[farmaco] P2 Antianginosos-vasodilatadores-2013

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Agentes antianginosos 
Regulação do Tônus Vascular 
NO 
NO 
NA 
sangue 
M. Liso 
PGI2 
EDHF 
ET-1 
N. Simpático 
EDRF / NO 
 Furchgott & Zawadzki (1980) 
 Presença obrigatória das células endoteliais para o 
relaxamento de músculo liso vascular induzido pela 
acetilcolina 
 
 Ignarro et al (1987); Palmer et al (1987) 
 EDRF e NO são quimicamente a mesma substância 
 
 Palmer et al (1988) 
 L-arginina é o precursor fisiológico do NO 
Furchgott and Zawadzki Nature 288: 373-376 (1980) 
DESCOBERTA DO EDRF 
N 
O L-arginine 
NOS 
NO – Molécula chave envolvida na regulação de uma 
grande variedade de processos fisiopatológicos 
O = N 
Nobel Laureates for Nitric Oxide Research 1998 
REDUÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE OU DA 
RESPOSTA BIOLÓGICA 
ao NO endógeno causa: 
 
Hipertensão arterial, infarto miocárdico, AVC 
Aterosclerose 
Doenças renais 
Doenças hepáticas 
Disfunção erétil 
Síntese do NO 
L-ARGININA 
 NOS 
Nw-HIDROXI-ARGININA 
 NOS 
 L-CITRULINA + NO 
Moncada Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 2002 3;214-20 
Isoformas de NOS 
Constitutiva (Ca++-regulada) 
 e-NOS / Tipo III 
 n-NOS / Tipo I 
 
Induzível (Ca++-independente) 
 i-NOS / Tipo II 
e-NOS b-NOS i-NOS 
 
Solúvel / Particulada Solúvel Solúvel 
 
Endotélio Cérebro Fígado 
Epitélio Neurônios Pulmão 
 Pulmão Macrófagos 
 Rim Linfócitos 
 Endotélio 
 Músc. Liso 
Alvos do Óxido Nítrico 
 Guanilil ciclase solúvel 
 Canais de potássio 
 Proteínas (3T-nitração, nitrosilação) 
PKG 
sGC 
GTP 
cGMP 
K + 
Ca 2+ 
Redução 
Ca 2+ 
Relaxamento 
5’GMP 
PDE5 
CÉLULA MUSCULAR LISA 
eNOS 
L-Arg 
NO 
Ca2+ 
ENDOTÉLIO 
BAY 41-2272 
BAY 60-2770 
BAY 58-2667 
Doadores de NO 
NO 
Sildenafil 
Agonistas 
• Principal sinal de transdução 
que converte GTP em GMP 
cíclico 
• Principal “receptor” para o NO 
Guanilil ciclase solúvel 
Kamisaki et al., 1986 Craven & DeRubertis, 1978 See Rev. Evgenov et al., 2006 
Sensor de NO 
(concentrações de nM) 
Fe2+ (forma 
reduzida) 
α 
 
Domínio catalítico de ambas 
subunidades formam o centro 
ativo da enzima 
Domínio de ligação 
ao Heme 
Domínio de 
dimerização 
Domínio catalítico 
Amino terminal 
Carboxil terminal 
Lucas et al., 2000 
NO 
Haem-binding 
Domain 
Dimerization 
Domain 
Catalytic Domain 
Complexo NITROSYL-HEME 
α 
 
cGMP 
GTP GMP 
Vasodilatação 
Efeitos antihipertensivos 
Inibição da função plaquetária 
 
 
 
 
NO 
GTP GMP cíclico 
5’GMP 
PDE 5 
PKG 
sGC Fe 
Membrana Celular 
VIAGRA inibe 
Desfosforilação 
da MLCK 
Reduz Ca2+ 
Vasodilatação 
Ações Biológicas do NO 
Sistema Cardiovascular 
 
 Relaxamento de músculo liso vascular; 
 
 Inibição da adesão e da agregação 
plaquetária 
60 
30 
0 
60 
30 
0 
60 
30 
0 
Inibidores da NOS na pressão arterial de ratos 
0.03 3 300 
L
-N
M
M
A
 
L
-N
IO
 
L
-N
A
M
E
 
Hipertensão em cães anestesiados 
 mg/kg 
M
A
P
B
 (
m
m
H
g
) 
C 0.01 0.03 0.1 0.3 1 3 10 
0 
40 
80 
120 
160 
 L-NAME 
 Controle 
* 
* * * * 
* 
* 
AGENTES ANTIANGINOSOS 
Drogas usadas para 
o tratamento da angina pectoris 
Causas: 
Fluxo sanguíneo INSUFICIENTE para o miocárdio, 
em resposta a estreitamento arterial (ou espasmo arterial) 
DOR NO PEITO 
Estratégia 
do 
Tratamento 
Relaxar o músculo liso vascular, 
aumentando a perfusão miocárdica 
Reduzir o trabalho cardíaco 
Diminuir a demanda metabólica (O2) 
Drogas Antianginosas 
 Nitratos orgânicos (nitroglicerina, isossorbida) 
 Bloqueadores de Canais de Ca2+ (diltiazem, nifedipina) 
 Bloqueadores -adrenérgicos (propranolol) 
Nitrato NO 
cGMP 
Myosin Light Chain 
Pi 
Ca++ 
Nifedipina 
Propranolol 
Nitratos Orgânicos (Nitrovasodilatadores) 
 
 Doadores de NO 
 Ésteres polióis do ácido nítrico 
 C – O – NO2 
 Baixa Massa Molecular 
 Altamente lipossolúveis 
 Manutenção em frascos âmbar, bem vedados 
 Sensação de queimação (sob a língua) 
 
CH 2 
CH 2 
CH 
O NO 2 
O NO 2 
O NO 2 
Nitroglicerina 
NITRO-BID 
NITROSTAT 
CH 2 CH CH CH CH CH 2 
O NO 2 
O NO 2 
O 
O 
CH 2 CH CH CH CH CH 2 
O NO 2 
O H 
O 
O 
Dinitrato de isossorbida 
ISORDIL 
ISOSSORBIDA 
ISOCORD 
ISOBIRD 
Mononitrato de isossorbida 
MONOCORDIL 
CINCORDIL 
CORONAR 
 REVANGE 
Placa Ateromatosa 
V. Colateral 
Tônus arteriolar 
Normal 
Arteríolas 
Dilatadas 
ÁREA 
NORMAL 
ÁREA 
ISQUÊMICA 
Circulação Coronariana 
PLACA ATEROMATOSA 
V. Colateral 
Aumento do fluxo para a 
Área isquêmica 
Circulação Coronariana 
Relaxamento do Músculo Liso Vascular 
VEIAS >>> ARTÉRIAS 
Venodilatação Dilatação arteriolar 
 Capacitância venosa 
 Retorno venoso 
 Pressão diastólica 
 Resistência periférica 
 
 Consumo do O2 miocárdico 
Pré-carga Pós-carga 
 Trabalho Cardíaco / Vol. Sist. 
Ação Antianginosa dos Nitratos 
1. Redução da pré-carga e da pós-carga, 
reduzindo o consumo de O2 cardíaco; 
2. Redistribuição do fluxo coronariano para as 
áreas de isquemia através dos v. colaterais; 
3. Alívio do espasmo coronariano 
Doses Elevadas de Nitrovasodilatadores 
Dilatação arteriolar 
 Resistência periférica 
 PAS, PAD 
 Consumo do O2 miocárdico 
 Reflexos simpáticos 
compensatórios 
 Trabalho Cardíaco 
Taquicardia 
Contratilidade cardíaca 
Agravamento da 
isquemia 
+ 
TOLERÂNCIA AOS NITRATOS 
A administração repetida ou contínua de doses 
elevadas de nitratos resulta em diminuição do 
relaxamento vascular 
 Perda da capacidade do músculo liso vascular de converter o nitrato em NO 
 MECANISMOS: 
Depleção dos grupos –SH livres (?) 
Geração de ânion superóxido do endotélio (?) 
 PREVENÇÃO: i-ECA, Carvedilol, Hidralazina 
 TRATAMENTO: 
Interrupção da terapia (8 a 12 h/dia) 
Omissão de dose noturna 
EFEITOS ADVERSOS 
 Cefaléia 
 Hipotensão postural (tonteira, fraqueza, desmaios) 
 Interação com sildenafil (Viagra) 
PDE5 
GTP GMP cíclico 
GCS 
5’-GMP 
Viagra 
NO 
Cefaléia 
Vermelhidão 
Rinite 
Dispepsia 
HIPOTENSÃO SEVERA 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 Tabletes para uso sub-lingual 
 Cápsulas de liberação lenta orais 
 Disco (patches) transdermais 
 Injeção intravenosa 
 Óleo (pomadas) 
 Spray sublingual 
 Tabletes bucais 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 Sub-lingual (NITROGLICERINA) 
 Ação rápida (~ 1-2 min) 
 Alívio rápido da dor (~ 3 min) 
 Custo baixo 
 Evita o efeito primeira-passagem no 
fígado 
 3 tabletes; sem alívio da dor, hospital 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 ORAL (DINITRATO DE ISOSSORBIDA) 
 
 Pacientes que apresentam episódios mais 
frequentes de angina 
 Doses suficientes para superar o efeito 
primeira-passagem 
 Resposta em 60 a 90 min, Duração 3-6 h 
 Tolerância 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 CUTÂNEA (NITROGLICERINA) 
 
 Aplicado na pele 
 Dose ajustada para cada paciente 
 Resposta em 30 a 60 min, Duração 4-6 h 
 Útil para controlar a angina noturna