -> ocorre formação da pregnenolona 
O transporte de colesterol para as células adrenais é regulado por mecanismos de feedback. Ex: o ACTH aumenta os receptores de LDL nas células adrenocorticais.
O ACTH e a angiotensina II aumentam a conversão de colesterol para pregnenolona
Via de síntese dos esteroides adrenais:
- Praticamente todos os estágios ocorrem nas mitocondrias e no REC.
- Cada estágio é catalisado por sistema enzimático específico; alterações em uma só enzima nesse esquema pode causar a formação de tipos e proporções relativas de hormônios muito diferentes. Ex: quantidade muito grande de hormônios sexuais masculinos (que normalmente não estão no sangue) pode ser produzida após a alteração de apenas uma enzima dessa via. 
Corticoesteróides:
Mineralocorticóides: Afetam os eletrólitos dos líquidos extracelulares, em especial o sódio e o potássio.
Glicocorticóides: Exercem importantes efeitos que aumentam a concentração sanguínea de glicose. Apresentam efeitos adicionais sobre os metabolismos protéico e lipídico.
 Hormônios Androgênicos: Apresentam efeitos orgânicos aproximadamente iguais ao hormônio sexual masculino – testosterona. Normalmente têm pouca importância, embora em certas anormalidades do córtex adrenal possam ser secretados em grandes quantidades, resultando em efeitos masculinizantes.
Mais de 30 esteróides foram isolados do córtex adrenal, mas dois deles apresentam excepicional importância para a função endócrina normal do corpo humano: 
1- A Aldosterona (principal mineralocorticóide).
2- O Cortisol (principal glicocorticóide). 
Mineralocorticoides:
1- Aldosterona (muito potente, responsável por cerca de 90% do total da atividade mineralocorticoide)
2- Desoxicorticosterona;
3- Cortisol
4- Cortisona
5- 9 α-fluorocortisol (sintético, ligeiramente mais potente que a aldosterona) 
Glicocorticóides:
1- Cortisol (muito potente, responsável por cerca de 95% do total atividade)
2- Corticoesterona 
3- Cortisona (sintética, quase tão potente quanto o cortisol)
4- Prednisona (sintética, 4x cortisol)
5- Metilprednisona (sintética, 5x cortisol)
6- Dexametasona (sintética, 30x cortisol) 
- Algumas síndromes de excesso de secreção de cortisol podem provocar efeitos mineralocorticóides significativos.
- A intensa atividade glicocorticóide do hormônio sintético dexametasona, que na prática não tem atividade mineralocorticóide, o torna o farmaco especialmente importante para o estímulo específico da atividade glicocorticóide 
Os hormônios adrenocorticais se ligam a proteínas plasmáticas:
90 a 95% do cortisol plasmático se liga a proteínas (globulina ligadora de cortisol ou transcortina). Por isso a meia vida dele é de 60 a 90 minutos.
Somente cerca de 60% da aldosterona circulante se combina às proteínas plasmáticas (40% está na forma livre), por isso a aldosterona tem meia vida de 20 minutos.
Por que é importante saber isso? Porque a ligação dos esteróides adrenais às proteínas plasmáticas pode servir como reservatório para diminuir as rápidas flutuações nas concentrações de hormônios livres. Ex: o cortisol no estresse e secreção episódica de ACTH. Também pode ajudar a garantir distribuição relativamente uniforme dos hormônios adrenais aos tecidos
Os hormônios adrenocorticais são metabolizados no fígado:
São degradados principalmente pelo fígado, formando o ácido glicurônico (subst. Inativa, não apresenta atividade mineralo ou glico).
25% desses conjugados são excretados na bile -> fezes. O restante entra na circulação e vai para os rins -> urina.
Doenças hepáticas reduzem acentuadamente a inativação dos hormônios adrenocorticais, e doenças renais reduzem a excreção dos conjugados inativos. 
Aldosterona: 6 nanogramas/100mililitros 	- secretória: 0,15mg/dia
Cortisol: 12microgramas/100ml		- secretória: 15 a 20mg/dia 
A concentração de aldosterona no sangue depende de vários fatores, como ingestão de sódio e potássio. Já a do cortisol as concentrações flutuam ao longo do dia, sendo maiores pela manhã e menores no início da noite
Função dos mineralocorticóides – aldosterona:
A deficiência de mineralocorticóide provoca intensa depleção renal de NaCl e hipercalemia. 
A perca total da secreção de aldosterona provoca morte em 3 a 14 dias.
Sem os mineralocorticoides a concentração de íons potássio no LEC se eleva muito. Na e Cl são rapidamente eliminados do organismo, e os volumes totais do LEC e do sangue são muito reduzidos. Diminui o DC -> choque -> óbito.
 Toda essa sequência pode ser impedida pela administração de aldosterona ou algum mineralocorticóidePortanto, diz-se que os mineralocorticóides são a parte aguda “salvadora de vida” dos hormônios adrenocorticais. Os glicocorticóides são igualmente necessários, porém permitem que a pessoa resista aos efeitos destrutivos dos estresses físicos e mentais intermitentes, durante a vida.
A aldosterona é o principal mineralocorticóide secretado pelas adrenais:
- Exerce cerca de 90% de toda atividade mineralocorticóide
- Cortisol também contribui significativamente com essa atividade. A atividade mineralocorticoide da aldosterona = 3000xcortisol. Porém a concentração do cortisol = 2000xaldosterona
- O Cortisol pode se ligar a receptores de mineralocorticóides. Porém, as células do epitélio renal contem a enzima 11B hidroxisteroide desidrogenase do tipo 2, que converte cortisol em cortisona. Como a cortisona não se liga tão avidamente as receptores mineralocorticoides, o cortisol em condições normais não exerce efeitos mineralo significativos.
 Pacientes com deficiência genética da atividade dessa enzima faz com que o cortisol tenha efeitos mineralocorticóides substanciais. Caracterizando a síndrome do excesso aparente de mineralocorticóide (AME) – porque o paciente tem essencialmente as mesmas alterações patofisiológicas de paciente com excesso de aldosterona.
 A ingestão de grandes quantidades de alcaçuz, que contém um ácido específico pode causar AME devido sua capacidade de bloquear a atividade enzimática da 11B-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2.
Efeitos renais e circulatórios da aldosterona:
A aldosterona aumenta a reabsorção tubular renal de sódio e a secreção de potássio:
A aldosterona faz com que o sódio seja conservado no LEC, enquanto o potássio é excretado na urina.
O efeito final do excesso de aldosterona no plasma é o aumento da quantidade total de sório e a redução da quantidade de potássio no LEC.
A ausência total de secreção de aldosterona provoca a perda transitória de 10 a 20 gramas de sódio na urina/dia. 1/5 de todo sódio do organismo. Ao mesmo tempo, o potássio é rigorosamente conservado no LEC.
O excesso de aldosterona aumenta o volume do LEC e a PA, mas apresenta apenas pequeno efeito sobre a concentração plasmática de sódio:
Isso ocorre porque quando o sódio é reabsorvido pelos túbulos renais, ocorre a absorção simultânea de quantidade quase equivalente de água. Além disso, pquenos aumentos de sódio no LEC estimulam a sede. Portanto, o volume do LEC aumenta tanto quanto Na, sem grandes alterações na concentraçaõ desse íon. 
Embora a aldosterona seja um dos mais potentes hormonios retentores de sódio, a liberação excessiva desse hormonio provoca apenas retenção transitória de sódio. 
Essa normalização da excreção de sal e de água pelos rins como resultado da natriurese e diurese de pressão é chamada de escape de aldosterona, desse momento em diante, a incorporação de sal e água pelo organismo é nula e é mantido o balanço entre ingestão e a eliminação de sal e água, apesar do excesso contínuo de aldosterona. Ao mesmo tempo, entretanto, o indívíduo desenvolve hipertensão, que se mantém enquanto ele estiver exposto aos altos níveis de aldosterona.
Ao contrário, quando a secreção de aldosterona é completamente interrompida ocorre queda do NaCl (eliminado pela urina) e consequentemente baixa do volume LEC ocorrendo uma desidratação extracelular grave, que evolui pra queda do volume sanguíneo e por fim choque circulatório.
Sem tratamento a morte geralmente ocorre poucos dias após a interrupção da secreção de aldosterona pelas adrenais. 
O excesso de aldosterona provoca hipocalemia e fraqueza muscular; a deficiência provoca hipercalemia e toxicidade cardíaca:
O excesso de aldosterona provoca hipocalemia porque não apenas provoca a perda destes na urina como também estimula o transporte de potássio do LEC para a maioria das células do organismo.
Quando a concentração de íon potássio cai abaixo da metade do normal, frequentemente ocorre fraqueza muscular grave, que é causada pela alteração da excitabilidade elétrica das membranas das fibras nervosas e musculares, impedindo a transmissão normal dos potenciais de ação.
Ao contrário, quando ocorre deficiência de aldosterona, a concentração do íon potássio no LEC pode estar muito acima do normal. Quando essa elevação é de 60 a 100%, evidencia-se grave toxicidade cardíaca, incluindo diminuição da força de contração e desenvolvimento de arritimias; concentrações progressivamente maiores de potássio levam a insuficiência cardíaca.
A aldosterona estimula o transporte de sódio e potássio nas glândulas sudoríparas e salivares e nas células epiteliais intestinais.
Ambas as glandulas formam secreção primária que contem grande quantidade de cloreto de sódio, entretanto, boa parte desse sal ao passar pelos ductos excretores é reabsorvida, enquanto íons potássio e bicarbonato são secretados.
A aldosterona aumenta muito a reabsorção de cloreto de sódio e a secreção de potássio pelos ductos
O efeito sobre as glândulas sudoríparas é importante para conservar o sal corporal em ambientes quentes, e o efeito sobre as glândulas salivares é necessário para conservar o sal, quando se perde grande quantidade de saliva.
A aldosterona também estimula intensamente a absorção intestinal de sódio, especialmente no cólon, o que impede a perda de sódio nas fezes. O NaCl e água não absorvidos geram então diarréia, resultando em perda ainda maior de sal pelo organismo. 
Mecanismo de ação da aldosterona:
Os mecanismos celulares das ações da aldosterona sobre as células tubulares, aumentando o transporte de sódio, ainda não são compreendidos. Contudo, a sequência de eventos que levam ao aumento da reabsorção parece ser a seguinte:
1) Devido a lipossolubilidade nas membranas celulares, a aldosterona se difunde facilmente para o interior das células tubulares;
2) No citoplasma dessas células, a aldosterona se combina com receptores mineralocorticóides proteicos (MR) citoplasmático muito específico, que consiste em proteína com configuração terciária que só se combina com a aldosterona ou com outros componentes semelhantes;
3) O complexo aldosterona-receptor ou um produto desse complexo se difunde para o núcleo, onde pode passar por maiores alterações, induzindo finalmente uma ou mais porções do DNA a formar um ou mais tipos de RNA mensageiro, relacionados com o processo de transporte de sódio e potássio.
4) O RNA mensageiro se difunde de volta ao citoplasma onde, agindo em conjunto com os ribossomos, provoca a formação de proteínas. As proteínas formadas são mistura de (1) uma ou mais enzimas (2) proteínas de transporte de membrana, que agindo em conjunto são necessárias para o transporte de sódio, potássio e hidrogênio, através da membrana celular.
Proteínas produzidas:
- Adenosina trifosfatase sódio-potássio: serve como a parte principal da bomba de troca de sódio e potássio nas membranas basolaterais 
- Proteínas dos canais epiteliais de sódio (ENac): inseridos na membrana luminal das mesmas células tubulares, que permitem rápida difusão de íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula. Então o íon sódio é bombeado para fora da célula pelas bombas de sódio e potássio, localizadas em suas membranas basolaterais.
Assim, a aldosterona não apresenta efeito maior imediato sobre o transporte de sódio, esse efeito só ocorre após a sequência de eventos que leva a formação das substâncias intracelulares específicas necessárias para o transporte. São necessários cerca de 30 minutos para a produção de novo RNA, e cerca de 45 minutos para que o transporte de sódio comece a aumentar; o efeito só atinge o máximo somente após várias horas. 
Regulação de secreção da aldosterona:
Está profundamente interligada à regulação das concentrações de eletrólitos no LEC, do volume do LEC, do volume sanguíneo, da PA e de muitos outros aspectos especiais da função renal.
Como dito anteriormente, a regulação da secreção de aldosterona pelas células da zona glomerulosa é independente da regulação do cortisol e dos androgênios pelas zonas fasciculada ereticular.
São conhecidos quatro fatores que desempenham papéis essenciais na sua regulação:
1- A elevação da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta muito a secreção de aldosterona.
2- A elevação da concentração da angiotensina II no líquido extracelular aumenta acentuadamente a secreção de aldosterona.
3- A elevação de íons sódio no líquido extracelular reduz muito pouco a secreção de aldosterona.
4- O ACTH formado pela hipófise anterior é necessário para sua secreção, mas pouco influi sobre o controle da mesma.
Desses fatores, o 1º e o 2º são evidentimentes mais importantes na regulação da secreção de aldosterona.
Aldosterona age sobre os rins:
1) Contribuindo para a excreção de íons potássio
2) Aumentando o volume sanguíneo e a PA, normalizando assim o nível de atividade do sistema renina-angiotensina 
 O ACTH parece desempenhar papel "permissivo" na regulação da secreção de aldosterona. 
Glicocorticóides
Função dos Glicocorticóides
Pelo menos 95% da atividade glicocorticoide das secreções adrenocorticais resultam da secreção de cortisol, também chamado de hidrocortisona. Além disso, uma pequena atividade glicocorticoide é gerada pela corticosterona.
Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Carboidratos 
ESTIMULO DA GLICONEOGÊNESE
O cortisol aumenta as enzimas necessárias para a conversão de aminoácidos em glicose pelas celilas hepáticas. Isso resulta do efeito dos glicocorticoides sobre a ativação da transcrição de DNA nos núcleos das células hepáticas. 
O cortisol provoca a mobilização de aminoácidos a partir dos tecidos extra hepáticos principalmente dos músculos. Como resultado, mais aminoácidos são disponibilizados no plasma para entrar no processo gliconeogenese pelo fígado e, portanto, promover a formação de glicose.
REDUÇÃO DA UTILIZAÇÃO CELULAR DE GLICOSE
O mecanismo sugerido se baseia na observação de que os glicocorticoides reduzem a oxidação de nicotinamida-adenina dinucleotideo (NADH) para a formação de NAD+. Como é necessária a oxidação de NADH para permitir a glicólise, esse efeito poderia ser responsável pela menor utilização de glicose pelas células. 
ELEVAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO SANGUÍNEA E “DIABETES ADRENAL” 
Tanto o aumento da gliconeogenese quanto a redução moderada da velocidade de utilização da glicose pelas células provocam a elevação da concentração sanguínea de glicose. Essa elevação estimula a secreção de insulina. 
Os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos, especialmente do musculo esquelético e tecido adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina sobre a captação e utilização da glicose. Uma explicação possível consiste em que altos níveis de ácidos graxos, causados pelo efeito dos glicocorticoides sobre a mobilização de lipídios, a partir do deposito de gordura, poderiam prejudicar as ações da insulina nos tecidos.
O aumento da concentração sanguínea de glicose é, em algum casos, tao maior (50% ou mais, acima do normal) que a condição é chamada de diabetes adrenal. A administração de insulina apenas moderadamente a concentração sanguínea de glicose no diabetes adrenal porque os tecidos ficam resistentes aos efeitos da insulina. 
Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Proteínas 
REDUÇÃO DE PROTEÍNAS CELULARES 
Um dos principais efeitos do cortisol sobre os sistemas metabólicos do organismo é a redução dos depósitos de proteínas em, praticamente, todas as células corporais, exceto no fígado. 
Na presença de grande excesso de cortisol, os músculos podem ficar tao fracos que o indivíduo não consegue se levantar da posição agachada. Além disso, as funções imunológicas dos tecidos linfoides podem ser reduzidas para até apenas uma fração do normal. 
O CORTISOL AUMENTA AS CONCENTRAÇOES PLASMÁTICAS E HEPÁTICAS DE PROTEÍNAS 
Ao mesmo tempo em que as proteínas são reduzidas em todas as demais partes do corpo, as proteínas hepáticas são aumentadas. Além disso, as proteínas plasmáticas também se elevam. Esses aumentos são exceções a depleção de proteínas que ocorre em todas demais partes do corpo. Acredita-se que essa diferença resulte de possível efeito de cortisol, ao estimular o transporte de aminoácidos para as células hepáticas e a produção de enzimas hepáticas necessárias para a síntese proteica. 
AUMENTO DOS AMINOÁCIDOS SANGUÍNEOS, REDUÇAO DO TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS PARA AS CÉLULAS EXTRAHEPÁTICAS E AUMENTO DO TRANSPORTE PARA CELULAS HEPÁTICAS. 
O menor transporte de aminoácidos para as células extra hepáticas reduz suas concentrações intracelulares e, consequentemente, a síntese proteica. Entretanto, o catabolismo proteico continua a liberar aminoácidos das proteínas já existentes e essas se difundem para fora das células, aumentando a concentração plasmática de aminoácidos. Portanto, o cortisol mobiliza aminoácidos nos tecidos não hepáticos e, dessa forma, reduz as reservas teciduais de proteínas. 
Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Lipídios 
MOBILIZAÇAO DE ACIDOS GRAXOS
O cortisol mobiliza os ácidos graxos do tecido adiposo. Esse efeito eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a geração de energia. 
Parte do efeito provavelmente resulta do menor transporte de glicose para as células adiposas. Lembre-se de que o alfa-glicerofosfato derivado da glicose é necessário para a deposição e para a manutenção de triglicerídeos nessas células. Em sua- ausência, as células adiposas começam a liberar ácidos graxos. 
A maior mobilização de gorduras pelo cortisol, combinada aa maior oxidação de ácidos graxos nas células, contribui para que os sistemas metabólicos celulares deixem de utilizar glicose para a geração de energia e passem a utilizar ácidos graxos em momentos de jejum ou outros estresses. Esse mecanismo do cortisol, entretanto, precisa de muitas horas para ficar plenamente funcional. Contudo, o maior uso de ácidos graxos para a geração metabólica de energia é fator importante para a conservação, a londo prazo, da glicose e do gliconeogênio corporais. 
OBESIDADE CAUDADA POR EXCESSO DE CORTISOL 
Apesar de o cortisol poder provocar grau moderado de mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, muitas pessoas com excesso de secreção de cortisol desenvolvem tipo peculiar de obesidade, com deposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando sinais clínicos chamados de “giba de búfalo” e “face em lua cheia”. Embora sua causa seja desconhecida, foi sugerido que essa obesidade resulte do estímulo excessivo aa ingestão alimentar, de modo que a gordura seja gerada em alguns tecidos mais rapidamente do que é mobilizada e oxidada. 
CORTISOL É IMPORTANTE NA RESISTÊNCIA AO ESTRESSE E À INFLAMAÇAO 
Praticamente, qualquer tipo de estresse físico ou neurogênico provoca aumento imediato e acentuado da secreção de ACTH pela hipófise anterior seguido, minutos depois, por grande aumento na secreção adrenocortical de cortisol. 
Trauma praticamente de qualquer tipo;
Infecção;
Calor ou frio intenso;
Injeção de norepinefrina e outros fármacos simpaticomiméticos;
Cirurgia;
Injeção de substâncias necrosantes sob a pele;
Restriçao dos movimentos do animal;
Praticamente qualquer doença debilitante.
EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS DOS ALTOS NÍVEIS DE CORTISOL
A inflamação tem cinco estágios principais: 1) liberação de substâncias químicas que ativam o processo inflamatório pelas células dos tecidos lesados; 2) aumento do fluxo sanguíneo na área inflamada, causado por alguns dos produtos liberados pelos tecidos, que é chamado de eritema; 3) extravasamento de plasma quase puro dos capilares para as áreas lesadas, devido ao aumento da permeabilidade capilar, seguido pela coagulação do liquido tecidual, provocando edema não deprimível; 4) infiltração da área por leucócitos; e 5) crescimento de tecido fibroso que frequentemente contribui para o processo regenerativo. 
O CORTISOL IMPEDE O DESENVOLVIMENTO DA INFLAMAÇÃO POR ESTABILIZAR OS LISOSSOMOS E POR OUTROS EFEITOS 
O cortisol estabiliza as membranas doslisossomos. Esse é um dos mais importantes efeitos anti-inflamatórios porque torna muito mais difícil a ruptura das membranas dos lisossomos intracelulares. Portanto, a maior parte das enzimas proteolíticas liberadas por células lesadas que provocam inflamação, principalmente armazenadas nos lisossomos, é liberada em quantidades muito reduzidas. 
O cortisol reduz a permeabilidade dos capilares. Isso impede a perda de plasma para os tecidos. 
O cortisol reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose das células lesadas. Esses efeitos resultam provavelmente do fato de o cortisol diminuir a formação de prostaglandina e leucotrienos que aumentariam a vasodilatação, a permeabilidade capilar e a mobilidade dos leucócitos.
O cortisol suprime o sistema imune, reduzindo acentuadamente a reprodução de linfócitos. Os linfócitos T são especificamente suprimidos. Por sua vez, a menor quantidade de células T e anticorpos na área inflamada reduz as reações teciduais que promoveriam o processo inflamatório. 
O cortisol atenua a febre, principalmente por reduzir a liberação de interleucina-1 a partir dos leucócitos, que é um dos principais estimuladores do sistema de controle hipotalâmico da temperatura. A diminuição da temperatura, por sua vez, reduz o grau de vasodilatação. 
O CORTISOL PROVOCA A RESOLUÇAO DA INFLAMAÇAO 
Até mesmo depois do estabelecimento completo da inflamação, a administração de cortisol pode, frequentemente, reduzi-la dentro de horas ou de alguns dias. O efeito imediato é o bloqueio da maior parte dos fatores que promovem a inflamação. Além disso, ocorre aumento da regeneração. Isso, com muita probabilidade, resulta dos mesmos essencialmente indefinidos, fatores que permitem que o organismo resista a muitos outros tipos de estresse físico quando grande quantidade de cortisol é secretada. 
O cortisol desempenha papel importante no combate a certos tipos de doenças, tais como artrite reumatoide, febre reumática e glomerulonefrite aguda. Todas essas doenças se caracterizam por intensa inflamação local e os efeitos danosos sobre o organismo são causados, principalmente, pela própria inflamação e não por outros aspectos da doença. 
Quando o cortisol ou outros glicocorticoides são administrados a pacientes com essas doenças, a inflamação quase invariavelmente começa a remitir em 24 horas. Embora o cortisol não corrija a condição patológica básica, a mera prevenção dos efeitos lesivos da resposta inflamatória pode, frequentemente, salvar a vida do paciente. 
Outros Efeitos do Cortisol
O CORTISOL BLOQUEIA A RESPOSTA INFLAMATÓRIA A REAÇOES ALÉRGICAS 
A reação alérgica básica entre antígeno e anticorpo não é afetada pelo cortisol. Entretanto, como a resposta inflamatória é responsável por muitos dos efeitos graves e, às vezes, letais das reações alérgicas, a administração de cortisol, seguida por seu efeito sobre a redução da inflamação e a liberação de produtos inflamatórios, pode salvar a vida do paciente. 
EFEITOS SOBRE CÉLULAS SANGUÍNEAS E SOBRE A IMUNIDADE EM DOENÇAS INFECCIOSAS
O cortisol reduz o numero de eosinófilos e linfócitos no sangue. Esse efeito começa após a injeção de cortisol e fica acentuado após algumas horas. De fato, achado de eosinopenia ou linfocitopenia é critério diagnóstico importante para a superprodução de cortisol pelas adrenais. 
Da mesma forma, a administração de grandes doses de cortisol provoca atrofia significativa de todos os tecidos linfoides do organismo, o que reduz sua produção de células T e de anticorpos. Como resultado, o nível da imunidade contra quase todos os invasores externos do organismo é reduzido. Isso pode, ocasionalmente, levar às infecções fulminantes e morte por doenças, que de outras formas não seriam letais, tais como tuberculose.
REGULAÇAO DA SECREÇAO DE CORTISOL PELO HORMONIO ADRENOCORTICOTRÓPICO DA HIPÓFISE
O ACTH ESTIMULA A SECREÇAO DE CORTISOL.
Sua secreção é controlada quase inteiramente pelo ACTH secretado pela hipófise anterior. Esse hormônio, também chamado de corticotropina ou adrenocorticotropina, também estimula a produção de androgênios adrenais.
A SECREÇÃO DE ACTH É CONTROLADA PELO FATOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINA DO HIPOTÁLAMO
Ele é chamado de fator liberador de corticotropina (CRF). É secretado no plexo capilar primário do sistema porta hipofisário, na eminência mediana do hipotálamo e então, transportada para a hipófise anterior, onde induz a secreção de ACTH. Os corpos celulares dos neurônios que secretam CRF se localizam, principalmente, no núcleo paraventricular do hipotálamo. Esse núcleo, por sua vez, recebe muitas conexões nervosas do sistema límbico e do tronco cerebral inferior. 
A hipófise anterior pode secretar apenas quantidade reduzida de ACTH na ausência de CRF. 
O ESTRESSE FISIOLÓGICO AUMENTA A SECREÇAO ADRENOCORTICAL E DE ACTH
Praticamente qualquer tipo de estresse físico ou mental pode levar, em poucos minutos, À secreção muito aumentada de ACTH e, como consequência, de cortisol que frequentemente aumenta por até 20 vezes. 
O estresse mental pode provocar elevação igualmente rápida da secreção de ACTH . Acredita-se que isso resulte do aumento de atividade no sistema límbico, especialmente na região da amigdala e do hipocampo, que transmitem, então, sinais para o hipotálamo posteromedial.
EFEITO INIBITÓRIO DO CORTISOL SOBRE O HIPOTÁLAMO E A HIPÓFISE ANTERIOR REDUZINDO A SECREÇAO DE ACTH
O cortisol apresenta efeitos de feedback negativo direto sobre o hipotálamo, reduzindo a formação de CRF e a hipófise anterior, reduzindo a formação de ACTH. Quando a concentração plasmática de cortisol fica muito elevada, os processos de feedback automaticamente reduzem o ACTH para o nível normal de controle. 
 
Ritmo Circadiano de Secreção de Glicocorticóides
A intensidade secretória do CRF, do ACTH e do cortisol são, para seres humanos, altas no início da manha, mas baixa no final da noite. O nível plasmático de cortisol varia de máximo aproximadamente 20 microgramas/dL, 1 hora antes do despertar pela manha, ate o mínimo de cerca de 5 microgramas/dL, ao redor da meia noite. Esse efeito resulta de alteração cíclica de 24 horas nos sinais do hipotálamo que provocam a secreção de cortisol. Quando a pessoa altera seus hábitos de sono, o ciclo se altera de modo correspondente. Portanto, as medidas dos níveis sanguíneos de cortisol só são significativas quando expressadas em relação ao momento do ciclo em que foram feitas. 
Sistema Nervoso Autônomo Simpático e Receptores Alfa e Beta
Anatomia fisiológica do Simpatico:
No sistema nervoso autônomo, temos dois neurônios ligando o SNC ao órgão efetuador. Um deles tem o corpo de neurônio no SNC, o neurônio pré-ganglionar, e o outro tem o corpo no SN periférico, chamado de galnglionar (glanglios são agrupamentos de corpos de neurônios). Grande parte das fibras pós-ganglionares do SN Simpatico são adrenérgicas;
Fibras nervosas simpáticas pré-ganglionares se projetam diretamente sem fazer sinapse ao longo de todo o seu percurso, desde o corno intermediolateral, passando pelas cadeias simpáticas, pelos nervos esplâncnicos e então fazem sinapse com células neuronais especiais modificadas que secretam epinefrina e norepinefrina na corrente sanguínea. 
Quase todas as fibras simpáticas secretam norepinefrina, poucas secretam colinérgicas, ou seja, secretam acetilcolina. Essas fibras nervosas meramente tocam as células efetoras dos órgãos que enervam à medida que passam. Em alguns casos, elas terminam em meio ao tecido conjuntivo adjascente as células a serem estimuladas. Onde esses filamentos tocam ou passam por cima ou próximo das células efetoras, há dilatações bulbosas chamadas varicosidades, onde existem vesículas transmissoras de norepinefrina.
Síntese de Norepinefrina
A síntese de norepinefrina se inicia no axoplasma da terminação nervosa e termina na vesícula secretória. Então, na medula da Glandula Adrenal, a epinefrina passa pela reação de metilação, onde 80% se torna epinefrina. 
Após a secreção da substancia,ela pode ser removida do local onde foi secretada de 3 formas:
Transporte ativo pela receptação pela terminação nervosa adrenérgica;
Difusão para fora das terminações nervosas para fluidos corporais adjascentes;
Destruição de pequenas quantidades por enzimas teciduais;
Receptores
A adrenalina e a noradrenalina precisam se ligar a seus receptores específicos antes das células efetoras de seus órgãos efetores, antes da acetilcolina. Os receptores ficam na parte exterior da membrana celular, ligado com um grupamento prostético a uma molécula proteica que atravessa toda a membrana celular. Quando a substancia transmissora (epinefrina ou norepinefrina) se liga ao receptor, ocorre uma alteração estrutural na molécula proteica.
Essa molécula proteica excita ou inibe a célula por:
Alteração da permeabilidade celular para um ou mais ions, ou
ativação ou inativação de uma enzima.
Receptores Adrenergicos
Existem dois tipos, os receptores alfa e os receptores beta.
Os receptores beta são subdivididos em beta1, beta2 e beta3, pois determinadas substancias químicas afetam apenas certos receptores beta.
Os receptores alfa são subdivididos em alfa1 e alfa2, pela mesma razão.
A adrenalina e a noradrenalina tem efeitos ligeiramente diferentes quando quando secretadas na corrente sanguínea pela medula adrenal. A Norepinferina excita os recepctores alfa e beta, porém a excita os receptores alfa em maior grau. Já a Adrenalina excita os dois receptores de maneira praticamente igual. Entretanto, os efeitos dos dois neurotransmissores serão diferentes no órgãos dependendo dos receptores neles existentes. Se em determinado órgão houver mais receptores beta, a ação da epinefrina será mais potente.
As funções dos receptores alfa são mais excitatórias, enquanto algumas são inibitórias, dependendo da afinidade do hormônio pelos receptores de um dado órgão receptor.
Feocromocitoma
Feocromocitomas são tumores do sistema nervoso simpático ou parassimpáticos que produzem catecolaminas. Esse tumor pode surgir esporadicamente ou por herança, como elemento da neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou de várias outras síndromes associadas ao feocromocitoma.
PATOLOGIA FEOCROMOCITOMA
- sintetizam e liberam catecolaminas 0,1-0,3% dos hipertensos; 
- 10% não estão associados a hipertensão.
- 25% estão ligadas a síndromes familiares.
- 10% estão localizados fora das SR.
- 10% dos feocromocitomas não familiares(esporádicos) são bilaterais (50% 
dos associados a síndromes familiares).
- 10% dos feocromocitomas de SR tem comportamento biológico maligno (20-40% quando localizados fora do SR)
- 10% dos feocromocitomas das SR ocorrem na infância.
- O diagnóstico de feocromocitomas proporciona uma causa potencialmente corrigível da HAS e sua remoção pode prevenir crises hipertensivas que podem ser letais.
- A manifestação clínica é variável, oscilando de um incidentaloma supra-renal a um paciente em crise hipertensiva com complicações cerebrovasculares ou cardíacas associadas.
EPIDEMIOLOGIA
- 2 a 8 pessoas a cada milhão por ano,com cerca de 0,1% dos pacientes hipertensos possuindo um feocromocitoma.
- A média etária ao ser feito o diagnóstico é de aproximadamente 40 anos, embora o tumor possa ocorrer desde o início da segunda infância até as fases mais avançadas da vida.
ETIOLOGIA E PATOLOGIA
- São tumores bem vascularizados com origem em células derivadas dos paraganglios simpáticos (ex. medula da supra renal) ou parassimpático (ex. corpo carotídeo, glomo vagal*)
- A etiologia da maioria dos feocromocitomas é desconhecida. No entanto, cerca de 25% dos pacientes tem uma condição hereditária, incluindo mutações da linha germinativa dos gene RET,VHL,NF1,SDHB,SDHC OU SDHD.A inativação de genes bialélicos foi demonstrada para os genes VHL,NF1 e SDH, enquanto as mutações de RET induzem a atividade do receptor de tirosinoquinase. SDH é uma enzima do ciclo de KREBS e da cadeia respiratória mitocondrial. A proteína VHL é um componente de uma ligase E3 da ubiquitina. As mutações de VHL reduzem a degradação proteíca ,resultando em regulação ascendente dos componentes envolvidos na progressão do ciclo celular, no metabolismo da glicose e na percepção do oxigênio.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Muito variável
- Tríade clássica: palpitações, cefaléis e sudore profusa (a presença de todos esses 3 sintomas, em associação com hipertensão, torna o diagnóstico de feocromocitoma altamente provável)
- Pode ser assintomático por vários anos 
- Sinal dominante é a hipertensão(classicamente é episódica , porém a hipertensão sustentada também é frequente. As crises induzidas pelas catecolaminas podem resultar em insuficiência cardíaca, edema pulmonar, arritmias e hemorragias intracranianas.
- Durante os episódios de liberação hormonal, que podem ocorrer em intervalos extremamente divergentes, os pacientes ficam ansiosos e pálidos e experimentam taquicardia e palpitações. Em geral esses paroxismos duram cerca de 1 hr e podem ser desencadeados por cirurgia, mudança posicional, exercício, gestação, micção (feocromocitomas vesicais)e várias medicações.
DIAGNÓSTICO
- Documentação do excesso de catecolaminas por testes bioquímicos (primeira etapa).
- Localização do tumor por exames de imagem.
a) Testes bioquímicos
- Os níveis plasmáticos e urinário elevados de catecolaminas e de seus metabólitos metilados, as metanefrinas, constituem a base na qual se alicerça o diagnóstico. A atividade hormonal dos tumores flutua, resultando em considerável variação nas mensurações seriadas das catecolaminas.Assim sendo, seria mais valioso realizar os testes durante ou logo após uma crise sintomática.Por outro lado , a maioria dos tumores produz continuamente metabólitos O-metilados,que são identificados pelas mensurações das metanefrinas. Em um contexto clínico com suspeita de feocromocitoma, quando os valores estão aumentados de 2 a 3 vezes acima do limite superior do normal, um feocromocitoma é altamente provável independentemente do ensaio utilizado, admitindo-se que o contexto clínico seja de fato apropriado.
- Os testes plasmáticos são os mais convenientes e incluem mensurações de catecolaminas, metanefrinas e cromagranina, um produto secutário das células endócrinas.
- Pelo fato de os tumores serem relativamente raros, é provável que as elevações limítrofes representem resultados falsos positivos.
b) Diagnóstico por imagem
- A TC e a RM apresentam sensibilidade semelhantes ,a TC deve ser realizada com contraste ,a RM que utiliza como contraste o gadolíneo é ideal para identificação de feocromocitomas e é ligeiramente melhor que a TC para o imageamento dos feocromocitomas extra-supra-renais e dos paragangliomas.
c) Diagnóstico diferencial
- hipertensão essencial
- ataques de ansiedade
- uso de cocaínas ou de anfetaminas
- mastocitose
- sindrome carcinoide(habitualmente sem hipertensão)
- lesões intracranianas
- retirada de clonidina
- epilepsia autônoma 
-crises factícias (devidas habitualmente a aminas simpaticomiméticas)
* Quando uma massa supra-renal assinto–mática é identificada, os diagnósticos mais prováveis além do feocromocitoma incluem um adenoma supra-renal não funcionante,um aldosteronoma e um adenoma produtor de cortisol (síndrome de cushing).
- A exérese completa do tumor constitui o objetivo terapêutico definitivo.
FEOCROMOCITOMA MALIGNO
- de 5 a 10% dos feocromocitomas.
- diagnóstico do feocromocitoma maligno é problemático.
- A expressão feocromocitoma maligno se restringe habitualmente aos tumores com metástase distantes, encontradas mais comumente nos pulmões, nos ossos e no fígado, sugerindo uma via vascular de disseminação.
- Tratamento é desafiador, as opções incluem a redução da massa tumoral, bloqueadores alfa para bloqueador alfa para controlar os sintomas; quimioterapia; e radioterapia medicina nuclear.
FEOCROMOCITOMA NA GESTAÇÃO
- Ocasionalmente os feocromocitomas são diagnosticados na gestação. A remoção endoscópica, de preferencia entre o quarto e o sexto mês degestação é possível e pode ser acompanhado por um parto sem incidentes.
SINDROMES ASSOCIADAS COM FEOCROMOCITOMA-
- Cerca de 25 a 33% dos pacientes com feocromocitomas tem uma síndrome hereditária .A média etária ao ser feito o diagnóstico é cerca de 15 anos mais baixa nos pacientes com síndromes hereditárias em comparação aqueles com tumores esporádicos.
- NEUROFIBROMATOSE tipo 1- feocromocitomas ocorrem em 1% desses pacientes e se localizam predominantemente nas supra-renais, os feocromocitomas malignos não são raros.
- A síndrome associada aos feocromocitomas mais bem conhecida é o distúrbio autossômico dominante NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA DO TIPO 2A(NEM2A) e TIPO 2B(NEM2B),ambos os tipos são causados por mutações no gene RET, que codifica uma tirosinoquinase. A localização da das mutações RET se correlacionam com a gravidade da doença e o tipo da NEOPLASIA ENDÓCRINA MULTIPLA DO TIPO 2,a NEM 2A se caracteriza por carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma ,e hiperparatireoidismo, NEM 2B também inclui CMT e feocromocitoma, assim como múltiplos neuromas mucosos, porém carece tipicamente de hiperparatireoidismo.
- Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) é um distúrbio autossômico dominante que predispõe a hemangiomas retinianos e cerebelares, que também ocorrem no TE e medula.20 a 30% dos pacientes com VHL tem feocromocitoma.
DIRETRIZES PARA TRIAGEM GENÉTICA DOS PACIENTES COM FEOCROMOCITOMA OU PARAGANGLIOMA
- Características gerais que sugerem uma síndrome hereditária incluem a idade jovem, tumores multifocais, tumores extra-supre-renais ou tumores malignos.
- Cada uma dessas síndromes apresenta transmissão autossômica dominante com penetrância variável.
- neurofibromas cutâneos, manchas café com leite e sardas axilares sugerem neurofibromatose. Mutações na linhagem germinativa da NF1 não foram relatadas em pacientes com feocromocitomas esporádicos.Assim será desnecessário realizar testes para NF1 na ausência de outras características clínicas da neurofibromatose.
- Uma história familiar ou pessoal de CA medular da tireóide ou tumores das paratireoides sugere enfaticamente NEM2 e deveria induzir a realização de testes para identificar possíveis mutações do RET.
- Uma história de deficiência visual ou de tumores do cerebelo ,do rim, do TE e da medula espinal sugere possibilidade de VHL.
- Dos tumores extra-supra renais,66% estão associados a uma destas síndromes.
- Uma vez diagnosticada a síndrome subjacente , o benefício dos testes genéticos pode ser estendidos aos parentes .E necessário identificar a mutação na linhagem germinativa do probando, e após o aconselhamento genético, realizar as análises das sequências do DNA do gene responsável nos parentes afim de determinar se eles são afetados.
Referências Bibliográficas
HARRISON, Tinsley Randolph. Medicina Interna de Harrison. 18º. ed. Porto Alegre: AMGH, 2013.
GUYTON & HALL. Tratado de Fisiologia Médica, 12ed, Editora Elsevier.
http://files.bvs.br/upload/S/1679-1010/2013/v11n1/a3392.pdf
http://www.cursospos.com.br/arquivos_biblioteca/e8345be70545866188c3aa41a0b8204a2922dfd0.pdf
http://www.spc.pt/DL/RFR/artigos/149.pdf
http://www.spmi.pt/revista/vol08/ch1_v8n1jan2001.pdf. 
http://www.sbh.org.br/pdf/diretrizes_final.pdf.