Aula de Farmacologia 21 02

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Aula de Farmacologia – 21/02
Betabloqueadores na hipertensão 
O protótipo da classe é o Propanolol, que não é seletivo, ou seja, bloqueia tanto receptores β1 quanto receptores β2. Outros fármacos que também são muito usados são: o Atenolol, que é seletivo para os receptores β1 adrenérgicos (cardiosseletivo); Metoprolol, também é seletivo para os receptores β1. Existem também vários outros fármacos: Nebivolol; Carteolol; Carvedilol, que é bloqueador de receptores α e β (bloqueia 10x mais o receptor β do que o receptor α). 
As principais características são: boa interação a seletividade deles, são seletivos ou não; existem também outros aspectos, principalmente, relacionados com a farmacocinética deles. Ou seja, além de eles apresentarem diferenças entre si, pelo fato de serem ou não seletivos, eles também vão apresentar diferenças na farmacocinética deles: têm uns que vão apresentar uma excreção renal mais significativa, outros vão apresentar um metabolismo mais significativo que o outro. 
Quando usamos um betabloqueador em um paciente com hipertensão, o alvo principal da ação deles são os receptores β1 do coração. Bloqueia os receptores β1 do coração, não havendo ativação desses receptores. Com isso, não será ativada a proteína Gs, não ativando a adenilato-ciclase, não formando o AMPc. Isso irá inibir as proteínas quinases, que são fosforiladoras. Assim, os canais de Ca+2 em nível cardíaco não irão se abrir, o que irá reduzir os níveis de Ca+2 em nível cardíaco. Isso irá reduzir a frequência cardíaca e a força de contração. Com isso, o debito cardíaco, e, consequentemente, a pressão arterial irão se reduzir.
No aparelho justaglomerular dos rins também são encontrados receptores β1 adrenérgicos. O bloqueio dos receptores β1 no aparelho justaglomerular irá inibir o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Logo, irá reduzir a absorção de Na+ e H2O, reduzindo o volume sanguíneo. Desse modo, também irá reduzir o debito cardíaco e a pressão arterial. Haverá redução também da angiotensina II, fazendo com que haja vasodilatação, que reduz a resistência vascular periférica, reduzindo a pressão arterial. 
Efeitos terapêuticos: reduz a frequência cardíaca, reduz o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que irá gerar efeito vasodilatador e redução do volume sanguíneo. 
Em relação aos betabloqueadores, a principal diferença que existe, além da seletividade, é em relação aos betabloqueadores que podem ter uma escolha melhor em alguns casos específicos. Os betabloqueadores, assim como os alfa-bloqueadores, não são medicamentos anti-hipertensivos de escolha para pacientes que além de hipertensão, tem depressão. Nos quadros de depressão, o paciente geralmente tem redução da atividade de noradrenalina e serotonina do sistema nervoso central. Então, se usar um medicamento betabloqueador, que consiga ultrapassar a barreira hematoencefálica, e também consiga bloquear receptores adrenérgicos (no caso, β adrenérgicos) em nível central, esse fármaco irá reduzir ainda mais os efeitos da noradrenalina, potencializando o efeito depressivo. No entanto, existe betabloqueador que não tem uma boa penetração no sistema nervoso central, sendo o Atenolol o principal deles, podendo ser usado por pacientes que tenham hipertensão e depressão.
O Atenolol e o Carteolol são fármacos que sofrem metabolismo muito pequeno. Ou seja, grande parte deles vai sofrer excreção renal na forma inalterada. Se o paciente tiver insuficiência renal, ele vai ter dificuldade para excretar esses betabloqueadores. 
Existem outros fármacos também (como o Acebutolol e o Imolol), que são fármacos agonistar parciais em receptores β adrenérgicos. Eles também podem ser chamados de fármacos betabloqueadores com atividade simpaticomimética intrínseca. Eles promovem redução dos níveis pressóricos, reduzem os efeitos da noradrenalina fisiológica. No entanto, seu efeito será menor que um betabloqueador que não tem atividade simpaticomimética intrínseca. Então, em pacientes que já tem uma depressão cardíaca, não é bom que eles tenham uma depressão cardíaca mais intensa. 
O Carvedilol bloqueia receptores α e β na proporção de 1:10, ou seja, bloqueia 10 vezes mais o receptor β do que o receptor α. Ele tem indicação nos casos de hipertensão secundaria ao feocromocitoma (paciente tem grande liberação de noradrenalina) e em pacientes em caso de emergência hipertensiva. 
O Esmolol, de todos os betabloqueadores, é o que tem ½ vida menor, ele tem um tempo de ação muito curto. Ele é metabolizado muito rápido. Vai ser usado em quadros temporários de hipertensão arterial. Por exemplo, se durante uma cirurgia o paciente tiver aumento de pressão, mas ele não tem pressão alta normalmente, usa-se o Esmolol. 
Os fármacos que apresentam apenas efeito vasodilatador não conseguem controlar a pressão arterial adequadamente, porque 	quando ocorre vasodilatação, o organismo, para compensar, vai fazer taquicardia reflexa. A taquicardia, por sua vez, aumenta a pressão arterial. Então, nunca se deve fazer um tratamento, em casos crônicos de hipertensão arterial, usando apenas fármacos vasodilatadores, por isso, é comum associa-los com betabloqueadores de uso crônico (Propanolol, Atenolol e Carvedilol). No entanto, em quadros de emergência hipertensiva, usam-se vasodilatadores, aí, nesses casos, associamos o Esmolol com vasodilatadores.
Efeitos indesejáveis: hipotensão; bradicardia; insônia; fadiga (menor tolerância a exercícios físicos). Nem todos os efeitos indesejáveis estão diretamente ligados ao mecanismo de ação. As substancias químicas nem sempre tem a mesma ação no organismo. Por isso, pode causar tanto insônia quanto fadiga. Disfunção sexual; ganho de peso (uso prolongado). 
Dislipidemias (aumenta LDL, aumentam triglicerídeos e reduzem HDL). Não são todos os medicamentos que fazem isso. Exceção a isso é o Carvedilol e o Nebivolol, que são betabloqueadores de 3ª geração. Além disso, o Nebivolol também tem como característica diferenciada a estimulação da liberação de oxido nítrico, o que potencializa o efeito vasodilatador. 
Se for parar com algum medicamento, não se deve parar subitamente. Pois, se não, pode ocorrer uma hipertensão de rebote. Devem-se reduzir as doses gradativamente e ir substituindo por outro medicamento.
Os negros não respondem bem aos betabloqueadores para hipertensão arterial. 
Bloqueadores alfa-adrenérgicos na hipertensão 
São pouco usados para a hipertensão. Os receptores α1 são os mais atingidos por esses fármacos, pois eles estão em maior quantidade nos vasos sanguíneos. Como exemplos, tem-se: Prazosina, Terazosina, Tanzulosina. Promovem predominantemente o efeito vasodilatador. 
Ao bloquearem os receptores α1, não haverá ativação da proteína Gq. Consequentemente, não ativa fosfolipase C, não forma IP3, vai reduzir o nível de Ca+2 no musculo liso dos vasos, causando vasodilatação. Esse efeito vasodilatador reduz a resistência vascular periférica, reduzindo a pressão arterial. No entanto, quando eu reduzo a pressão arterial através da vasodilatação apenas, a tendência é que ocorra taquicardia reflexa. 
Então, sempre que for usar esses medicamentos, o ideal é que eles estejam em associação com algum betabloqueador, ou então, que eles estejam associados ao Verapamil. 
A Tansulozina também é um fármaco bloqueador α1. No entanto, ela é mais utilizada em casos de hiperplasia prostática. Ela promove o relaxamento do musculo liso do colo vesical do paciente, facilitando sua micção, que fica comprometida na hiperplasia prostática. 
No entanto, se o paciente tiver hiperplasia prostática e hipertensão, não vai ser usada a Tansulozina, pois ela não vai ter tanta ação na pressão arterial do paciente. Nesses casos, eu usarei mais a Doxazosina, pois ela tem uma ação melhor nos vasos, reduzindo a pressão. 
Efeito terapêutico: vasodilatação. 
Efeitos colaterais: taquicardia reflexa; hipotensão postural; pode provocar quedas (principalmente nos pacientes idosos); rubor (pois são vasodilatadores) e cefaleia (causada pela vasodilatação, ocorre maiorpressão nas artérias meníngeas). Eles melhoram o perfil lipídico do paciente, aumentando a HDL e reduzindo a LDL e os triglicerídeos. 
Podem ser usados em negros. Não apresentam restrições de uso. 
Simpaticolíticos de ação central
Os dois principais representantes são a Alfametildopa e a Clonidina. Eles agem em nível central e são simpaticolíticos. Eles podem ser chamados de agonistas α2 adrenérgicos. No terminal nervoso, na membrana pré-sináptica nós temos receptores α2. Em nível central, ao se ligarem aos receptores α2 adrenérgicos, eles ativam esses receptores. Isso reduz a liberação de noradrenalina para a periferia. Com isso, vai chegar menos noradrenalina para estimular receptores β1, que estão principalmente no coração. Logo, o coração irá diminuir o debito cardíaco, a frequência cardíaca e a força de contração. Além disso, irá chegar menos noradrenalina nos vasos sanguíneos, causando vasodilatação.
A alfametildopa forma um falso neurotransmissor, pois ao chegar ao terminal nervoso ela ocupa o lugar da dopa. Mas esse falso neurotransmissor vai promover um efeito menor. 
Efeitos indesejáveis: por agirem em nível central, eles promovem sedação e falta de concentração (presente, principalmente nos idosos). A Clonidina também está relacionada com o ressecamento nasal. A Alfametildopa também age em receptores dopaminérgicos causando a galactorreia, que está associada ao aumento da produção prolactina. A alfametildopa também promove vasodilatação renal, sendo uma boa escolha em casos de pacientes hipertensos e com insuficiência renal. A alfametildopa é o anti-hipertensivo de escolha em gestantes. 
Fármacos que atuam no SRAA
Os fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona são os mais usados no tratamento da hipertensão. 
Existem os fármacos que são inibidores diretos da renina. Como exemplo tem-se o hemifumarato de alisquireno.
Além deles, temos os IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina). Como exemplos, temos o Captopril, o Enalapril, Fonisopril, etc.
Temos também os BRA (bloqueadores de receptores da Angiotensina), no caso a Angiotensina II. Também são chamados de ARAII (antagonistas dos receptores da Angiotensina II). Também são chamados de bloqueadores AT1 (bloqueadores de receptores tipo 1 da Angiotensina 2). Como exemplo tem a Losartana. Os BRA são considerados os fármacos mais eficazes no controle da pressão arterial. 
IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina)
Protótipo da classe: Captopril. O captopril é o único que não é uma pró-droga. Ou seja, os outros fármacos precisarão ser metabolizados, para depois se tornarem ativos. Dentro de todos eles, o captopril é o que tem a ½ vida menor, em torno de 3 a 4 horas. A tendência é usar fármacos que tenham uma ½ vida maior, como o Enalapril (7-8 hs) e o Ramipril (16 hs). Se eles têm um tempo de ação maior, eles irão promover um efeito mais duradouro no organismo. 
Mecanismo de ação: eles irão inibir a ECA. Com isso, vão reduzir os níveis de Angiotensina II, irão causar vasodilatação e reduzir a liberação de aldosterona. Por sua vez, a aldosterona irá reduzir a retenção de Na+ e H2O, o que irá reduzir o volume sanguíneo e, por fim, reduz a pressão arterial. O efeito vasodilatador também é aumentado pela maior atividade da bradicinina. 
A bradicinina é um potente vasodilatador fisiológico. Ela sofre inativação devido a atividade de uma enzima muito semelhante à ECA (não sabe se é a ECA ou se é muito semelhante a ECA). Ao inibir a ECA, irá potencializar o efeito vasodilatador da Bradicinina.
Efeitos terapêuticos: vasodilatação e redução do volume sanguíneo.
Efeitos indesejáveis: hipotensão. O efeito colateral mais comum é a tosse seca, causada pela potencialização da ação da bradicinina no epitélio muco ciliar do trato respiratório. Outro problema muito comum é a hipercalemia (aumento dos níveis séricos de K+). Raramente, porem causa erupção cutânea. Causa febre medicamentosa. Tende a causar disgeosia, que é alteração no paladar. 
Negros também não respondem bem ao IECA no caso de hipertensão. Porem, eles podem ser usados, mesmo em negros, em pacientes com insuficiência renal. 
BRA (bloqueadores do receptor da angiotensina II)
O protótipo da classe é a Losartana. Além da losartana, temos também a candesartana, a valsatarna, a olmesartana.
Mecanismo de ação: efeitos semelhantes aos da classe anterior. Eles bloqueiam os receptores da angiotensina II. A angiotensina II é formada normalmente, mas ela não consegue se ligar aos seus receptores. Provoca vasodilatação (reduz resistência vascular periférica, reduzindo a pressão arterial) e também redução da liberação de aldosterona (reduz a reabsorção de Na+ e de H2O, reduz o volume sanguíneo, reduz o debito cardíaco e reduz a pressão arterial). Não tem nenhuma ação sobre a bradicinina. 
Efeitos terapêuticos: vasodilatação e redução do volume sanguíneo.
Efeitos indesejáveis: praticamente os mesmo da classe anterior, exceto tosse seca. 
Negros só responderão bem se tiverem associados com diuréticos. Nenhum fármaco que atua no SRAA é eficaz em negro e eles não podem ser usados em gestantes, pois eles causam má-formação fetal. 
Eles também apresentam efeito nefroprotetor.
Inibidores diretos da renina
São representados pelo hemifumarato de alisquireno. Eles inibem a renina. Logo, não há a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I. Eles promovem vasodilatação e diminuem a liberação da aldosterona.
Efeitos indesejáveis: erupção cutânea. Distúrbios gastrointestinais (diarreia). São pouco usados, então há poucas notificações dos efeitos indesejáveis.
Também são contraindicados em gestantes e não apresentam boas respostas em negros. 
Outros medicamentos
Bloqueadores dos canais de cálcio 
Bloqueiam canais de Ca+2 do tipo L voltagem-dependente. Eles estão nos vasos sanguíneos e em nível cardíaco. Eles são subdivididos em 3 sub-classes, que são denominadas de acordo com as estruturas químicas.
Então, nós temos difenilalquilaminas, que são representadas pelo Verafamil; dihidropiridinas, representadas pelas nifedipinas; benzotiazepinas.
Mecanismo de ação e efeitos: esses fármacos vão promover o bloqueio de canais de Ca+2 do tipo L voltagem-dependentes do musculo liso dos vasos e/ou coração, promovendo diminuição da frequência cardíaca e força de contração e vasodilatação. O Verafamil tem predomínio nos canais de Ca+2 em nível cardíaco, e também agem no musculo liso dos vasos. Mas seu efeito é muito maior em nível cardíaco. 
Por outro lado, as dihidropiridinas vão ter efeito vasodilatador muito maior. Praticamente não tem ação em nível cardíaco. Elas podem causar taquicardia reflexa. São principalmente vasodilatadoras.
Já as benzotiazepinas têm ação equivalente tanto em nível cardíaco quanto em nível do músculo liso dos vasos. 
Eu posso associar o Verafamil com qualquer fármaco da classe das dihidropiridinas. Porem, jamais pode associar o Verafamil com um betabloqueador, pois causa bloqueio átrio-ventricular. O Verafamil, assim como os betabloqueadores, irá reduzir o nível cardíaco de Ca+2. 
Efeitos indesejáveis: taquicardia reflexa, hipotensão postural, cefaleia, edema de tornozelo. Esses efeitos são causados pelos vasodilatadores. O Verapamil causa depressão cardiaca, com alto risco de bloqueio átrio-ventricular; porem, o efeito mais característico dele é a constipação intestinal. Todos eles podem causar fadiga. 
Negros respondem muito bem aos bloqueadores dos canais de cálcio. Diureticos também podem ser usados em negros. 
Vasodilatadores diretos
Como exemplos, pode-se citar: Minoxidi, Diazoxido, Hidralazina, Nitroprussiato de sódio. 
Minoxidil: indicado em quadro de hipertensão por via oral. O mecanismo de ação dele é ser vasodilatador, promovendo abertura dos canais de K+ do musculo liso dos vasos. Com isso, há efluxo de K+, havendo hiperpolarização do meio interno, aumentando o limiar de excitabilidade, gerando relaxamento do musculo liso dos vasos, promovendo vasodilatação. Com a vasodilatação, haverá reduçãoda resistência vascular periférica e redução da pressão arterial. Além do efeito hipotensivo, ele também causa hipertricose (crescimento de pelos). Geralmente é associado.
Diazoxido: mesmo mecanismo de ação do minoxidil, mesmo tendo estrutura química totalmente diferente. Como efeito indesejável, causa retenção de líquidos e taquicardia reflexa. Promove a abertura dos canais de K+ das células β pancreáticas, reduzindo a liberação de insulina e podendo causar hiperglicemia como efeito indesejável. Indicado em insulinoma (tumor das células β pancreáticas, que promove excesso de liberação de insulina). 
Hidralazina: ação direta no musculo liso dos vasos, causando vasodilatação. Disponível em via oral e via IV.
Nitroprussiato de sódio: complexo formado por um componente nitroso, pelo ferro e pelo cianeto. Ao se administrar por via IV, atua em veias e artérias, liberando o componente nitroso, que vai liberar oxido nítrico, estimulando a adenilato ciclase, aumentando o AMPc e causando vasodilatação. Porem, ele também libera o cianeto, que é toxico. Normalmente, o cianeto sofre ação de uma enzima presente no organismo, a rodanase, que o transforma em tiocianato, eliminando-o do organismo. Se houver uma administração alta de nitroprussiato, vai ocorrer maior liberação de cianeto e não vai haver enzima em concentração adequada para metabolizar o cianeto, podendo levar a um acumulo e assim o paciente pode apresentar quadros de acidose metabólica, hipotensão excessiva e arritmias cardíacas. Para reverter o quadro de intoxicação deve-se administrar tiossulfato de sódio, que vai reagir com o cianeto e formar o tiocianato de sódio, que é excretado do organismo. Ou pode ser usada a Hidroxicobalamina, que reage com o cianeto e forma a cianocobalamina. O nitroprussiato de sódio é instável em solução aquosa e na luz. Deve ser preparado no momento da infusão (que deve ser continua, porque seu metabolismo é rápido), e deve ser administrado envolto a um papel alumínio. Os efeitos indesejáveis mais comuns são retenção de líquidos e taquicardia reflexa. Por isso, costuma associa-los a diuréticos e betabloqueadores na hipertensão.