CAP 27 Farmacologia do Córtex Supra Renal

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Farmacologia do Córtex Supra-Renal
27
Ehrin J. Armstrong e Robert G. Dluhy
Introdução 
Caso 
Considerações Gerais: Córtex Supra-Renal 
Glicocorticóides 
Fisiologia 
Síntese 
Metabolismo 
Ações Fisiológicas 
Regulação 
Fisiopatologia 
Insuficiência Supra-Renal
Excesso de Glicocorticóides
Classes e Agentes Farmacológicos
Cortisol e Análogos de Glicocorticóides 
Inibidores da Síntese de Hormônios Adrenocorticais 
Antagonistas dos Receptores de Glicocorticóides
Mineralocorticóides
Fisiologia
Síntese
Metabolismo
Ações Fisiológicas
Regulação
Fisiopatologia
Hipofunção da Aldosterona
Hiperfunção da Aldosterona
Classes e Agentes Farmacológicos
Agonistas dos Receptores de Mineralocorticóides 
Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticóides 
Andrógenos Supra-Renais
Fisiologia 
Fisiopatologia
Classes e Agentes Farmacológicos
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas 
INTRODUÇÃO
À semelhança da hipófise, a glândula supra-renal consiste em 
dois órgãos que sofreram fusão durante o desenvolvi mento 
embrionário. O córtex supra-renal externo origina-se do meso-
derma, enquanto a medula supra-renal interna deriva de célu-
las da crista neural. O córtex supra-renal sintetiza e secreta 
hormônios esteróides, que são essenciais para o equilíbrio do 
sal, o metabolismo intermediário e ações androgênicas nas 
mulheres. A medula supra-renal é importante, apesar de não 
ser essencial, para a manutenção do tônus simpático através 
da secreção da catecolamina epinefrina. Este capítulo trata do 
córtex supra-renal; devido à sua importância em neurofarma-
cologia, a medula supra-renal é discutida no Cap. 9.
A utilidade farmacológica dos hormônios adrenocorticais 
estende-se por quase todas as áreas da medicina. Isso se deve, 
em grande parte, à utilidade dos análogos dos glicocorticóides 
como agentes antiinflamatórios potentes e eficazes. Infeliz-
mente, a terapia sistêmica a longo prazo com glicocorticóides 
também provoca diversos efeitos adversos previsíveis, porém 
indesejáveis. Os inibidores das enzimas envolvidas na biossín-
tese no córtex supra-renal podem ser utilizados no tratamen-
to do excesso de hormônios adrenocorticais. A fisiologia dos 
mineralocorticóides foi estudada na etiologia da hipertensão 
essencial, e existe um interesse atual pelo uso de antagonistas 
dos receptores de mineralocorticóides como forma de terapia 
para a hipertensão e as doenças cardiovasculares. Os androgê-
nios supra-renais, apesar de não terem uma indicação terapêu-
tica definitiva, são freqüentemente utilizados de modo abusivo 
em altas doses pelos seus efeitos anabólicos.
nn Caso 
Aos 8 anos de idade, Johnny começa a perceber que, algumas 
vezes, mal consegue manter a respiração, especialmente quan-
do faz exercícios. Apresenta sucessivas crises de asma, e nenhum 
tratamento parece surtir efeito. Embora a médica esteja preocu-
pada com uma possível parada de crescimento de Johnny, aca-
ba prescrevendo prednisona oral (um análogo glicocorticóide) e 
pede aos pais do menino que verifiquem se ele está tomando a 
medicação diariamente. Depois de algumas semanas, as crises de 
Johnny começam a ceder, e o menino consegue ter uma infância 
normal. Durante esse período, a médica acompanha atentamente 
o crescimento linear de Johnny. Dois anos mais tarde, ela chega à 
conclusão de que um novo glicocorticóide inalado pode ser uma 
medicação mais segura. Johnny muda então para o glicocorticóide 
inalado e suspende a prednisona oral. Depois de três dias, Johnny 
contrai uma infecção respiratória e é levado ao departamento de 
emergência com pressão arterial baixa e temperatura de 39,4ºC. 
Com base no seu histórico de uso de prednisona, Johnny recebe 
imediatamente hidrocortisona (cortisol) por via intravenosa, bem 
como uma infusão de solução salina. Johnny recupera-se, e, nos 
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 459
próximos 6 meses, a dose de prednisona oral é reduzida lenta e 
gradativamente, com uso contínuo do glicocorticóide inalado. Por 
fim, Johnny pode tomar apenas o glicocorticóide inalado como 
tratamento efetivo para a sua asma.
QUESTÕES
n 1. Por que os análogos do cortisol, como a prednisona, são 
utilizados no tratamento da asma?
n 2. Por que a médica monitorou o crescimento linear de 
Johnny?
n 3. Por que a interrupção abrupta da prednisona oral levou ao 
quadro clínico apresentado por Johnny no departamento de 
emergência?
n 4. Por que os glicocorticóides inalados são mais seguros do 
que os glicocorticóides por via oral no tratamento a longo 
prazo da asma?
CONSIDERAÇÕES GERAIS: CÓRTEX SUPRA-RENAL
O córtex supra-renal sintetiza três classes de hormônios: mine-
ralocorticóides, glicocorticóides e andrógenos. Em nível 
histológico, o córtex supra-renal é dividido em três zonas. Da 
cápsula em direção à medula, essas regiões são a zona glo-
merulosa, a zona fasciculada e a zona reticular (Fig. 27.1). A 
zona glomerulosa é responsável pela produção de mineralo-
corticóides e está sob o controle da angiotensina II e da con-
centração plasmática de potássio. A zona fasciculada e a zona 
reticular sintetizam glicocorticóides e andrógenos, respectiva-
mente. Tanto a zona fasciculada quanto a zona reticular estão 
sob o controle do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) 
que, por sua vez, é regulado pelo hormônio de liberação da 
corticotropina (CRH) e pelo cortisol (ver Cap. 25).
Através de seus produtos mineralocorticóides, glicocorticói-
des e andrógenos supra-renais, o córtex supra-renal desempe-
nha um papel em diversos aspectos da homeostasia. A discussão 
que se segue considera a fisiologia, a fisiopatologia e a farma-
cologia de cada classe de hormônios da supra-renal. Em virtu-
de de sua importância farmacológica, os glicocorticóides são 
discutidos em primeiro lugar, seguidos dos mineralocorticóides 
e dos andrógenos supra-renais. 
GLICOCORTICÓIDES
FISIOLOGIA
Síntese
O cortisol, o glicocorticóide endógeno, é sintetizado a partir do 
colesterol. Sua síntese começa com a conversão do colesterol 
em pregnenolona, uma reação catalisada pela enzima de cliva-
gem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo (Fig. 
27.2). Essa primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos 
em um precursor de 21 carbonos comum a todos os hormônios 
adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo dos 
esteróides pode prosseguir ao longo de três vias distintas para 
produzir mineralocorticóides, glicocorticóides ou andrógenos 
supra-renais.
Uma enzima oxidase catalisa cada etapa na via de sínte-
se dos hormônios adrenocorticais. As enzimas oxidases são 
citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase 
do citocromo P450 do fígado. A expressão tecidual específi-
ca de determinadas enzimas oxidases em cada uma das zonas 
do córtex supra-renal proporciona a base bioquímica para as 
diferenças observadas entre os produtos finais hormonais das 
diferentes zonas do córtex. Assim, por exemplo, a zona fasci-
culada sintetiza cortisol, mas não a aldosterona ou andrógenos 
(Fig. 27.1). Isso se deve ao fato de que as enzimas necessárias 
unicamente para síntese de cortisol — como a esteróide 11�-
hidroxilase — estão expressas na zona fasciculada, enquanto as 
enzimas necessárias para a síntese de aldosterona e de andró-
genos não estão expressas. 
Metabolismo
Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados a proteínas 
plasmáticas, entre as quais as mais importantes são a globulina 
de ligação dos corticosteróides (CBG, também denominada 
transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo 
cortisol, porém baixa capacidade global, enquanto a albumina 
exibe baixa afinidade pelo cortisol, porém alta capacidade glo-
bal. Apenas as moléculas de cortisol que não estão ligadas às 
proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto 
é, estão disponíveis para sofrerdifusão através das membranas 
plasmáticas para o interior das células. Por conseguinte, a afini-
dade e a capacidade das proteínas de ligação plasmáticas regu-
lam a disponibilidade de hormônio ativo e, por conseguinte, a 
atividade hormonal.
O fígado e os rins constituem os principais locais de meta-
bolismo periférico do cortisol. Através de redução e conjuga-
ção subseqüente com ácido glicurônico, o fígado é responsável 
pela inativação do cortisol no plasma. A reação de conjugação 
torna o cortisol mais hidrossolúvel, permitindo a sua excreção 
renal. É importante assinalar que o fígado e os rins expressam 
Zona
glomerulosa
Angiotensina II
K+
ACTH
Aldosterona
Cortisol,
andrógenos
11β-hidroxilase
17α-hidroxilase
Aldosterona
sintase
Zona
fasciculada/
reticular
Fig. 27.1 Regiões do córtex supra-renal. O córtex supra-renal é dividido em 
três regiões. A região mais externa, a zona glomerulosa, sintetiza aldosterona 
e é regulada pelos níveis circulantes de angiotensina II e de potássio. A 
zona fasciculada e a zona reticular sintetizam cortisol e andrógenos supra-
renais. O ACTH liberado pela adeno-hipófise estimula produção de cortisol e 
de andrógenos supra-renais. A expressão tecidual específica de enzimas em 
cada uma das zonas do córtex supra-renal — aldosterona sintase na zona 
glomerulosa, esteróide 11�-hidroxilase e esteróide 17�-hidroxilase nas zonas 
fasciculada/reticular — determina a especificidade da produção hormonal 
nessas zonas.
460 | Capítulo Vinte e Sete
receptor citosólico. Existem dois tipos de receptores de glico-
corticóides: os receptores de glicocorticóides Tipo I (minera-
locorticóides) e de Tipo II. O receptor de Tipo I é expresso nos 
órgãos de excreção (rins, cólon, glândulas salivares, glândulas 
sudoríparas) e no hipocampo, enquanto o receptor de Tipo II 
possui uma distribuição tecidual mais ampla. O receptor de 
glicocorticóide Tipo I é sinônimo de receptor de mineralocor-
ticóides. A nomenclatura não é apropriada, e daqui por diante 
este capítulo refere-se ao receptor de Tipo I como “receptor de 
mineralocorticóides”.
Após ligação do cortisol a seu receptor citosólico e formação 
de um complexo hormônio–receptor, o complexo sofre dimeri-
zação com outro complexo hormônio–receptor e é transportado 
para o núcleo. No caso do cortisol, o complexo hormônio–
receptor dimerizado liga-se a elementos promotores de genes, 
designados como elementos de resposta aos glicocorticóides 
(GRE), que podem intensificar ou inibir a expressão de genes 
específicos. O cortisol possui efeitos profundos sobre a expres-
são do mRNA; estima-se que cerca de 10% de todos os genes 
humanos contenham GRE. Devido ao grande número de genes 
diferentes isoformas da enzima 11�-hidroxiesteróide desi-
drogenase, um regulador da atividade do cortisol. As duas 
isoformas catalisam reações opostas. Nas células dos ductos 
coletores distais do rim, a 11�-hidroxiesteróide desidrogena-
se tipo II (11�-HSDII) converte o cortisol em cortisona, o 
composto biologicamente inativo que (ao contrário do cortisol) 
não se liga ao receptor de mineralocorticóides (ver adiante, 
Fig. 27.3B). Em contrapartida, a cortisona pode ser novamente 
convertida em cortisol (também denominado hidrocortisona) 
no fígado pela 11�-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (11�-
HSDI, Fig. 27.3A). A inter-relação entre essas reações opostas 
é que determina a atividade glicocorticóide global. Além dis-
so, conforme discutido adiante, a atividade dessas enzimas é 
importante na farmacologia dos glicocorticóides. 
Ações Fisiológicas
A exemplo de outros hormônios esteróides, o cortisol em sua 
forma não ligada difunde-se através da membrana plasmática 
para o citosol das células-alvo, onde o hormônio liga-se a um 
ACTH
Colesterol
Aminoglutetimida
Cetoconazol 
(em níveis elevados)
Inibição por retroalimentação
Trilostano
Metirapona
Cetoconazol
Trilostano
Metirapona
Pregnenolona
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
11-desoxicortisol
Cortisol
GlicocorticóidesMineralocorticóides Esteróides sexuais
Progesterona
11-desoxicorticosterona
Corticosterona
Aldosterona 
Desidroepiandrosterona
Androstenediona
Testosterona 
Adeno-hipófise
Glândula supra-renal
Trilostano
17
21
11
1721
11
Fig. 27.2 Síntese de hormônios no córtex supra-renal. Os hormônios do córtex supra-renal são esteróides derivados do colesterol. A etapa que limita a 
velocidade no processo de biossíntese dos hormônios supra-renais é a modificação do colesterol em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral. 
A partir dessa etapa, o metabolismo da pregnenolona pode ser direcionado para a síntese de aldosterona, de cortisol ou de androstenediona. O fluxo de 
metabólitos através de cada uma dessas vias depende da expressão tecidual específica de enzimas nos diferentes tipos de células do córtex, bem como da 
atividade relativa das diferentes enzimas de síntese. Observe que várias enzimas estão envolvidas em mais de uma via, e que a ocorrência de defeitos nessas 
enzimas pode afetar a síntese de mais de um hormônio. Assim, por exemplo, um defeito na esteróide 21-hidroxilase impede a síntese tanto da aldosterona 
quanto do cortisol. Essa superposição de atividade de síntese também contribui para a ação não-seletiva dos inibidores da síntese de glicocorticóides, como o 
trilostano. As enzimas estão indicadas por números: 17, esteróide 17�-hidroxilase; 21, esteróide 21-hidroxilase; 11, esteróide 11�-hidroxilase. A aminoglutetimida e 
o cetoconazol em altos níveis inibem a enzima de clivagem da cadeia lateral. O cetoconazol também inibe a 17, 20-liase. O trilostano inibe a 3�-hidroxiesteróide 
desidrogenase. A metirapona inibe a esteróide 11�-hidroxilase.
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 461
cuja expressão é afetada pela ativação de GRE, o cortisol exerce 
ações fisiológicas na maioria dos tecidos. De modo geral, essas 
ações podem ser divididas em efeitos metabólicos e efeitos 
antiinflamatórios.
Os efeitos metabólicos do cortisol aumentam a disponibi-
lidade de nutrientes, devido à elevação dos níveis sangüíneos 
de glicose, aminoácidos e triglicerídios. O cortisol aumenta o 
nível de glicemia ao antagonizar a ação da insulina e ao pro-
mover a gliconeogênese em jejum. O cortisol também aumenta 
o catabolismo das proteínas musculares, resultando em níveis 
aumentados de aminoácidos, que podem ser utilizados pelo 
fígado para a gliconeogênese. Ao potencializar a ação do hor-
mônio do crescimento sobre os adipócitos, o cortisol aumenta 
a atividade da lipase sensível a hormônio e a liberação subse-
qüente de ácidos graxos livres (lipólise). Os níveis de cortisol 
aumentam como componente da resposta ao estresse induzida 
por determinados eventos, como traumatismo agudo, cirurgia, 
medo, infecção grave e dor. Através do aumento da glicemia, os 
efeitos fisiológicos dos glicocorticóides mantêm a homeostasia 
energética durante a resposta ao estresse, assegurando, assim, 
um suprimento contínuo de nutrientes a órgãos críticos, como 
o cérebro.
O cortisol também possui múltiplas ações antiinflamató-
rias. O cortisol regula negativamente a liberação de citocinas 
nas células do sistema imune. Essa ação pode representar um 
importante mecanismo para limitar a extensão das respostas 
imunes e regular a resposta inflamatória. Por sua vez, deter-
minadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-�, podem 
estimular a liberação hipotalâmica de CRH, que estimula a 
liberação de ACTH e de cortisol. Essa série de efeitos estimu-
ladores e inibitórios cria uma alça de retroalimentação em que 
as citocinas inflamatórias e o cortisol são regulados de modo 
coordenado para controlar as respostas imunes e inflamatórias 
(Fig. 27.4). A supressão da resposta inflamatória mediada pelos 
glicocorticóides também possuiimportantes implicações far-
macológicas para diversas condições clínicas, como transplante 
de órgão, atrite reumatóide e asma. Com efeito, o caso descrito 
na introdução demonstra que os glicocorticóides constituem 
uma terapia efetiva para a asma. Os mecanismos exatos pelos 
quais os glicocorticóides atuam no sentido de melhorar os sin-
tomas da asma ainda não são conhecidos, porém acredita-se que 
estejam relacionados com a capacidade dos glicocorticóides de 
reduzir a inflamação nas vias aéreas (ver adiante, bem como 
no Cap. 46).
Regulação
A unidade hipotálamo–hipófise coordena a produção de cortisol 
(consultar o Cap. 25 para considerações gerais). Em resposta a 
ritmos circadianos centrais e ao estresse, os neurônios do núcleo 
paraventricular do hipotálamo sintetizam e secretam o hor-
mônio de liberação da corticotropina (CRH), um hormônio 
peptídico que é transportado pelo sistema porta hipotalâmico-
hipofisário. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados à 
proteína G sobre a superfície das células corticotrópicas na 
adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula os corticótrofos 
a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor 
polipeptídico que é clivado em múltiplos hormônios peptídicos, 
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
CortisonaCortisol
(agonista no receptor de 
mineralocorticóides)
(inativa no receptor de 
mineralocorticóides)
CortisolCortisona
11β-HSDI
A
B
(fígado)
11β-HSDII
(rim)
Fig. 27.3 11�-Hidroxiesteróide desidrogenase. A enzima 11�-hidroxiesteróide desidrogenase (11�-HSD) existe em duas isoformas, que catalisam 
reações opostas. A. No fígado, a 11�-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo I (11�-HSDI) converte os 11-cetoglicocorticóides, como a cortisona, em 11-
hidroxiglicocorticóides, como o cortisol. B. In vitro, o cortisol é um potente agonista no receptor de mineralocorticóides (MR). Todavia, no rim, os MR são 
“protegidos” do cortisol pela ação da enzima 11�-hidroxiesteróide desidrogenase tipo II (11�-HSD II), que converte o cortisol em cortisona inativa. Esse 
mecanismo assegura que, em níveis fisiológicos, o cortisol não exerça efeitos mineralocorticóides. Entretanto, em altas concentrações, o cortisol pode superar 
a atividade da 11�-HSD II, resultando em estimulação dos MR renais.
462 | Capítulo Vinte e Sete
incluindo o ACTH. O hormônio antidiurético, que é secreta-
do pela neuro-hipófise, atua de modo sinérgico com o CRH, 
aumentando a liberação de ACTH pela adeno-hipófise. 
A clivagem proteolítica da POMC produz não apenas 
ACTH, como também hormônio �-melanócito-estimulante 
(MSH), lipotropina e �-endorfina. O MSH liga-se a recepto-
res presentes nos melanócitos da pele, promovendo a melano-
gênese e aumentando, assim, a pigmentação cutânea. Devido 
às semelhanças entre as seqüências peptídicas do ACTH e do 
MSH, o ACTH em altas concentrações também pode ligar-se 
aos receptores de MSH e ativá-los. Essa ação torna-se aparente 
no hipoadrenalismo primário (ver adiante), em que os níveis 
elevados de ACTH resultam em aumento da pigmentação da 
pele. O papel da lipotropina na fisiologia humana permanece 
incerto; todavia, acredita-se que envolva o controle da lipólise. 
A �-endorfina é um opióide endógeno que é importante na 
modulação da dor e na regulação da fisiologia reprodutiva.
Como os hormônios esteróides são capazes de sofrer livre 
difusão através das membranas celulares, e a glândula supra-
renal só armazena uma pequena quantidade de cortisol, o 
ACTH regula a produção de cortisol ao promover a síntese do 
hormônio. O ACTH também possui um efeito trófico sobre a 
zona fasciculada e a zona reticular do córtex da supra-renal, e 
pode ocorrer hipertrofia do córtex em resposta a níveis croni-
camente elevados de ACTH.
A exemplo de outros eixos endócrinos, o cortisol exerce 
uma regulação por retroalimentação negativa em nível do hipo-
tálamo e da adeno-hipófise. A presença de níveis elevados de 
cortisol diminui tanto a síntese quanto a liberação de CRH e 
de ACTH. Como o ACTH possui efeitos tróficos importantes 
sobre o córtex da supra-renal, a sua ausência leva à atrofia da 
zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envol-
vida na síntese de androgênios. Entretanto, as células da zona 
glomerulosa que produzem aldosterona continuam a funcionar 
na ausência de ACTH, visto que a angiotensina II e o potássio 
mantêm a produção de aldosterona. 
FISIOPATOLOGIA
As doenças que afetam a fisiologia dos glicocorticóides podem 
ser classificadas em distúrbios de deficiência hormonal e distúr-
bios de excesso hormonal. A doença de Addison é o exemplo 
clássico de insuficiência adrenocortical, enquanto a síndrome 
de Cushing exemplifica uma situação de excesso de cortisol.
Insuficiência Supra-Renal 
A doença de Addison fornece um exemplo de insuficiência 
supra-renal primária em que ocorre destruição seletiva do 
córtex da supra-renal, mais comumente por uma reação auto-
imune mediada pelas células T. A destruição do córtex resulta 
em diminuição da síntese de todas as classes de hormônios 
adrenocorticais. Em comparação, a insuficiência supra-renal 
secundária é causada por distúrbios hipotalâmicos ou hipo-
fisários ou pela administração prolongada de glicocorticóides 
exógenos. Na insuficiência supra-renal secundária, a diminui-
ção dos níveis de ACTH provoca redução da síntese de hor-
mônios sexuais e cortisol, porém não altera os níveis de síntese 
de aldosterona (ver anteriormente).
Independentemente da causa subjacente, a insuficiência 
supra-renal tem graves conseqüências e pode ser potencialmen-
te fatal se não for tratada em situações de estresse. Quando 
a insuficiência supra-renal resulta de terapia prolongada com 
altas doses de glicocorticóides exógenos, deve-se reduzir a dose 
de glicocorticóide de modo gradativo e lento para permitir que 
o eixo hipotalâmico-hipofisário–supra-renal (HHSR) recu-
pere a sua atividade total. É importante saber que o eixo HHSR 
pode levar até 1 ano para recuperar a sua função após a inter-
rupção do tratamento com glicocorticóides exógenos. 
No caso apresentado no início deste capítulo, o glicocorti-
cóide oral administrado a Johnny foi substituído por um gli-
cocorticóide inalado, que fornece uma concentração sistêmica 
muito mais baixa de glicocorticóide. O córtex supra-renal do 
paciente estava atrofiado, devido à administração crônica de 
Hipófise
Glândula 
supra-renal
Hipotálamo CRH
ACTH
Cortisol
Mediadores da inflamação 
(eicosanóides, serotonina, 
PAF, bradicinina)
Centros 
termorreguladores
Febre
Estímulo 
imune
Macrófagos
Citocinas 
inflamatórias
(IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α)
Fig. 27.4 Eixo imune-supra-renal. O cortisol possui efeitos imunossupressores profundos. O cortisol inibe a ação de vários mediadores da inflamação 
(eicosanóides, serotonina, fator de ativação das plaquetas (PAF), bradicinina). O cortisol também inibe a liberação de várias citocinas dos macrófagos, incluindo 
IL-1�, IL-1�, IL-6 e TNF-�. Por sua vez, como essas citocinas promovem a liberação hipotalâmica de CRH e, conseqüentemente, aumentam os níveis séricos de 
cortisol, foi aventada a hipótese de que o aumento do cortisol induzido pelo estresse limita a extensão da resposta inflamatória.
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 463
altas doses de prednisona durante 2 anos; por conseguinte, foi 
incapaz de produzir uma quantidade suficiente de cortisol em 
resposta ao estresse de uma infecção respiratória. Em conse-
qüência, chegou à sala de emergência com insuficiência supra-
renal aguda, exigindo terapia intravenosa com solução salina 
e hidrocortisona. 
Excesso de Glicocorticóides
A síndrome de Cushing refere-se a várias fisiopatologias subja-
centes que aumentam,todas elas, a síntese de cortisol. O termo 
“doença de Cushing” é reservado para adenomas hipofisários 
secretores de ACTH que resultam em aumento da produção de 
cortisol (Fig. 25.4C). Outras causas de síndrome de Cushing 
incluem a secreção ectópica de ACTH, mais comumente por 
carcinomas de células pequenas do pulmão (Fig. 25.4D) e (rara-
mente) produção ectópica de CRH. A síndrome de Cushing tam-
bém pode resultar de tumores secretores de cortisol (adenomas 
ou carcinomas) do córtex supra-renal (Fig. 25.4B). Todavia, a 
síndrome de Cushing iatrogênica, que é secundária ao tratamento 
farmacológico com glicocorticóides exógenos, constitui, sem 
dúvida alguma, a causa mais comum de síndrome de Cushing.
As manifestações clínicas da síndrome de Cushing resul-
tam da estimulação crônica excessiva dos órgãos-alvo por 
glicocorticóides endógenos ou exógenos. Essas manifestações 
— que podem incluir redistribuição centrípeta do tecido adipo-
so, hipertensão, miopatia proximal dos membros, osteoporose, 
imunossupressão e diabetes melito — refletem uma amplifica-
ção das ações fisiológicas normais dos glicocorticóides numa 
variedade de tecidos-alvo. Essas características são discutidas 
adiante, de modo mais pormenorizado. 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
Cortisol e Análogos de Glicocorticóides 
A terapia farmacológica com glicocorticóides está indicada com 
duas finalidades principais. Em primeiro lugar, os glicocorticói-
des exógenos podem ser utilizados como terapia de reposição nos 
casos de insuficiência supra-renal. Essa terapia tem por objetivo 
administrar doses fisiológicas de glicocorticóides para melhorar 
os efeitos da insuficiência supra-renal. Em segundo lugar, e com 
mais freqüência, os glicocorticóides são administrados em doses 
farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes 
associadas a certos distúrbios, como asma, atrite reumatóide e 
rejeição de órgãos após transplante.
Como os níveis farmacológicos de glicocorticóides sistê-
micos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves, 
foram desenvolvidas estratégias para minimizar essas respostas 
adversas aos glicocorticóides, enfocando o fornecimento local 
de glicocorticóides nas áreas que necessitam de tratamento. Ao 
limitar a exposição sistêmica ao fármaco, é possível minimizar 
ou até mesmo evitar a supressão do eixo HHSR, bem como 
outras manifestações da síndrome de Cushing iatrogênica. 
Entre os exemplos de fornecimento local de glicocorticóides, 
destacam-se os glicocorticóides inalados para a asma, os gli-
cocorticóides tópicos para distúrbios inflamatórios da pele e 
glicocorticóides intra-articulares para a artrite.
Foram sintetizados numerosos análogos de glicocorticóides. 
A discussão que se segue ressalta as diferenças entre alguns 
análogos do cortisol de uso comum—incluindo a prednisona, 
a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona—, com-
parando as estruturas, as potências e a duração de ação desses 
compostos com as do cortisol.
Estrutura e Potência
Os glicocorticóides podem ser divididos em duas classes, com 
base no componente estrutural presente na posição do carbono 
11. Os compostos com grupo hidroxila (—OH) na posição 11, 
como o cortisol, possuem atividade glicocorticóide intrínse-
ca. Em contrapartida, os compostos com um grupo carbonila 
(�O) no carbono 11, como a cortisona, são inativos até que a 
enzima hepática, a 11�-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I 
(11�-HSDI), reduza o composto a seu congênere 11-hidroxila 
(Fig. 27.3). Assim, a cortisona é um pró-fármaco inativo até 
ser convertido no fármaco ativo, cortisol, pelo fígado. A ativi-
dade nativa de um glicocorticóide é particularmente impor-
tante para fármacos de administração tópica, visto que a pele 
não possui quantidades apreciáveis de 11�-HSDI. Além disso, 
sempre que possível, a forma ativa do fármaco é preferida à 
forma de pró-fármaco inativo para pacientes com disfunção 
hepática, visto que esses indivíduos podem não ser capazes de 
converter o pró-fármaco em sua forma ativa.
O “arcabouço” básico do cortisol é essencial para a ativi-
dade glicocorticóide, e todos os glicocorticóides sintéticos são 
análogos do glicocorticóide endógeno, cortisol (Fig. 27.5). Por 
exemplo, a adição de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e 
2 do cortisol produz a prednisolona (Fig. 27.6), cuja potência 
antiinflamatória é 4 –5 vezes a do cortisol. A adição de um grupo 
�-metil (onde � é definida como a orientação do grupo lateral 
axial ao composto, enquanto � é a orientação equatorial) ao 
carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja 
potência antiinflamatória é 5 –6 vezes a do cortisol. 
Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma 
potência glicocorticóide significativamente maior que a do 
cortisol, a adição de um �-flúor (F) ao carbono 9 do cortisol 
aumenta a potência tanto glicocorticóide quanto mineralocorti-
cóide do composto resultante, conhecido como fludrocortiso-
na. Em virtude de sua atividade mineralocorticóide aumentada, 
a fludrocortisona é útil no tratamento de afecções caracterizadas 
por deficiência mineralocorticóide (ver adiante).
A dexametasona incorpora duas das alterações anterior-
mente citadas no arcabouço do cortisol (dupla ligação 1,2, flúor 
9�), bem como a adição de um grupo �-metil na posição do 
carbono 16. Esse composto possui uma potência glicocorticóide 
O
HO
F
H
H
O
OH
OH
16
6
Fig. 27.5 Modificações sintéticas no arcabouço do cortisol. Quatro 
modificações no arcabouço do cortisol são comuns nos glicocorticóides 
sintéticos. A adição de uma ligação dupla 1–2 (boxe mais à esquerda), de 
um grupo metil no carbono 6 ou de um grupo metil no carbono 16 aumenta 
a atividade glicocorticóide do composto em relação à do cortisol. A adição 
de um flúor ao carbono 9 aumenta a atividade glicocorticóide e intensifica 
acentuadamente a atividade mineralocorticóide; o efeito mineralocorticóide 
é atenuado se a 9-fluoração for combinada com a 16-metilação. A adição 
simultânea da ligação dupla 1–2, de metil no carbono 16 e de flúor no carbono 
9 produz a dexametasona, que possui atividade glicocorticóide muito potente, 
mas que é essencialmente desprovida de atividade mineralocorticóide.
464 | Capítulo Vinte e Sete
de mais de 18 vezes a do cortisol, porém praticamente nenhuma 
atividade mineralocorticóide.
Foram feitas várias outras permutações no arcabouço do cor-
tisol em outros glicocorticóides sintéticos, porém a discussão 
anterior ressalta as diferenças estruturais pertinentes entre os 
glicocorticóides sintéticos mais comuns. Clinicamente, é mais 
importante conhecer a potência de cada agente em relação ao 
cortisol, particularmente quando se considera uma possível 
substituição de um análogo por outro que apresenta diferentes 
atividades glicocorticóides e mineralocorticóides relativas. O 
Quadro 27.1 fornece um resumo das potências glicocorticóides 
e atividades mineralocorticóides relativas de vários análogos de 
glicocorticóides comuns. 
Duração de Ação
A duração de ação dos glicocorticóides constitui uma variável 
farmacocinética complexa, que depende dos seguintes fatores: 
1. Fração do fármaco ligado às proteínas plasmáticas. Mais 
de 90% do cortisol circulante estão ligados às proteínas, 
primariamente à CBG e, em menor grau, à albumina. Em 
contrapartida, os análogos de glicocorticóides ligam-se 
geralmente à CBG com afinidade relativamente baixa. Em 
conseqüência, cerca de 2/3 de um análogo de glicocorticóide 
típico circula no plasma em sua forma ligada à albumina, 
enquanto o restante encontra-se na forma de esteróide livre. 
Como apenas o esteróide livre é metabolizado, o grau de 
ligação às proteínas plasmáticas constitui um determinante 
da duração de ação do fármaco. 
2. Afinidade do fármaco pela 11�-HSD II. Os glicocorticói-
des que apresentam afinidade maisbaixa pela 11�-HSD II 
possuem meia-vida plasmática mais longa, visto que esses 
fármacos não são tão rapidamente transformados em meta-
bólitos inativos.
3. Lipofilicidade do fármaco. O aumento da lipofilicidade pro-
move a distribuição do fármaco nas reservas do tecido adi-
poso; a conseqüente redução no metabolismo e na excreção 
do fármaco prolonga a sua meia-vida plasmática.
4. Afinidade do fármaco pelo receptor de glicocorticóides. O 
aumento da afinidade de um análogo de glicocorticóide pelo 
receptor de glicocorticóides aumenta a duração de ação des-
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
F
H
H
O
OH
OH
O
HO
F
H
H
O
OH
OH
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
11
1111
11 11
1111
H
O
OH
OH
A
B
Cortisol Prednisolona Metilprednisolona
Dexametasona Fludrocortisona
Prednisona Cortisona
Fig. 27.6 Análogos de glicocorticóides. O painel A mostra vários 11-hidroxiglicocorticóides, enquanto o painel B mostra dois congêneres 11-ceto. Observe que 
os fármacos em A são fisiologicamente ativos, enquanto os fármacos em B são pró-fármacos que precisam ser ativados pela 11�-HSDI para se tornarem ativos. 
A classe estrutural à qual pertence um análogo de glicocorticóide pode ser importante na tomada de decisão terapêutica. Por exemplo, como a pele carece 
de atividade significativa de 11�-HSDI, apenas os 11-hidroxiglicocorticóides podem ser utilizados em cremes de glicocorticóides tópicos. HSD, hidroxiesteróide 
desidrogenase. 
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 465
se fármaco, visto que a fração do fármaco ligado ao recep-
tor continua exercendo seu efeito até haver dissociação do 
complexo fármaco–receptor. 
Em seu conjunto, essas quatro variáveis resultam em um 
perfil de duração de ação característico de cada análogo de 
glicocorticóide. O Quadro 27.1 fornece a duração de ação de 
análogos representativos, dentro das categorias de “curta” ou 
“longa”. Em geral, os agentes glicocorticóides com maior 
potência antiinflamatória (glicocorticóide) apresentam maior 
duração de ação.
Terapia de Reposição
O tratamento da insuficiência supra-renal primária tem por obje-
tivo a reposição fisiológica dos glicocorticóides e mineralocor-
ticóides. A hidrocortisona oral constitui o glicocorticóide de 
escolha. Como a terapia de reposição com glicocorticóides deve 
estender-se por toda a vida do indivíduo, o objetivo terapêutico 
é administrar a menor dose efetiva possível de glicocorticóide 
para minimizar os efeitos adversos do excesso crônico desses 
fármacos. Os pacientes com insuficiência supra-renal primária 
também necessitam de reposição mineralocorticóide, conforme 
descrito adiante. Os pacientes com insuficiência supra-renal 
secundária necessitam apenas de reposição glicocorticóide, 
visto que a produção de mineralocorticóides é preservada pelo 
sistema de renina-angiotensina (ver Cap. 20).
Doses Farmacológicas
Efeitos em Níveis Farmacológicos. Os glicocorticóides são impor-
tantes mediadores da resposta ao estresse, regulando tanto a 
homeos tasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticóides 
possuem ampla aplicação clínica como agentes antiinflamatórios, 
em virtude de seus efeitos profundos sobre os processos imunes 
e inflamatórios. Os glicocorticóides em níveis farmacológicos ini-
bem a liberação de citocinas e, portanto, diminuem a ação da 
IL-1, da IL-2, da IL-6 e do TNF-�. A regulação local da libera-
ção de citocinas é de suma importância para o recrutamento e a 
ativação dos leucócitos, e a ruptura desse processo de sinalização 
inibe acentuadamente a função imune. Os glicocorticóides tam-
bém bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido araquidônico ao 
inibir a ação da fosfolipase A2. Conforme discutido no Cap. 41, 
os metabólitos do ácido araquidônico, como tromboxanos, pros-
taglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da 
inflamação, incluindo permeabilidade vascular, agregação plaque-
tária e vasoconstrição. Através de bloqueio da produção desses 
metabólitos, os glicocorticóides exercem uma infra-regulação sig-
nificativa da resposta inflamatória.
Em virtude dos múltiplos efeitos anteriormente descritos, 
os glicocorticóides constituem fármacos úteis no tratamento de 
numerosas doenças inflamatórias e auto-imunes, como asma, 
artrite reumatóide, doença de Crohn, poliarterite nodosa, arteri-
te temporal e rejeição imune após transplante de órgãos. Entre-
tanto, é importante assinalar que a terapia farmacológica com 
glicocorticóides não corrige a etiologia da doença subjacente, 
porém limita os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a inter-
rupção da terapia crônica com glicocorticóides freqüentemente 
resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a não ser 
que a doença tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido 
tratada por outros meios.
Os glicocorticóides endógenos afetam muitos processos 
metabólicos, e o uso de doses farmacológicas de glicocorti-
cóides exógenos amplifica essas ações. Em conseqüência, a sua 
administração farmacológica prolongada é tipicamente acom-
panhada de efeitos adversos. O aumento da suscetibilidade à 
infecção constitui um efeito adverso potencial da supressão 
a longo prazo do processo inflamatório por glicocorticóides 
exógenos. Os glicocorticóides elevam os níveis plasmáticos de 
glicose, visto que antagonizam a ação da insulina e promovem 
a gliconeogênese; as doses farmacológicas de glicocorticóides 
amplificam esses efeitos. A resistência à insulina e o aumento 
das concentrações plasmáticas de glicose exigem um aumento 
da produção de insulina pelas células � do pâncreas para nor-
malizar os níveis de glicemia. Em conseqüência, o diabetes 
melito constitui uma complicação comum da administração 
prolongada de glicocorticóides, sobretudo em pacientes com 
reserva diminuída de células � do pâncreas.
Os glicocorticóides em doses farmacológicas inibem a 
absorção de cálcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em 
hiperparatireoidismo secundário e, portanto, em aumento da 
reabsorção óssea. Os glicocorticóides também suprimem dire-
tamente a função dos osteoblastos. Esses dois mecanismos 
contribuem para a perda óssea, e, com freqüência, a terapia 
prolongada com glicocorticóides resulta em osteoporose. A 
reabsorção óssea induzida por esteróides pode ser evitada com 
o uso de bifosfonatos, que inibem a função dos osteoclastos e 
que, portanto, retardam a progressão da perda óssea (ver Cap. 
30). A administração crônica de glicocorticóides também dimi-
nui a velocidade de crescimento ósseo linear em crianças, e a 
administração de glicocorticóides pode causar retardo do cres-
cimento. Pode ocorrer baixa estatura em crianças que fazem uso 
de glicocorticóides durante a adolescência. Por esse motivo, a 
médica de Johnny acompanhou atentamente o seu crescimento 
enquanto estava tomando prednisona oral.
Os glicocorticóides em doses farmacológicas podem cau-
sar atrofia seletiva das fibras musculares de contração rápida, 
resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos proximais 
(primariamente). Os glicocorticóides também determinam uma 
redistribuição característica da gordura, com perda periférica 
das reservas de gordura e obesidade central. Ocorre deposição 
QUADRO 27.1 Potências Relativas e Duração de Ação de Análogos de Glicocorticóides Representativos
AGENTE FARMACOLÓGICO
POTÊNCIA DE 
GLICOCORTICÓIDE RELATIVA
ATIVIDADE 
MINERALOCORTICÓIDE RELATIVA DURAÇÃO DE AÇÃO
Hidrocortisona 1 1 Curta
Prednisolona 4-5 0,25 Curta
Metilprednisolona 5-6 0,25 Curta
Dexametasona 18 <0,01 Longa
Os agentes de ação curta apresentam meia-vida tecidual de menos de 12 horas, enquanto os agentes de ação longa têm uma meia-vida de mais de 48 horas.
466 | CapítuloVinte e Sete
a concentração plasmática normal, enquanto se minimizam os 
efeitos adversos sistêmicos. Alguns exemplos desses métodos 
incluem preparações inaladas, cutâneas e de depósito de gli-
cocorticóides. A administração de glicocorticóides durante a 
gravidez fornece um exemplo de aporte seletivo, visto que a 
placenta pode distribuir metabolicamente os glicocorticóides 
entre a mãe e o feto (ver adiante).
Glicocorticóides Inalados. Os glicocorticóides inalados cons-
tituem a formulação de escolha no tratamento crônico da asma. 
Os glicocorticóides reduzem os sintomas da asma ao inibir as 
respostas inflamatórias das vias aéreas, sobretudo a inflama-
ção mediada pelos eosinófilos. O mecanismo ou mecanismos 
exatos não são conhecidos, porém acredita-se que o processo 
envolva a inibição da liberação de citocinas e inibição subse-
qüente da cascata inflamatória (ver Cap. 46). Como a terapia 
sistêmica com glicocorticóides pode produzir numerosos efei-
tos adversos graves, foram envidados esforços para desenvolver 
glicocorticóides inalados com baixa biodisponibilidade oral, 
permitindo, assim, a administração de altas doses diretamente 
na mucosa das vias aéreas e, ao mesmo tempo, minimizando a 
dose sistêmica. A terapia com glicocorticóides inalados têm por 
objetivo maximizar a relação entre concentração tópica e con-
centração sistêmica de glicocorticóides. Essa via de administra-
ção torna os glicocorticóides mais seguros para uso prolongado, 
particularmente quando administrados a crianças. 
Na atualidade, dispõe-se de pós microcristalinos e de ina-
ladores dosimetrados de glicocorticóides, como fluticasona, 
beclometasona, flunisolida e triancinolona (Fig. 27.7), como 
formulações inaladas, permitindo o aporte de altas concentra-
ções desses potentes glicocorticóides diretamente no epitélio 
pulmonar. A porção deglutida é absorvida na circulação porta e, 
dependendo do composto, hidroxilada pelo fígado a metabóli-
tos inativos. Por exemplo, o metabolismo de primeira passagem 
significativo da fluticasona assegura uma biodisponibilidade 
sistêmica de menos de 1% do glicocorticóide deglutido. Por 
conseguinte, os efeitos sistêmicos podem ser reduzidos pelo 
extenso metabolismo hepático de primeira passagem de certos 
agentes. Embora a porção de glicocorticóide que chega aos 
pulmões seja finalmente absorvida na circulação sistêmica, 
a quantidade liberada na circulação sistêmica é menor que a 
de um glicocorticóide oral, como a prednisona. Como o gli-
cocorticóide inalado alcança diretamente o órgão inflamado, 
em lugar de seguir pela circulação sistêmica, é necessária uma 
menor quantidade de glicocorticóide inalado para o controle 
da inflamação das vias aéreas, em comparação com os glico-
corticóides orais.
Se um paciente tratado cronicamente com glicocorticóides 
sistêmicos tiver a sua medicação substituída por glicocorti-
cóides inalados, é preciso ter cuidado para não interromper 
abruptamente as doses sistêmicas. Conforme já assinalado, é 
possível precipitar uma insuficiência supra-renal aguda através 
de uma súbita mudança de um tratamento sistêmico para um 
tratamento por via inalatória, que fornece uma dose sistêmica 
muito mais baixa de glicocorticóide. A insuficiência supra-renal 
aguda pode ameaçar a vida do paciente e deve ser tratada ime-
diatamente com grandes doses de glicocorticóides intraveno-
sos; por esse motivo, Johnny recebeu uma infusão intravenosa 
de hidroxicortisona no caso descrito no início do capítulo.
A candidíase orofaríngea é outra complicação potencial da 
terapia com glicocorticóides inalados, visto que alguma quan-
tidade de glicocorticóide alcança diretamente a mucosa oral 
e faríngea. Isso resulta em imunossupressão local e permite 
a infecção por microrganismos oportunistas. Pode-se evitar a 
excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (face 
de lua cheia).
Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocor-
ticóides, é importante compreender o conceito de população 
de alto risco. Nem todos os indivíduos tratados com glicocor-
ticóides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a 
genética e a variabilidade ambiental fazem com que diferentes 
indivíduos corram risco de apresentar seqüelas diferentes do 
tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com diabetes 
limítrofe submetido a tratamento com glicocorticóides tende 
a desenvolver diabetes franco, ao passo que um paciente com 
reserva pancreática suficiente de células � pode não exibir esse 
efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de risco de 
um paciente, é freqüentemente possível prever a predisposição 
desse paciente aos efeitos adversos dos glicocorticóides.
Suspensão do Tratamento com Glicocorticóides. Diversos pro-
blemas podem estar associados à interrupção da terapia crônica 
com glicocorticóides. Durante a terapia prolongada com níveis 
farmacológicos de glicocorticóides, os níveis plasmáticos eleva-
dos de glicocorticóides suprimem a liberação de ACTH pela 
adeno-hipófise e a do CRH pelo hipotálamo. Como o ACTH 
possui efeitos tróficos sobre o córtex supra-renal, a supressão da 
liberação do hormônio durante a terapia com glicocorticóides 
resulta em atrofia do córtex supra-renal. A interrupção abrupta 
da terapia com glicocorticóides pode precipitar insuficiência 
supra-renal aguda, visto que são necessários vários meses 
para a reativação do eixo hipotalâmico-hipofisário–supra-renal. 
Mesmo após restauração da secreção de ACTH, podem ser 
necessários vários outros meses para que o córtex supra-renal 
comece a secretar o cortisol em níveis fisiológicos. Além disso, 
a doença inflamatória subjacente para a qual foi instituída a 
terapia pode sofrer agravamento durante esse período, devido 
à desinibição do sistema imune. Por conseguinte, é inquestioná-
vel o fato de que o tratamento crônico com glicocorticóides 
deve ser, sempre que possível, reduzido lentamente, com doses 
gradualmente decrescentes. Essa redução lenta e gradual per-
mite ao hipotálamo, à adeno-hipófise e ao córtex supra-renal 
reassumir gradualmente suas funções normais, evitando, assim, 
o desenvolvimento de insuficiência supra-renal e — espera-se 
—evitando também a exacerbação do distúrbio inflamatório 
subjacente. 
No caso descrito na introdução deste capítulo, Johnny apre-
sentou insuficiência supra-renal aguda em conseqüência da 
mudança abrupta da prednisona oral por um glicocorticóide 
inalado. De modo geral, as preparações inaladas fornecem cer-
ca de 20% da dose aos pulmões, enquanto os outros 80% são 
deglutidos. Todavia, os glicocorticóides disponíveis em formu-
lações inaladas (ver adiante) apresentam um metabolismo hepá-
tico de primeira passagem significativo, de modo que a porção 
deglutida é convertida em metabólitos inativos pelo fígado. Por 
conseguinte, a mudança abrupta de um glicocorticóide oral por 
uma formulação inalada causou insuficiência supra-renal aguda 
em Johnny. Quando foi novamente administrada a prednisona 
oral, foi possível reduzir a dose de modo lento e gradual e, 
após reativação do eixo hipotalâmico-hipofisário –supra-renal, 
utilizar apenas o glicocorticóide inalado.
Vias de Administração 
Os diferentes métodos de fornecimento de fármacos permitem 
o aporte seletivo de glicocorticóides a um determinado tecido. 
O conceito importante é de que é possível administrar glico-
corticóides localmente em doses muitas vezes mais altas do que 
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 467
da da resposta eosinofílica, sendo freqüentemente superior aos 
anti-histamínicos no tratamento da rinite alérgica. 
Glicocorticóides Cutâneos. Dispõe-se de preparações de glico-
corticóides tópicos para vários distúrbios dermatológicos, inclu-
indo psoríase, líquen plano e dermatite atópica. A administração 
cutânea resulta em uma percentagem sistêmica extremamente 
baixa do glicocorticóide, permitindoobter concentrações locais 
muitas vezes maiores do que aquelas obtidas de modo seguro 
com administração sistêmica. O glicocorticóide administrado 
deve ser biologicamente ativo, visto que a pele tem pouca ou 
nenhuma enzima 11�-HSDI necessária para converter os pró-
fármacos em compostos ativos. A hidrocortisona, a metilpred-
nisolona e a dexametasona são esteróides efetivos para uso 
cutâneo.
Glicocorticóides de Depósito. As preparações intramusculares 
de depósito de análogos de glicocorticóides têm duração de 
ação de vários dias a semanas e podem constituir uma alterna-
tiva para os glicocorticóides orais administrados diariamente 
ou em dias alternados no tratamento das doenças inflamatórias. 
Embora as formulações de depósito possam reduzir a necessi-
dade de administração oral diária, essas preparações raramente 
são utilizadas, visto que a dose não pode ser titulada com 
freqüência. Entretanto, são utilizadas preparações de depósito 
de metilprednisolona em suspensão em polietileno glicol para 
administração intra-articular. Essa abordagem pode estar 
indicada para processos inflamatórios restritos a articulações, 
como artrite reumatóide ou gota. A injeção intra-articular de 
glicocorticóides mostra-se útil nos episódios agudos de gota 
que não respondem à colchicina ou à indometacina. A injeção 
intra-articular e a injeção na bolsa exigem o uso de glicocor-
ticóide ativo, visto que o tecido articular carece da enzima 11�-
HSDI necessária para hidroxilar os 11-ceto glicocorticóides e, 
portanto, ativá-los.
Gravidez. A barreira placentária-materna fornece outro exemplo 
de alvo seletivo dos glicocorticóides. Durante a gravidez, a pla-
centa separa metabolicamente o feto da mãe. Em conseqüência, 
a prednisona pode ser administrada à mãe durante a gravidez 
sem efeitos colaterais para o feto. O fígado materno ativa a 
prednisona a prednisolona, porém a 11�-HSD II placentária 
fetal é capaz de converter novamente a prednisolona em predni-
sona inativa. Como o fígado não funciona durante a vida fetal, o 
feto não é capaz de ativar a prednisona. Por conseguinte, o uso 
do “pró-fármaco” prednisona durante a gravidez não resulta 
em fornecimento do glicocorticóide ativo ao feto.
Os glicocorticóides também promovem o desenvolvimen-
to pulmonar no feto. Quando a terapia com glicocorticóides 
está indicada para promover a maturação dos pulmões no feto, 
administra-se comumente dexametasona à mãe. A dexametaso-O
HO
F
H
H
F
O
O
S
O
F
O
HO
Cl
H
H
O
O
O
O
O
O
HO
H
H
H
F
O
O
O
OH
O
HO
H
H
H
O
O
O
OH
O
HO
F
H
H
OH
O
OH
OH
Propionato de fluticasona
Dipropionato de beclometasona
Triancinolona
Flunisolida
Budesonida
Fig. 27.7 Estruturas dos glicocorticóides inalados comuns. Os glicocorticóides 
inalados são, em sua maioria, análogos halogenados do cortisol, que são agonistas 
glicocorticóides altamente potentes, com pouca atividade mineralocorticóide 
(os átomos de halogênio estão indicados em azul). Em virtude de sua alta 
potência, os glicocorticóides inalados, em baixas doses, inibem a resposta 
inflamatória local, que constitui um componente crítico da fisiopatologia da 
asma. Além disso, como vários desses compostos sofrem metabolismo de 
primeira passagem quase completo no fígado, a fração de glicocorticóide inalado 
que é inadvertidamente deglutida (80% da dose inalada) torna-se inativada, 
impedindo a sua biodisponibilidade sistêmica. A fração de glicocorticóide inalada 
que chega aos pulmões é finalmente absorvida na circulação sistêmica. 
candidíase orofaríngea através de colutório com antifúngico 
após cada administração de glicocorticóide aerossolizado.
Muitos pacientes com asma também apresentam sintomas 
de rinite alérgica. A administração intranasal de um análogo 
de glicocorticóide proporciona uma terapia efetiva para esses 
sintomas. O efeito obtido consiste em supressão local e profun-
468 | Capítulo Vinte e Sete
o cetoconazol em altas doses exerce efeitos amplamente inibi-
tórios sobre a síntese de hormônios adrenocorticais. 
A metirapona e o trilostano exercem efeitos mais específicos 
sobre a síntese dos hormônios supra-renais. A metirapona inibe 
a 11�-hidroxilação, resultando em comprometimento da síntese 
de cortisol (Fig. 27.2). Como o cortisol é o esteróide supra-renal 
responsável pela inibição da liberação de ACTH por retroalimen-
tação, o tratamento com metirapona também resulta em desinibi-
ção da secreção de ACTH. Por conseguinte, a metirapona pode 
ser utilizada como teste de reserva do ACTH.
O trilostano é um inibidor reversível da 3�-hidroxiesterói-
de desidrogenase. A administração desse fármaco resulta em 
diminuição da síntese de aldosterona e de cortisol pelo córtex 
supra-renal.
Antagonistas dos Receptores de Glicocorticóides
A mifepristona (RU-486) é um antagonista dos receptores de 
progesterona, utilizado para induzir aborto precoce durante a 
gravidez (ver Cap. 28). Em concentrações mais altas, a mife-
pristona também bloqueia o receptor de glicocorticóides. Essa 
ação torna a mifepristona potencialmente útil para o tratamento 
dos níveis elevados de glicocorticóides potencialmente fatais, 
como os que ocorrem na síndrome de ACTH ectópico, embora 
a sua utilidade clínica para esse propósito ainda não tenha sido 
avaliada por completo.
MINERALOCORTICÓIDES
FISIOLOGIA
Síntese
A exemplo do cortisol, a aldosterona é um hormônio esteróide 
de 21 carbonos derivado do colesterol. As enzimas específicas 
para a síntese de aldosterona são expressas apenas na zona 
glomerulosa e reguladas pelo sistema de renina-angiotensina 
e pelo potássio.
Metabolismo
A aldosterona circulante liga-se com baixa afinidade à transcor-
tina, à albumina e a uma proteína específica de ligação de mine-
ralocorticóides. Cerca de 50 a 60% da aldosterona circulante 
estão ligados a proteínas de transporte, resultando em meia-vida 
de eliminação curta (20 minutos). A aldosterona administrada 
por via oral também possui um elevado metabolismo hepático 
na é um substrato fraco da 11�-HSD II placentária e, por con-
seguinte, encontra-se presente em sua forma ativa na circulação 
fetal, onde estimula a maturação dos pulmões. A dose deve ser 
cuidadosamente titulada, visto que uma exposição excessiva 
ao glicocorticóide pode ter vários efeitos deletérios sobre o 
desenvolvimento fetal.
Inibidores da Síntese de Hormônios Adrenocorticais
Dispõe-se de diversos compostos para inibir a biossíntese de hor-
mônios pelo córtex supra-renal. Embora esses fármacos exibam 
uma certa especificidade pelas enzimas supra-renais (Quadro 
27.2), não é geralmente possível alterar a produção de um hor-
mônio supra-renal isolado, independentemente dos outros. Como 
as enzimas necessárias para a síntese dos hormônios supra-renais 
são enzimas P450, o uso desses inibidores também está associado 
a uma toxicidade potencial das enzimas hepáticas P450. Em geral 
esses agentes podem ser divididos em fármacos que afetam as 
etapas iniciais e naqueles que afetam etapas mais avançadas da 
síntese de hormônios supra-renais. Os agentes que inibem as 
etapas iniciais possuem efeitos amplos, enquanto aqueles que 
afetam etapas posteriores exibem ações mais seletivas.
O mitotano, a aminoglutetimida e o cetoconazol inibem as 
etapas iniciais na síntese dos hormônios supra-renais. O mito-
tano é um análogo estrutural do DDT (um potente inseticida), 
que é tóxico para as mitocôndrias adrenocorticais. Apesar de ser 
utilizado com pouca freqüência, o mitotano pode estar indicado 
para supra-renalectomia clínica nos casos de doença de Cushing 
grave ou carcinoma adrenocortical. Os pacientes em uso de 
mitotano costumam desenvolver hipercolesterolemia, devido à 
inibição concomitante da colesterol oxidase pelo fármaco.
A aminoglutetimidainibe a enzima de clivagem da cadeia 
lateral. A aminoglutetimida também inibe a enzima aromatase, 
que é importante na conversão dos andrógenos em estrógenos. 
Em virtude de sua capacidade de inibir a aromatase, a amino-
glutetimida está sendo investigada como terapia potencial para 
o câncer de mama (ver Cap. 28).
O cetoconazol é um agente antifúngico que atua através da 
inibição das enzimas P450 fúngicas (ver Cap. 36). Como as 
enzimas que medeiam a síntese de hormônios supra-renais e 
gonádicos também são membros da família de enzimas P450, 
o cetoconazol em altas doses também suprime a síntese de 
esteróides nesses órgãos. Esse fármaco inibe primariamente a 
17,20-liase (que é importante na síntese de andrógenos supra-
renais). O cetoconazol em altas doses também inibe a enzima 
de clivagem da cadeia lateral, a enzima que converte o coles-
terol em pregnenolona. Como a geração de pregnenolona é 
necessária para a síntese de todos os hormônios supra-renais, 
QUADRO 27.2 Locais de Ação e Vias Afetadas por Inibidores da Síntese dos Hormônios Supra-Renais
INIBIDOR LOCAL DE AÇÃO VIAS DE ESTEROIDOGÊNESE SUPRA-RENAL AFETADAS 
Mitotano Mitocôndria Todas 
Aminoglutetimida Enzima de clivagem da cadeia lateral Todas (a aromatase também é inibida no ovário)
Cetoconazol Primariamente 17, 20-liase Baixas concentrações: ↓ Síntese de andrógenos 
Altas concentrações: ↓ Síntese de todos os 
hormônios esteróides supra-renais e gonadais
Metirapona 11�-hidroxilase Síntese de cortisol
Trilostano 3�-hidroxiesteróide desidrogenase Síntese de cortisol e de aldosterona
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 469
de primeira passagem, e cerca de 75% do hormônio são metabo-
lizados a uma forma inativa durante cada passagem pelo fígado. 
Por conseguinte, a aldosterona administrada por via oral não 
constitui uma terapia de reposição efetiva nos estados de insu-
ficiência supra-renal.
Ações Fisiológicas
Os mineralocorticóides desempenham um importante papel na 
regulação da reabsorção de sódio nas glândulas sudoríparas e 
salivares, no cólon e no rim. Em cada um desses órgãos, a aldos-
terona circulante difunde-se através da membrana plasmática 
e liga-se a um receptor de mineralocorticóides citosólico 
(sinônimo de receptor de glicocorticóides Tipo I). A seguir, o 
complexo aldosterona:receptor de mineralocorticóides é trans-
portado até o núcleo, onde se liga a elementos de resposta aos 
mineralocorticóides presentes em promotores gênicos específi-
cos, exercendo, assim, uma supra-regulação ou infra-regulação 
da expressão gênica. Os estudos realizados também demonstra-
ram ações não-genômicas rápidas da aldosterona, que podem 
ser mediadas pela ligação do hormônio a um receptor de aldos-
terona de superfície celular. O papel fisiológico desse segundo 
mecanismo de sinalização é atualmente desconhecido.
Uma importante função da aldosterona consiste em aumen-
tar a expressão da Na+/K+-ATPase na membrana basolateral 
das células do néfron distal. O aumento da atividade da Na+/
K+-ATPase aumenta secundariamente a reabsorção de sódio e 
a secreção de potássio através do epitélio luminal do néfron 
(ver Cap. 20). Em conseqüência, a aldosterona aumenta a reten-
ção de sódio, a excreção de potássio e a excreção de H+. A 
aldosterona, quando presente em quantidades excessivas, pode 
causar alcalose hipocalêmica, enquanto o hipoaldosteronismo 
pode provocar acidose hipercalêmica.
Embora a aldosterona tenha sido classicamente conside-
rada um hormônio importante na homeostasia do sódio e na 
regulação do potássio, dados recentes também demonstraram 
que a aldosterona possui ações extra-renais nos tecidos car-
diovasculares. Estudos realizados em animais demonstraram 
a ocorrência de fibrose cardíaca mediada por aldosterona, 
porém apenas no contexto de uma sobrecarga de sal. A fibrose 
parece constituir um processo reparador secundário à necro-
se inflamatória. É importante ressaltar que os antagonistas da 
ação da aldosterona no receptor de mineralocorticóides, como 
a espironolactona e a eplerenona, podem constituir agentes far-
macológicos úteis na prevenção dessas ações cardíacas. 
Regulação
A síntese de aldosterona é regulada por três sistemas: o sistema 
de renina-angiotensina–aldosterona, os níveis plasmáticos de 
potássio e o ACTH.
O sistema de renina-angiotensina–aldosterona é um regu-
lador central do volume de líquido extracelular. A ocorrência 
de uma diminuição do volume de líquido extracelular reduz a 
pressão de perfusão na arteríola aferente do glomérulo renal, que 
atua como barorreceptor. Isso estimula as células justaglomeru-
lares a secretar renina, uma protease que cliva o pró-hormônio 
angiotensinogênio em angiotensina I. A seguir, a angiotensina 
I é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de 
angiotensina, que é expressa em altas concentrações no endotélio 
capilar dos pulmões. A angiotensina II exerce efeitos pressores 
arteriolares diretos e estimula a síntese de aldosterona através de 
sua ligação a um receptor acoplado à proteína G nas células da 
zona glomerulosa do córtex supra-renal, ativando-o.
A sobrecarga de potássio aumenta a síntese de aldosterona, 
independentemente da atividade da renina. Como a atividade 
da aldosterona no néfron distal aumenta a excreção de potássio, 
esse mecanismo de controle desempenha um papel homeostá-
tico na regulação do equilíbrio do potássio.
Por fim, o ACTH estimula agudamente a síntese de aldoste-
rona na zona glomerulosa. Entretanto, acredita-se que o ACTH 
só desempenhe um papel fisiológico mínimo na síntese de 
aldosterona. Ao contrário do cortisol, a aldosterona não regula 
negativamente a secreção de ACTH.
FISIOPATOLOGIA
Hipofunção da Aldosterona
A hipofunção da aldosterona (hipoaldosteronismo) pode resul-
tar de uma diminuição primária na síntese ou na ação da aldos -
terona, ou de uma redução secundária nos reguladores da 
aldosterona, como a renina. Os casos de hipoaldosteronismo 
resultam, em sua maioria, de uma diminuição da síntese de 
aldosterona. A ocorrência de defeitos no gene que codifica a 
esteróide 21-hidroxilase, uma enzima necessária para a sín-
tese tanto da aldosterona quanto dos glicocorticóides, provoca 
hiperplasia supra-renal congênita (discutida na seção sobre 
fisiopatologia dos andrógenos supra-renais) e causa perda de 
sal em conseqüência da deficiência de aldosterona. A doença 
de Addison ou insuficiência supra-renal primária resulta em 
hipoaldosteronismo em conseqüência da destruição da zona 
glomerulosa. Os casos de doença de Addison são, em sua maio-
ria, causados por adrenalite auto-imune; outras causas incluem 
tuberculose e câncer metastático. Em cada um desses casos, a 
hipofunção da aldosterona pode resultar em perda de sal, hiper-
calemia e acidose. O hipoaldosteronismo também pode ocorrer 
em conseqüência de estados de produção diminuída de renina 
(o denominado hipoaldosteronismo hiporreninêmico, que é 
comum na insuficiência renal diabética), da resistência à ação 
da aldosterona em nível do receptor de mineralocorticóides ou 
de mutações inativadoras do canal de sódio epitelial (ENaC) 
regulado pela aldosterona no ducto coletor cortical do néfron.
Hiperfunção da Aldosterona
O hiperaldosteronismo primário resulta da produção exces-
siva de aldosterona pelo córtex supra-renal. As duas causas 
mais comuns consistem em hiperplasia supra-renal bilateral 
da zona glomerulosa e adenoma produtor de aldosterona. O 
aumento na síntese de aldosterona leva a um equilíbrio positivo 
do sódio, com conseqüente expansão do volume extracelular, 
supressão da atividade da renina plasmática, perda de potássio 
e hipocalemia e hipertensão.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Agonistas dos Receptores de Mineralocorticóides 
As condições fisiopatológicas que levam ao desenvolvimento 
de hipoaldosteronismo necessitam de reposição com doses fisio-lógicas de um mineralocorticóide. Não é possível administrar a 
aldosterona como agente terapêutico, visto que o fígado converte 
mais de 75% da aldosterona oral em metabólito inativo durante 
o metabolismo de primeira passagem. Em seu lugar, utiliza-se o 
análogo do cortisol, a fludrocortisona, que sofre metabolismo hep-
ático de primeira passagem mínimo e que apresenta uma alta rela-
ção entre potência mineralocorticóide e glicocorticóide. Todos os 
470 | Capítulo Vinte e Sete
efeitos adversos da terapia com fludrocortisona estão relacionados 
com a capacidade desse fármaco de simular um estado de excesso 
de mineralocorticóides, incluindo hipertensão, hipocalemia e até 
mesmo insuficiência cardíaca. Para assegurar a adminis tração de 
uma dose apropriada de fludrocortisona, é de suma importância 
monitorar rigorosamente os níveis séricos de potássio e a pressão 
arterial em todos os pacientes em uso desse fármaco.
Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticóides
A espironolactona (também discutida nos Caps. 20 e 28) é um 
antagonista competitivo nos receptores de mineralocorticóides; 
todavia, o fármaco liga-se também aos receptores de andrógeno 
e de progesterona, inibindo-os. Estas últimas ações, que resultam 
em efeitos adversos, como ginecomastia nos homens, limitam a 
utilidade da espironolactona em alguns subgrupos de pacientes. A 
eplerenona é um antagonista do receptor de mineralocorticóides 
que se liga seletivamente ao receptor de mineralocorticóides; 
devido a essa seletividade, a eplerenona pode não apresentar 
os efeitos adversos indesejáveis da espironolactona. Tanto a 
espironolactona quanto a eplerenona podem ser utilizadas como 
agentes anti-hipertensivos, e ambas foram aprovadas para uso 
em pacientes com insuficiência cardíaca.
O antagonismo do receptor de mineralocorticóides pode 
resultar em hipercalemia significativa. Como tanto a espirono-
lactona ou a eplerenona quanto um inibidor da enzima conver-
sora de angiotensina (que também eleva os níveis plasmáticos 
de potássio) são prescritos a muitos pacientes com insuficiência 
cardíaca, é importante monitorar rigorosamente os níveis de 
potássio nesses pacientes.
ANDRÓGENOS SUPRA-RENAIS
FISIOLOGIA
Os esteróides sexuais produzidos pelo córtex supra-renal, pri-
mariamente a desidroepiandrosterona (DHEA), desem penham 
um papel incerto na fisiologia humana. A DHEA parece ser um 
pró-hormônio que é convertido em andrógenos mais potentes na 
periferia, primariamente testosterona. Os andrógenos adreno-
corticais constituem uma importante fonte de testosterona nos 
indivíduos do sexo feminino; esses hormônios são necessários 
para o desenvolvimento dos pêlos axilares e púbicos por oca-
sião da puberdade na mulher, quando a secreção de andrógenos 
supra-renais é ativada (adrenarca).
FISIOPATOLOGIA
A hiperplasia supra-renal congênita (HSRC) e a síndrome 
do ovário policístico são duas doenças importantes relacio-
nadas com a produção adrenocortical de andrógenos. A hiper-
plasia supra-renal congênita é um termo clínico que se refere 
a várias deficiências enzimáticas hereditárias no córtex supra-
renal. Essas anormalidades provocam hirsutismo e virilização 
no sexo feminino em conseqüência da produção adrenocortical 
aumentada de andrógenos. A síndrome do ovário policístico, 
que é discutida no Cap. 28, pode ser causada por hiperplasia 
supra-renal congênita em um subgrupo de pacientes.
A forma mais comum de hiperplasia supra-renal congênita 
resulta de uma deficiência de esteróide 21-hidroxilase. A defi-
ciência de 21-hidroxilase resulta na incapacidade das células 
adrenocorticais de sintetizar tanto a aldosterona quanto o cortisol 
(Fig. 27.8). Como o cortisol é o principal regulador por retroali-
mentação negativa da liberação de ACTH pela hipófise, a síntese 
diminuída de cortisol em decorrência da deficiência de 21-hidro-
xilase desinibe a liberação de ACTH. O aumento do ACTH 
restaura os níveis de cortisol, porém ocorre também desvio de 
compostos precursores para a via androgênica “não-bloqueada”, 
resultando em maior produção de DHEA e de androstenediona. 
Subseqüentemente, o fígado converte esses compostos em testos-
terona. Na deficiência grave de 21-hidroxilase, pode-se observar 
um efeito virilizante sobre o feto feminino em desenvolvimento. 
Em conseqüência, os recém-nascidos do sexo feminino com defi-
ciência de 21-hidroxilase apresentam tipicamente uma genitália 
externa masculinizada ou ambígua. Entretanto, no indivíduo do 
sexo masculino, o aumento dos andrógenos supra-renais pode ter 
pouco ou nenhum efeito fenotípico perceptível. Com efeito, os 
indivíduos do sexo masculino com deficiência de 21-hidroxila-
se costumam ser diagnosticados na lactância, durante uma crise 
aguda de perda de sal, que resulta da incapacidade de sintetizar 
a aldosterona. A deficiência leve de 21-hidroxilase pode mani-
festar-se posteriormente durante a vida na forma de hirsutismo, 
acne e oligomenorréia em mulheres jovens após a menarca.
O tratamento da hiperplasia supra-renal congênita visa à 
reposição de glicocorticóides para suprimir a liberação hipo-
talâmica e hipofisária excessiva de CRH e de ACTH, resultando 
em síntese diminuída de andrógenos supra-renais.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
Os andrógenos sintetizados pela glândula supra-renal podem 
ser considerados como pró-hormônios. Como ainda não foi 
descrito nenhum receptor específico para a DHEA ou a andros-
tenediona, a atividade desses hormônios depende da con-
versão dos hormônios em testosterona e, subseqüentemente, 
em diidrotestosterona nos tecidos-alvo periféricos. Conforme 
discutido anteriormente, o excesso de andrógenos supra-renais 
pode produzir uma variedade de síndromes nas mulheres; a 
interrupção farmacológica da atividade androgênica excessiva 
é discutida no Cap. 28.
A DHEA ainda não foi aprovada pela FDA e costuma ser 
adquirida como fármaco de venda livre. Estudos transversais 
de populações demonstraram uma relação recíproca entre um 
declínio dos níveis de DHEA relacionado com a idade e o risco 
de doença cardiovascular e câncer. A terapia de reposição com 
DHEA pode estar indicada para casos de doença de Addison 
em que existe uma verdadeira deficiência de DHEA. Alguns 
estudos relataram uma diminuição dos níveis de DHEA na sín-
drome de fadiga crônica; entretanto, um estudo clínico recente 
de grande porte não demonstrou nenhum benefício da DHEA 
em homens e mulheres idosos com baixos níveis circulantes 
de DHEA.
A DHEA exógena pode ser convertida em testosterona pelo 
fígado. Em conseqüência, a DHEA é comumente utilizada de 
modo abusivo pelos efeitos anabólicos.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
A aldosterona, o cortisol e os andrógenos supra-renais regulam 
muitos aspectos da homeostasia básica. A aldosterona regula 
o volume de líquido extracelular ao promover a reabsorção 
de sódio e a retenção de líquido. O cortisol regula diversos 
processos fisiológicos, incluindo a homeostasia da energia e 
as respostas inflamatórias. O papel fisiológico dos andróge-
nos supra-renais não é conhecido, porém os estados fisiopa-
tológicos que provocam aumento na síntese de andrógenos 
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 471
supra-renais possuem efeitos masculinizantes significativos 
nas mulheres. Hoje em dia, os antagonistas da aldosterona são 
utilizados como diuréticos, e evidências recentes em modelos 
animais sustentam que esses agentes desempenham um papel 
adicional na prevenção da fibrose cardíaca. Para esse propósito, 
antagonistas específicos do receptor de aldosterona podem pas-
sar a constituir uma terapia importante para doenças cardio-
vasculares. A farmacologia dos glicocorticóides é um campo 
imenso, principalmente pelo fato de os glicocorticóides serem 
utilizados para suprimir a inflamação em inúmeros estados 
mórbidos. O uso crônico de glicocorticóidesestá associado a 
numerosos efeitos adversos previsíveis, e a pesquisa futura nes-
sa área deverá procurar minimizar os efeitos adversos da terapia 
com glicocorticóides, mantendo suas ações antiinflamatórias. 
Esses esforços devem incluir o desenvolvimento de agonis-
tas e antagonistas dos glicocorticóides seletivos (análogos aos 
moduladores seletivos dos receptores de estrógeno), bem como 
maior aprimoramento dos métodos de liberação de fármacos. 
É necessário estudar mais extensamente a farmacologia dos 
andrógenos supra-renais para determinar as indicações — se 
houver alguma — da terapia com DHEA.
n Leituras Sugeridas 
Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. Eur J Pharmacol 
2006;533:2–14. (Revisão da farmacologia dos glicocorticóides, 
com ênfase especial nos esteróides inalados.)
Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hyper-
tension 2005;46:1227–1235. (Mecanismos moleculares da ação 
dos mineralocorticóides, inclusive efeitos cardiovasculares.)
Nair KS, Rizza RA, OʼBrien P, et al. DHEA in elderly women and 
DHEA or testosterone in elderly men. N Engl J Med 2006;355:1647–
1659. (Ensaio clínico amplo, recente sobre DHEA.)
Salvatori R. Adrenal insufficiency. JAMA 2005;294:2481–2488. 
(Fisiopatologia e tratamento da insuficiência supra-renal.)
Sapolsky R. How do glucocorticoids influence stress responses? 
Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative 
actions. Endocrine Rev 2000;21:55–89. (Discussão detalhada das 
inúmeras funções dos glicocorticóides nas respostas ao estresse.)
Stellato C. Post-transcriptional and nongenomic effects of glucocorti-
coids. Proc Am Thorac Soc 2004;1:255–263. (Detalhes de avanços 
recentes na sinalização dos glicocorticóides.)
Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin 
Endocrinol Metab 2003;88:2364–2372. (Revisão do histórico dos 
mineralocorticóides.)
Colesterol
 Inibição por retroalimentação
Pregnenolona
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
11-desoxicortisol
Cortisol
GlicocorticóidesMineralocorticóides Esteróides sexuais
Progesterona
11-desoxicorticosterona
Corticosterona
Aldosterona
Desidroepiandrosterona
Androstenediona
Testosterona
ACTH
Adeno-hipófise
Córtex da supra-renal hiperplásico
21
21
Fig. 27.8 Hiperplasia supra-renal congênita. A deficiência da esteróide 21-hidroxilase, que constitui a causa mais comum de hiperplasia supra-renal congênita, 
resulta em comprometimento da biossíntese de aldosterona e cortisol (linhas tracejadas). Por conseguinte, a síntese de hormônios esteróides no córtex supra-
renal é desviada para a produção aumentada de esteróides sexuais (linhas espessas). A ausência de produção de cortisol diminui a retroalimentação negativa 
sobre as células corticotrópicas da adeno-hipófise (linha tracejada), causando aumento da liberação de ACTH (seta espessa em azul). Os níveis elevados de 
ACTH induzem hiperplasia supra-renal e estimulam ainda mais a síntese de esteróides sexuais. Essa via pode ser interrompida pela administração de cortisol 
exógeno. A enzima deficiente aparece como número: 21, esteróide 21-hidroxilase.
472 | Capítulo Vinte e Sete
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