[FR153] [CARDIO] 7 Tratamento da asma-2013 (1)

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Asma 
Estímulos que desencadeim a asma 
Estreitamento das vias aéreas pode ocorrer em resposta aos 
seguintes estímulos: 
–Alergenos 
– Infecções bacterianas e virais 
–Dieta/Medicações 
–Exercício físico 
–Ar frio 
–Exposição a irritantes químicos 
–Fatores emocionais (estímulos endógenos) 
ASMA 
Doença inflamatória crônica das vias aéreas, acompanhada de: 
 Hiperreatividade brônquica 
 Obstrução (reversível) das vias aéreas 
 Sintomas respiratórios (sibilo, tosse) 
 
• Hiperreatividade brônquica: consequência do quadro 
inflamatório 
VEF: controle vs asmático 
Processo Inflamatório nas vias aéreas 
Asma Normal 
INFLAMAÇÃO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS 
NA ASMA 
Asmático Normal 
P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998 
CÉLULAS INFLAMATÓRIAS NO EPITÉLIO 
DAS VIAS AÉREAS - ASMA LEVE 
0 
100 
200 
300 
400 
500 
600 
700 
N
º 
cé
lu
la
s/
m
m
3
 
Mastocitos Neutrófilos Macrófagos 
Asmáticos 
Controles 
Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993 
Eosinófilos Linfócitos 
CÉLULAS INFLAMATÓRIAS NA LÂMINA PRÓPRIA 
DAS VIAS AÉREAS - ASMA LEVE 
0 
100 
200 
300 
400 
500 
600 
700 
N
º 
cé
lu
la
s/
m
m
3
 
MC NE Macróf. Monocitos 
Asmáticos 
Controles 
Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993 
EO LO 
Resposta Imediata e Tardia da asma 
50 
25 
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 
75 
100 
Tempo (h) Inalação 
do 
alérgeno 
AAR 
(Resposta aguda 
Imediata) 
(Resposta tardia) 
F
E
V
1
 (
%
) 
LAR 
ASMA ALÉRGICA
Neutrophil
Sensitization
NeutrophilNeutrophil
Sensitization
Eosinófilos 
Mediadores 
Histamina 
Leucotrienos 
Prostaglandinas 
Triptase de mastócitos 
Prot. Catiônica do Eosinófilo 
Citocinas (IL-4, IL-5) 
Mastócitos 
Linfócitos T 
Outros 
tipos celulares 
Mediadores Inflamatórios 
> 100 mediadores 
ASMA 
• Células 
inflamatórias 
Mastócitos 
Macrófagos 
Eosinófilos 
Linfócitos 
Neutrófilos 
Hist., PGD2, LTC4, PAF, ILs 
EPO, MBP, ECP 
• Nervos Autonômicos PS 
• Fibras sensoriais NANC 
ACh 
Substância P 
TRATAMENTO 
• CLASSE DE DROGAS 
– Agonistas b2-adrenérgicos 
– Glicocorticosteróides 
– Metilxantinas 
– Anticolinérgicos 
– Inibidores da lipoxigenase / Antagonistas de leucotrienos 
– Terapia anti-IgE 
• Reduzir ou prevenir a inflamação das vias aéreas e a ação 
dos mediadores que contribuem para o broncoespasmo 
Glicocorticóides 
GLÂNDULAS ADRENAIS 
Hipotálamo 
Hipófise Anterior 
Córtex 
Supra-renal 
CRF 
ACTH 
CORTISOL 
Centros Cerebrais Altos 
CÉLULAS ALVO 
+ 
- 
- 
- 
+ 
+ - 
Regulação do eixo HPA 
Ritmo circadiano (elevação 
pela manhã); 
 
Feedback negativo 
 
Stress: 
 Lesões 
 Hemorragias 
 Infecções 
 Cirúrgias 
 Hipoglicemia 
 Dor 
 
Mineralocorticóides 
Glicocorticóides 
Andrógenos 
Medula 
 Catecolaminas (adrenalina) 
 
Córtex 
Zona glomerular (Mineralocorticóides): Aldosterona 
 
Zona fasciculada + reticulada (Glicocorticóides e 
hormônios sexuais): Cortisol, Cortisona, Andrógenos 
 Philip Hench (1948): Início da Corticoterapia (elevada 
eficácia do ACTH e GC em pacientes com artrite 
reumatóide) 
 
 J.E. Boardley e cols (1949): Eficácia do ACTH (i.m.) em 
pacientes asmáticos 
 
Hench, Kendall e Reichstein (1950): Prêmio Nobel de 
Medicina pelo isolamento e síntese do cortisol e do 
ACTH, e pela demonstração da eficácia clínica 
Relação Estrutura Química e 
Atividade Farmacológica 
MODIFICAÇÕES NA ESTRUTURA MOLECULAR DOS GLICOCORTICÓIDES 
C O C O C O 
O O O 
OH OH OH 
CH 2 OH CH CH 2 2 OH OH 
HO HO HO 
2 2 2 
1 1 1 
3 3 3 
4 4 4 
5 5 5 
9 9 9 
10 10 10 
6 6 6 
7 7 7 
8 8 8 
19 19 19 
F F F 
12 12 12 
11 11 11 
14 14 14 
13 13 13 
17 17 17 
15 15 15 
16 16 16 
18 18 18 
CH 3 CH CH 3 3 
CH 3 CH CH 3 3 
21 21 21 
20 20 20 
O 
O 
ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS CORTICOSTERÓIDES 
C OC O
OHOH
CHCH2 2 OHOH
HOHO
CortisolCortisol
OHOH
CHCH2 2 OHOH
C OC O
OO
CortisonaCortisona
OHOH
CHCH2 2 OHOH
C OC O
HOHO
PrednisolonaPrednisolona
OHOH
CHCH2 2 OHOH
C OC O
PrednisonaPrednisona
OO
OHOH
CHCH2 2 OHOH
C OC O
HOHO
MetilprednisolonaMetilprednisolona BetametasonaBetametasona
DexametasonaDexametasona
OHOH
CHCH2 2 OHOH
C OC O
HOHO
TriamcinolonaTriamcinolona
OHOH
CHCH2 2 OHOH
C OC O
HOHO
FludrocortisonaFludrocortisona
OO
CHCH33
OHOH
CHCH2 2 OHOH
C OC O
HOHO
CHCH33
FF
OHOH
FF FF
OO
OOOO
OOOO
CORTICOTERAPIA SISTÊMICA 
Tabela de Equivalência 
 
Fármaco Potência Dose 
 Antiinflamatória Equivalente (mg) 
 
 
Cortisol (HC) 1 20 
Cortisona 0,8 25 
Prednisona 4 5 
Prednisolona 4 5 
Metilprednisolona 5 4 
Triamcinolona 5 4 
Betametasona 20-30 0,75 
Dexametasona 20-30 0,75 
CORTICOTERAPIA SISTÊMICA 
 Meia-vida Duração do efeito 
Fármaco (h) 
 
Cortisol (HC) 8 - 12 curta 
Cortisona 12 curta 
 
Prednisona 12 - 36 intermediária 
Prednisolona 12 - 36 intermediária 
Metilprednisolona 12 - 36 intermediária 
Triamcinolona 12 - 36 intermediária 
 
Betametasona 24 - 72 prolongada 
Dexametasona 24 - 72 prolongada 
GCS 
RG 
hsp90 
núcleo ERGn ERG+ 
Gene alvo 
responsivo 
ao corticóide 
X 
Citocinas 
iNOS 
COX-2 
PLA2 
RNAm 
Anexina-1 
b2-receptor 
CORTICOSTERÓIDES 
INIBIÇÃO da liberação /ação de mediadores inflamatórios: 
 
Prostaglandinas e leucotrienos 
Citocinas 
Aminas vasoativas 
Radicais livres de oxigênio 
 
Inibição da indução de enzimas (iNOS, COX-2) 
MUSCULATURA LISA DAS VIAS RESPIRATÓRIAS 
INIBIÇÃO MECANISMOS PRODUTORES DA BRONCOCONSTRIÇÃO 
•Redução da [Ca2+]i 
 
•Redução da expressão de receptores muscarínicos 
 
•Desacoplamento de receptores H1 de histamina 
POTENCIAÇÃO MECANISMOS PRODUTORES DA BRONCODILATAÇÃO 
MUSCULATURA LISA DAS VIAS RESPIRATÓRIAS 
•Aumento da população de receptores b2-adrenérgicos 
 
•Redução da dessensibilização dos receptores b2-adrenérgicos 
 
•Aumento da atividade da via de sinalização adenilil ciclase - AMPc 
Vias de Administração 
 Oral 
 Aerossol 
 Intra-muscular 
 Endovenosa 
 Intra-articular 
 Conjuntival 
 Nasal 
 Percutânea 
Glicocorticóides: Toxicidade (uso oral e crônico) 
 Síndrome de Cushing (c/ eritema facial) 
 
 Diminuição da massa muscular 
Osteoporose (fraturas ósseas) 
Hipertensão arterial 
 Hepatomegalia 
 Hiperglicemia / Hiperproteinemia 
Úlceras pépticas 
Retardo no crescimento 
Glicocorticóides, uso oral e prolongado 
 
• Para cada paciente e doença, a dose apropriada é determinadapor tentativa e erro; 
 
• Uma única dose de corticóide nunca é perigosa, mesmo que 
elevada; 
 
• Poucos dias de terapia com corticóide é improvável que produza 
 efeitos indesejáveis, exceto com altas dosagens; 
 
• Se a terapia com corticóide for prolongada (semanas / meses), a 
incidência de efeitos colaterais aumenta; 
 
• A terapia com corticóide não é específica nem curativa, mas 
 somente paliativa. 
Glicocorticóides, uso inalatório 
Beclometasona, Triamcinolona, Flunisolide, Budesonide, Fluticasone 
 Formulações de aerossol 
 Diminuem a hiperreatividade brônquica 
 Uso inalatório: Redução de efeitos sistêmicos 
 Previnem a fase tardia 
 Efeitos adversos associados ao uso inalatório 
Supressão do eixo H-H-Adrenal (não importante) 
Osteoporose (relativamente importante) 
Metabolismo de carboidratos e lipídeos (insignificante) 
Disfonia [rouquidão], candidíase (riscos pequenos) 
Retardo no crescimento (exige atenção) 
Flunisolida Fluticasona Mometasona 
Budesonida 
 ~1000 x mais potente do que a dexametasona 
 
 Biodisponibilidade 11% (dexamet. 80%) 
 
Ciclesonida (pró-droga) 
Nova geração de corticóides inalatórios 
Elevada ação antiinflamatória 
Biodisponibilidade nula 
Éster no C21, formando “Desisobutinil-ciclesonida” (droga ativa) 
Ativação pulmonar onsite por esterases 
pulmonares 
Farmacocinética dos corticóides inalados 
• Mecanismo de ação semelhante 
• Baixa biodisponibilidade oral 
• Elevada biodisponibilidade pulmonar 
• Elevada afinidade com o receptor de corticóide 
• Estrutura de pró-droga 
• Elevada deposição pulmonar 
• Longo tempo de permanência no tecido broncopulmonar 
Agonistas b2-adrenérgicos 
SALBUTAMOL, TERBUTALINA 
ADR 
ISO 
b2 
Broncodilatação 
Relaxamento 
Uterino 
Relaxamento 
Vascular 
AGONISTAS b2 DE AÇÃO DIRETA 
 AC Gs 
Beta-2 agonista 
ATP cAMP 
Proteína inativa 
quinase A 
Subunidade 
regulatória 
Proteína ativa 
quinase A 
5’-AMP 
Isoenzimas 
PDE 
Inibidores 
PDE 
Inibição da 
hidrólise do PI 
Ca+2 
sequestro e 
remoção 
Hiper- 
polarização 
Ativação dos 
canais de KCa 
Fosforilação de 
miosina e quinase 
Relaxamento do 
músculo liso 
Agonists b2-adrenérgicos 
• Broncodilatadores mais potentes – Aliviam o broncoespasmo 
 
• Duas classes: 
 Curta duração: Fenoterol, salbutamol, terbutalina 
 Longa duração: Formoterol, salmetereol, indacaterol 
 [LABA] 
 
• Mecanismo: 
– Ativam receptores b2 no músculo liso pulmonar 
– Promovem broncodilatação (aliviam o broncoespasmo) 
– Efeitos antiinflamatórios discretos 
CHCH
2
NH
CH
2
OH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
OH
CHCH
2
NHCHCH
2
OH
OH
O
H
OH CH
3
FENOTEROL 
SALBUTAMOL 
AGONISTAS b2 DE CURTA DURAÇÃO 
OH
N
H
O
CHCH
2
NHCHCH
2
H
O
CH
3
OH CH
3
CHCH
2
NH
CH
2
OH
OH
OH
(CH
2
)
6
O (CH
2
)
4
SALMETEROL 
FORMOTEROL 
AGONISTAS b2 DE LONGA DURAÇÃO 
ofdahl and Svedmyr, Allergy 1989 
Duração do efeito: formoterol vs salbutamol 
TEMPO (h) 
C
a
p
a
c
id
a
d
e
 
B
ro
n
c
o
d
il
a
ta
d
o
ra
 (
%
) Formoterol 6 µg 
Salbutamol 100 µg 
-20 
20 
60 
100 
0 2 4 6 8 
09 pacientes asmáticos 
Via Inalatória 
INDACATEROL: Duração de ação de 24 h 
Cobaias anestesiadas, tono induzido com 5-HT, Battram et al., JPET, 2006 
Agonistas b2-adrenérgicos 
Salbutamol, Albuterol, Terbutalina, Bitolterol 
• Forma preferida como terapia broncodilatadora 
• Via inalatória 
• Complicações decorrentes do uso 
• Automedicação 
• Efeitos colaterais (cardíacos) a longo prazo 
• Não reduzem hiperreatividade brônquica 
Agonistas b2-adrenérgicos 
• Efeitos Adversos 
 
– Preparação Inalação 
• Mínimos 
• Efeitos sistêmicos: taquicardia, angina, tremores 
 
– Preparação Oral 
• Ativa o receptor b1 no coração 
• Sobredose pode causar intensa estimulação de b1 cardíacos, 
levando a angina pectoris e taquiarritmias 
• Tremores (estimulação de b2) 
Medida de Inflamação Pulmonar 
Salmeterol vs Triamcinolona 
1. Escarro 
– Leucócitos totais e diferenciais 
– Proteína catiônica do eosinófilo (ECP) 
– Triptase 
 
2. Broncoscopia 
 
3. Óxido nítrico exalado 
Lazarus et al., 2001, JAMA [164 pacientes, 12-65 anos, asma persistente] 
Óxido Nítrico Exalado 
15 
20 
25 
30 
35 
0 6 12 18 24 
Weeks 
Triamcinolone 
Salmeterol 
Placebo 
Run-In Double-Blind Treatment 
0.0215 
Mean 
FENO 
(ppb) 
Eosinófilos 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
0 6 12 18 24 
Weeks 
Triamcinolone 
Salmeterol 
Placebo 
Run-In Double-Blind Treatment 
0.0003 
0.0007 
 Mean 
Sputum 
 Eos 
 (%) 
Proteína Catiônica do Eosinófilo 
 50 
110 
290 
170 
230 
350 
0 6 12 18 24 
Weeks 
Triamcinolone 
Salmeterol 
Run-In Double-Blind Treatment 
 Median 
Sputum 
 ECP 
 (µg/L) 
Placebo 
p=0.0054 
Triptase 
0 
5 
10 
15 
0 6 12 18 24 
Weeks 
Triamcinolone 
Salmeterol 
Placebo 
Run-In Double-Blind Treatment Run-Out 
 Mean 
Sputum 
Tryptase 
 (ng/ml) 
Can corticosteroids be beaten in future asthma therapy? 
• No new developments have been introduced into asthma 
therapy during the last decade (exception for leukotriene 
receptor antagonists and some monoclonal antibodies) 
 
• There is no evidence at the very moment that corticosteroids can be 
beaten in the next ten years. 
 
• Therefore, our task is to improve the 
corticosteroids and make therapy with them 
even safer. 
METILXANTINAS 
Teofilina 
• Componente natural 
(chá) com propriedade 
broncodilatadora 
 
• Usada desde 1930 para 
o tratamento da asma 
Camellia sinensis 
Thea sinensis 
 Nativas do Tibet, Índia e China 
Teofilina (Teolong, Talofilina) 
 Antagonista de receptores de adenosina (A1, A2A, A2B) 
Inibidor direto da mobilização intracelular de cálcio 
Aumento da liberação de IL-10 
Liberação de adrenalina 
Inibição de PGs e TNF-a 
Aumento de apoptose em eosinófilos e linfócitos 
Adenil ciclase 
Guanilil ciclase 
solúvel 
AMPc GMPc 
AMP GMP 
Fosfodiesterase 
 Inibição da fosfodiesterase (AMPc e GMPc) 
Efeitos colaterais 
• Náusea, vômito, cefaléia (doses terapêuticas) 
• Arritmias cardíacas, convulsões, morte 
(superdosagem) 
• Diurese, aumento da secr suco gástrico, refluxo 
gastroesofágico 
Monitoração plasmática dos níveis de teofilina (5-15 mg/mL) 
Formulações de liberação lenta 
Associação com corticóides 
Tratamento barato 
Declínio do uso com a introdução dos agonistas b2 
Anticolinérgico Broncodilatadores 
 Antagonista não-seletivo (M1, M2 e M3), de curta 
duração 
 
 Efeito broncodilatador máximo em 90 min, com 
duração de até 6 h 
 
 Pode ser usado em associação com agonista b2 
adrenérgico de curta duração 
Brometo de Ipratrópio (Atrovent) 
TIOTRÓPIO 
Antimuscarínico novo de ação longa 
• Derivado de amônio quaternário 
 
• Antagonista não seletivo para os receptores 
muscarínicos (M1, M2 e M3) 
 
• Grau de dissociação lento para o M3, favorecendo 
o uso clínico 
 
Fosfolípideos (PC, PS, PE) 
Ácido Araquidônico 
Fosfolipases A2 
PGE2, PGD2, PGF2a 
TXA2 
PGI2 
LTB4 - Quimiotáxico 
LTC4 – Broncoconstr. 
LTD4 – Broncoconstr. 
LTE4 – Broncoconstr 
Leucotrienos 
 ANTAGONISTA DE RECEPTOR : MONTELUKAST, ZAFIRLUKAST 
 
 INIBIDOR DA 5-LIPOXIGENASE:ZILEUTON 
 
 Diminuem a liberação de leucotrienos e outros mediadores inflamatórios 
 Diminuem o número de células inflamatórias 
 Diminuem o remodelamento das vias aéreas 
 Aliviam o broncoespasmo 
 
Busse, w. et al. J Fam Pract 2001; 50:595-602 
Terapia Anti-IgE (Omalizumab) 
• Xolair 
• Anticorpo monoclonal Anti-IgE 
• Omalizumab se liga à IgE livre 
• Reduz em 95% os níveis séricos 
de IgE 
• Forma um complexo anti-IgE/IgE 
(incapaz de se ligar ao receptor 
FceRI) 
Xolair 
• Injeção subcutânea, a cada 2-4 semanas 
• Biodisponibilidade de 60% 
• Níveis séricos máximos alcançados entre 7 e 8 dias 
• Meia-vida de eliminação de 26 dias 
• Indicado para pacientes > 12 anos com asma persistente 
de moderada a grave, com níveis séricos elevados de IgE 
• Reduzem as doses de corticóides inalatórios ou orais 
 
Broncodilatadores Antiinflamatórios 
 Beta-2 agonistas 
 Ação curta: Salbutamol 
 Fenoterol 
 Terbutalina 
 Ação prolongada: Salmeterol 
 Formoterol 
 Anticolinérgicos: Ipratrópio 
 Xantinas: Teofilina 
 
 
 Corticosteróides: 
 Inalatórios: Beclometasona 
 Budesonida 
 Flunisolida 
 Fluticasona 
 Triancinolona 
 Sistêmicos: Prednisona 
 Deflazacort 
 Antileucotrienos: 
 Montelukast 
 Zafirlukast 
•Anticorpos monoclonais 
Drogas no tratamento da Asma 
Anti-TNF-a 
 
Anticorpo monoclonal para IL-5 
(resultados insatisfatórios) 
 
Agonistas de canais de KATP 
 
Inibidores de PDE4 
Tratamentos futuros para a asma