Aula de Farmacologia2 14 03

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Aula de Farmacologia – 14/03
Cardiotônicos
 Os cardiotônicos aumentam a força de contração cardíaca. A maioria dos fármacos da classe aumenta a força de contração através do aumento das concentrações de Ca+2 a nível cardíaco. Apenas os sensibilizadores do Ca+2 não aumentam as concentrações de Ca+2. O aumento de Ca+2 está relacionado a um potencial arritmogênico nesses medicamentos, de modo que um dos maiores problemas relacionados aos cardiotônicos é a ocorrência de arritmias. São muito utilizados nas classes mais evoluídas da ICC (III e IV) e nas fases iniciais quando os pacientes não respondem bem aos outros medicamentos.
Fármacos indicados: Os digitálicos são usados tanto na ICC crônica quanto na ICC crônica agudizada. Obviamente, na agudizada eles serão usados em menor dose e por via intravenosa. Além dos digitálicos, temos também os agonistas β-adrenérgicos, que só são indicados na ICC crônica agudizada por via intravenosa. Os inibidores da fosfodiesterase III também são só indicados na ICC crônica agudizada, por via intravenosa. E os sensibilizadores do cálcio também são só usados por via intravenosa, na ICC crônica agudizada. Dentro dos cardiotônicos, apenas os digitálicos são usados na ICC crônica. Todos os outros cardiotônicos só são usados por um curto período na ICC crônica agudizada. Aí, quando o paciente estabiliza, ele retorna para o uso de medicamentos na via oral. 
Contração cardíaca: O Ca+2 é responsável pelo aumento da força de contração no coração. Como esses fármacos são cardiotônicos, logo, todos eles terão alguma relação com o Ca+2. Chega um impulso a nível cardíaco, esse impulso vai gerar liberação de Noradrenalina, a Noradrenalina vai se ligar aos receptores β1 adrenérgicos. Os receptores β1 adrenérgicos estão acoplados a proteína Gs. A proteína Gs será estimulada, ocorrendo estimulação da adenilato ciclase, havendo aumento do AMP cíclico, que vai estimular as proteínas quinases, que vão fosforilar e que vão abrir os canais de Ca+2. Com os canais de Ca+2 abertos, o Ca+2 entra e vai estimular a liberação do Ca+2 que está no reticulo sarcoplasmático. O Ca+2 do reticulo sarcoplasmático vai ser liberado e vai promover contração cardíaca. Depois disso, o Ca+2 retorna para o reticulo sarcoplasmático, e parte do Ca+2 que não retornar para o reticulo tem que sair porque o Ca+2 nunca pode ficar livre no meio intracelular. O Ca+2 no meio intracelular ou vai estar ou vai estar dentro do reticulo sarcoplasmático, armazenado no reticulo, ou ele vai participar do processo de contração, ou ele vai ter que ser retirado da célula. Para ele ser retirado da célula, ele sai através do trocador Na+/Ca+2, que retira o Ca+2, trocando-o com o Na+. Então, eu terei novamente um aumento do Na+ intracelular. Para retornar novamente à situação de equilíbrio, esse Na+ vai ter que ser retirado. Então, o Na+ vai ser retirado pela bomba Na+/K+. Essa bomba Na+/K+ ATPase vai retirar o Na+ de dentro da célula, fazendo uma troca com o K+. Então, haverá o equilíbrio do meio novamente. A atividade do trocador Na+/Ca+2 é altamente dependente dos níveis de Na+ intracelular. O trocador de Na+/Ca+2 vai ser ativado quando os níveis de Na+ intracelular estiverem baixos. Ou seja, altos níveis de Na+ intracelular vão diminuir a atividade trocador Na+/Ca+2. A maioria dos fármacos cardiotônicos vai promover seu efeito atuando em alguma parte desse processo. 
Digitálicos: são representados pela Digoxina, pela Digitoxina e pelo Deslanatosideo. E eles receberam esse nome porque eles são extraídos de plantas que têm esses princípios ativos em maior concentração, e são plantas do gênero Digitalis. No entanto, na sua constituição química, eles têm um grupamento glicosídeo, um grupamento esteroidal e um grupamento lactonico. Por isso, eles também são chamados de glicosídeos cardíacos ou cardenolideos. O principal mecanismo de ação dos digitálicos que vai promover seu efeito cardiotônico é a inibição da bomba de Na+/K+ em nível cardíaco. Com isso, os níveis de Na+ intracelular vão aumentar, fazendo com que a atividade do trocador Na+/Ca+2 diminua. Com isso, também vai haver um aumento dos níveis de Ca+2 intracelular. Esse Ca+2 aumentado em nível intracelular não pode ficar livre, então ou ele sai ou ele entra no reticulo sarcoplasmático. Se ele não pode sair, porque o trocador Na+/Ca+2 está inativo, devido às altas concentrações do Na+, então o Ca+2 vai para o reticulo sarcoplasmático. Então, nós iremos ficar com mais Ca+2 armazenado no reticulo sarcoplasmático. Quando chegar novo impulso, acontece tudo novamente. O impulso chega, aí ocorre a abertura dos canais de Ca+2, o Ca+2 entra e vai atuar no reticulo sarcoplasmático para desencadear a liberação do Ca+2 que está retido lá. Então, quando se abre os canais de Ca+2 no reticulo sarcoplasmático, tem mais Ca+2 do que tinha antes. Consequentemente, maior será a força de contração cardíaca. Esse é o efeito cardiotônico dos digitálicos. Esses fármacos, na dose terapêutica, não aumentam a frequência cardíaca, porque os digitálicos, além desse mecanismo, eles também estimulam a atividade parassimpática em nível cardíaco. Isso significa que eles vão promover uma redução na condução rápida ventricular, sem provocar aumento da frequência cardíaca. Além disso, favorece o debito cardíaco, porque se é mais lenta a condução do estimulo do átrio para o ventrículo, o ventrículo vai ter mais tempo de relaxamento. Esse maior tempo de relaxamento ventricular promove maior enchimento ventricular, consequentemente, injeção e ejeção de maior volume sanguíneo. Então, também ajuda a aumentar o debito cardíaco. Curiosamente, os digitálicos em doses elevadas atuam ativando o Simpático. A margem de segurança dos digitálicos é muito pequena. Então, pequenas variações nos níveis séricos de K+ podem gerar arritmias cardíacas. Aí, eu posso ter tanto uma atividade simpática muito aumentada; como eu também posso ter a atividade parassimpática muito aumentada, levando a uma condução átrio-ventricular muito intensa, gerando bloqueio cardíaco, aí teremos quadros de morte súbita. A digoxina está disponibilizada tanto por via oral quanto por via intravenosa. Portanto, a digoxina pode ser utilizada tanto na ICC crônica (via oral) quanto na ICC crônica agudizada (via intravenosa). A digitoxina só é disponível por via oral, então, obviamente, ela só será usada na ICC crônica. E o deslanatosideo só é disponível por via intravenosa, então, só vai ser usado na ICC crônica agudizada. Os que são disponíveis por via oral, em relação a sua biodisponibilidade, a digitoxina tem praticamente 100% de biodisponibilidade por via oral; já a digoxina tem a sua biodisponibilidade variável entre 60 a 80%, isso ocorre porque aproximadamente 15 a 20% dos indivíduos pode ter no seu intestino uma espécie de bactéria capaz de inativar a digoxina, isso vai reduzir o seu efeito e a sua biodisponibilidade, então pode metabolizar e inativar a digoxina ainda no intestino. Em relação a ligação às proteínas plasmáticas, a mais importante é a digitoxina, em torno de 90%, a digoxina e o deslanatosideo são só em torno de 25%. Todos eles têm metabolismo hepático. A ½ vida, no caso da digoxina é em torno de 36 a 48 horas, 120 a 126 horas no caso da digitoxina e o deslanatosideo de 40 horas; isso já explica o maior uso da digoxina em relação à digitoxina, por via oral, prefere-se a digoxina porque ela tem menor ½ vida. Todos eles sofrem excreção renal. Os principais efeitos desse fármaco são em nível cardíaco, em que teremos a redução da condução átrio-ventricular, que acontece pela estimulação parassimpática, que vai ser um efeito tanto benéfico, nas concentrações terapêuticas, porque vai ajudar a aumentar o debito cardíaco, mas, por outro lado, ele pode ser o responsável pela parada cardíaca; podem ocorrer os batimentos ectópicos, devido aos altos níveis de Na+ e de Ca+2 intracelular, que vai fazer com que algumas áreas cardíacas fiquem previamente despolarizadas, essas áreas podem vir a atuar como um marca-passo; o aumento da força decontração; e a diminuição dos níveis de K+ intracelular. No trato gastrointestinal, o principal efeito indesejável é a diarreia, pois há aumento da motilidade do trato gastrointestinal, isso ocorre devido a estimulação parassimpática; os digitálicos também podem causar náuseas e vômitos, o que está relacionado, principalmente, com o sistema nervoso central, porque os digitálicos ativam a zona deflagradora do vomito (zona de gatilho quimiorreceptora – ZGQ). Ainda no SNC, os digitálicos, principalmente em idosos, podem causar confusão e também distúrbios visuais (principalmente para a visualização das cores); em doses muito elevadas podem, ainda, causar quadros convulsivos. No sistema endócrino, os digitálicos podem devido ao seu grupamento esteroidal, promover ginecomastia, pois eles apresentam efeito anti-androgenico. Os digitálicos são altamente arritmogênicos. Um dos principais fatores que potencializam os efeitos dos digitálicos é a redução dos níveis séricos de K+, ou seja, hipocalemia; porque quando os digitálicos se ligam na bomba de Na+/K+, eles se ligam numa subunidade α e sofre uma fosforilação; a redução do K+ estabiliza a ligação do digitálico com esse sitio de ligação, consequentemente, haverá uma potencialização do efeito do digitálico. Os distúrbios eletrolíticos que tendem a potencializar o efeito dos digitálicos são: hipocalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia. Vários medicamentos também são responsáveis por potencializar o efeito dos digitálicos, em muitos dos casos o motivo é a hipocalemia, o medicamento causa hipocalemia, aí em interação com o digitálico, a hipocalemia é potencializada. Todos os medicamentos que potencializam os efeitos dos digitálicos são anti-arritmicos; tem fármacos que têm alterações tanto farmacocinéticas (interfere em algum processo farmacocinético dos digitálicos) quanto farmacodinâmicas (interfere no mecanismo de ação do fármaco) com os digitálicos.
É muito comum o paciente com ICC fazer tratamento com Furosemida e com digoxina, o que deve tomar muito cuidado, pois existe grande risco de hipocalemia e potencializar a ação do digitálico. Se o paciente tiver intoxicação pelo uso de digitálico, a primeira coisa que ele deve fazer é parar de usar o digitálico. Quando se inicia um tratamento crônico com os digitálicos, não se pode mais parar de usar digitálico. É como se as fibras cardíacas se acostumassem a trabalhar com mais Ca+2, então, tem que continuar com o tratamento crônico com o digitálico. Se o paciente usou digitálico apenas na ICC crônica agudizada, aí o tempo de ação era curto, aí eu posso parar com o digitálico, e depois usar medicamento oral. É importante avaliar os níveis séricos de K+, Mg+2 e Ca+2; se por acaso o paciente estiver apresentando essas variações eletrolíticas que possam potencializar o efeito do fármaco, então eu vou fazer um tratamento para reverter os efeitos dos digitálicos. Se o paciente tiver arritmias, é importante fazer o eletrocardiograma, e, normalmente, a lidocaína é o antiarrítmico mais usado para inibir canais de Na+; a lidocaína é um anestésico local, e também é usada por via intravenosa como antiarrítmico; os níveis de Na+ em nível cardíaco estão aumentados em pacientes com ICC, aí os quadros de arritmias provocadas pelo uso dos digitálicos, a lidocaína é a mais usada para reverter esses quadros de arritmias. Em casos de intoxicação, deve ser feita a reposição do K+. Em casos mais leves de intoxicação, só a retirada do fármaco já é suficiente para controlar o quadro. Em casos ainda mais graves de intoxicação, existem, ainda, os anticorpos anti-digoxina, que são medicamentos específicos utilizados para reduzir os efeitos dos digitálicos; eles também reconhecem as moléculas de digitoxina e de deslanatosideo, administrada por via intravenosa. A digoxina, que é a mais usada, o risco dela por si só é em relação às dosagens; as doses corretas não causam intoxicação, mas doses elevadas causam riscos de arritmias cardíacas. A associação de digoxina com captopril, que é muito comum, tem que ser feita com cautela; pois o captopril faz retenção de K+, o que causa uma hipercalemia, reduzindo a eficácia do digitálico, porque vai reduzir a estabilidade de ligação do digitálico na subunidade α da bomba de Na+/ K+; isso vai reduzir o efeito cardiotônico do digitálico. A associação de digoxina com furosemida é o inverso, a furosemida é largamente utilizada nos quadros de edema; mas a furosemida pode reduzir os níveis séricos de K+, gerando hipocalemia e, consequentemente, potencializar o efeito do digitálico, levando a um risco de intoxicação. 
Agonistas β1-adrenérgicos: Dentro dos agonistas β1-adrenérgicos que são usados na ICC, nós temos a Dopamina e a Dobutamina. Elas vão se ligar e estimular os receptores β1-adrenérgicos em nível cardíaco, com isso, haverá o aumento dos níveis de AMPcíclico intracelular; isso vai promover a ativação das proteínas quinases em nível cardíaco, que vão fosforilar e abrir os canais de Ca+2; isso aumenta os níveis de Ca+2 em nível cardíaco e aumenta a força de contração. Os agonistas têm um risco maior de causar também, além do aumento da força de contração, o aumento da frequência cardíaca, ou seja, eles também são arritmogênicos. A Dobutamina é somente um agonista β1-adrenérgico. Mas a Dopamina não age apenas em receptores β1; ela tem um efeito dose dependente, ou seja, quando a Dopamina é usada em doses mais altas, o efeito dela predominante é sobre os receptores α1 adrenérgicos; os receptores α1 adrenérgicos, quando estimulados, vão causar vasoconstricção. Em doses baixas (1-5 µg/L/min), a Dopamina tem seu efeito dominante sobre os receptores dopaminérgicos, que ao serem estimulados, vão promover vasodilatação, que vai reduzir a pré-carga (melhor redistribuição do sangue, vai melhorar o trabalho cardíaco) e reduzir a pós-carga (que vai reduzir a pressão ventricular, aumentando o volume de ejeção ventricular, aumentando o debito cardíaco), além disso, vai reduzir a pressão venosa e reduzir edemas. A Dopamina vai ser usada por via intravenosa, na ICC crônica agudizada. Se eu usar a Dopamina em baixas doses, vai ser pelo seu efeito vasodilatador e, obviamente, eu vou ter que acrescentar um cardiotônico. A Dopamina também faz vasodilatação renal, sendo usada por pacientes com insuficiência cardíaca e com insuficiência renal. Em doses moderadas (5-10 µg/L/min), a atividade da Dopamina predomina sobre receptores cardíacos (β1-adrenérgicos), aí, nessa situação, nós vamos ter o efeito cardiotônico dela. Acima de 10 µg/L/min, que são as doses mais elevadas, a Dopamina tem seu efeito dominante sobre receptores α1 adrenérgicos, que vai produzir um efeito vasoconstrictor, o que já não é um bom efeito; então, eu só vou usar essas doses se o paciente estiver em um estado de hipotensão significativa. Mas, normalmente, a Dopamina é usada ou pelo seu efeito vasodilatador ou pelo seu efeito cardiotônico. A Dobutamina é agonista β1-adrenérgico, sem ação em receptores α1. O principal risco indesejável desses medicamentos é taquicardia, ou efeito arritmogênico, também podem causar náuseas, vômitos, cefaleia. 
Inibidores da fosfodiesterase III: Uma vez que tenhamos o aumento do AMPcíclico intracelular, ele normalmente vai ser inativado pela ação da enzima fosfodiesterase III. São representados pela Milrinona e pela Inanrinona. Todos eles são só disponibilizados na via intravenosa e só são usados na ICC crônica agudizada. Eles irão inibir a fosfodiesterase III; com isso, eles vão potencializar a atividade do AMPcíclico e, consequentemente, vão aumentar a força de contração. Eles também irão promover o aumento da atividade do AMPcíclico no musculo liso dos vasos, ativando as proteínas quinases, que vão fosforilar e inativar a miosina quinase. Desse modo, haverá relaxamento do musculo liso dos vasos, causando vasodilatação. Logo, além do efeito cardiotônico, os inibidores da fosfodiesterase III também são vasodilatadores. No entanto, eles são arritmogênicos, principalmente a Milrinona. 
Sensibilizadores docálcio: Essa classe é representada pelo Levosimendano. O Levosimendano tem dois mecanismos de ação; um deles aumenta a sensibilidade das proteínas contrateis à atividade do Ca+2, com isso, haverá aumento da força de contração cardíaca, promovendo o efeito cardiotônico; no entanto, nas doses terapêuticas, ele não apresenta efeito arritmogênico. O outro mecanismo de ação deles é promover abertura dos canais de K+ no musculo liso dos vasos com isso, haverá efluxo de K+ e consequente vasodilatação. Alguns autores citaram que o Levosimendano inibe a fosfodiesterase III, mas ainda não é comprovado. Esse fármaco vai reduzir a pré e a pós-carga, devido ao seu efeito vasodilatador; não aumenta consumo de O2; não é arritmogênico. Eles são usados na ICC crônica agudizada; jamais se usa um betabloqueador na ICC crônica agudizada, apenas na ICC crônica. O betabloqueador reduz os níveis de Ca+2 e na ICC crônica agudizada eu preciso do efeito cardiotônico. De qualquer forma, é citado que eles não apresentam antagonismo com os betabloqueadores. Essa classe é considerada a melhor na ICC crônica agudizada, mas não é a mais usada porque o seu custo é alto; a mais usada é a Dobutamina, mas na maioria das vezes em associação com digitálico, com inibidor da fosfodiesterase III, com diurético.
Diuréticos e uso na ICC
Os diuréticos na ICC sempre são usados como coadjuvantes. Apenas a Espironolactona tem uma atividade diferenciada especifica na ICC, porque ela é antagonista da aldosterona. A vantagem especifica dela ser antagonista da aldosterona na ICC é que ela vai promover retardo da remodelação ventricular. Isso ocorre porque ela vai bloquear os receptores da aldosterona; a aldosterona está relaciona com o processo de remodelação ventricular, através da fibrose. Então, a Espironolactona vai diminuir a fibrose causada pela aldosterona. Mas, normalmente, a Espironolactona também vai ser utilizada em associação, principalmente com o Captopril; os dois usados apresentam ótima resposta em pacientes com ICC de classes III e IV. A associação de Captopril com Espironolactona pode causar hipercalemia, uma vez que os dois fármacos retêm K+; para evitar isso, a dose máxima da Espironolactona deve ser de até 25 mg/dia.
O efeito diurético da Espironolactona é pequeno; logo, ela não vai ser importante para reduzir edemas. Então, se o paciente tiver edemas, eu vou precisar de um diurético mais potente, como a Furosemida. No entanto, a não ser se esse diurético for a Espironolactona, não se trata a ICC apenas com diurético. Mesmo a Espironolactona não é usada sozinha na ICC; na maioria das vezes ela é usada em associação, principalmente, com o Captopril. 
Tratamento da ICC
O paciente com ICC tem risco de ter trombos. Por esse motivo, é comum que o paciente com ICC também faça tratamento com anticoagulantes. 
ICC crônica: Medicamentos sempre utilizados na via oral; os digitálicos devem ser a ultima opção. Betabloqueadores são a primeira linha no tratamento da ICC crônica. Podem ser usados os IECA (Captopril, Enalapril); pacientes que não toleram os efeitos indesejáveis dos IECA podem usar os BRA (aí, a Losartana é a mais utilizada). São usadas associações, e tem que ter medicamento que retarde na remodelação ventricular. Os digitálicos sempre serão usados como coadjuvantes; e podem ser usados para prevenir edemas.
ICC descompensada (crônica descompensada): Também um ou mais medicamentos utilizados; sempre por via intravenosa; também posso associar vários, geralmente tem que ter um cardiotônico. 
Os pacientes refratários a esses medicamentos podem, ainda, ter uma boa resposta com o tratamento com Hidralazina (vasodilatador) associada com nitrato orgânico (nitrato de isossorbida). Os nitratos são doadores de oxido nítrico, portanto, também são vasodilatadores.
Fármacos anticoagulantes
São fármacos que atuam na cascata da coagulação, diferentemente dos antiagregantes plaquetarios, que controlam a fase mais inicial. A cascata da coagulação sanguínea pode ser acionada tanto pela via intrínseca quanto pela extrínseca. 
A via intrínseca é iniciada com a ativação do fator XII. Ao ser ativado (XIIa), vai ativar o fator XI, que vai ativar o fator IX, e IXa ativa o fato X. O fator X é comum da coagulação, pois é ativado tanto pela via intrínseca quanto pela via extrínseca. XIIaXIaIXaX.
Já na via extrínseca, um fator tecidual vai atuar sobre o fator VII, que quando ativado vai ativar o fator X. O fator X, na presença de outros fatores (como o Ca+2), vai ativar o fator VII (Trombina). A Trombina vai agir sobre o fator I (Fibrinogenio), ativando-o para formar o trombo de fibrina. Inicialmente, esse trombo de fibrina é instável, mas a própria trombina, quando formada, ativa o fator XIII (fator estabilizador da fibrina), que vai atuar sobre esse trombo de fibrina, estabilizando-o. 
Fatores II (Protrombina), VII, IX e X são vitamina K-dependentes. Ou seja, eles precisam de vitamina K para serem sintetizados em sua plenitude. 
A trombina quando formada também ativa as proteínas C e S, que possuem ação inibitória sobre a coagulação sanguínea (inibidor natural da cascata da coagulação). Ao serem estimuladas pela Trombina, as proteínas C e S vão inibir os fatores V e VIIa, inibindo a coagulação. Ou seja, já foi formado o trombo de fibrina, mas existe um mecanismo de retro-ninibiçao para que cesse essa formação de fibrina.
Além disso, outro fator inibitório da coagulação que está presente no sangue é uma proteína plasmática, a Antitrombina III. Ela age inibindo os fatores IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, ou seja, basicamente os fatores ativados da via intrínseca, além do fator X (comum) e a trombina (IIa). Porem, a antitrombina III tem uma ação inibitória sobre esses fatores de forma muito lenta. As proteínas C e S e a Antitrombina III inibem a coagulação sanguínea de maneira fisiológica. 
Classes de Anticoagulantes
Inibidores indiretos da trombina (IIa) e fator Xa: todos injetáveis.
HNF (Heparina não fracionada), usada pelas vias subcutânea e intravenosa.
HBPM (Heparina de baixo peso molecular), como Dalteparina e Enoxaparina.
Fondaparinux, que diminuem a partícula obtida a partir da heparina.
Inibidores diretos da trombina: Etixilato de Dabigatrana (VO).
Inibidores diretos do fator Xa: Rivaroxabana (VO). Apixabana (VO).
Anti-vitamina K: Varfarina (VO). Indandiona (VO). A Varfarina é a mais usada.
Inibidores indiretos da Trombina (IIa) e fator Xa
Heparina não fracionada. Que é a mais potente.
Heparina fracionada (HBPM): Enoxaparina (mais usada) e Dalteparina.
Fondaparinux: menor molécula (pentassacarideo) obtida a partir da heparina e tem o menor peso molecular dentre todas elas e a maior ½ vida. 
Mecanismo de ação: esses fármacos vão agir através de uma ligação com a antitrombina II formando um complexo, fazendo com que sua ação inibitória sobre os fatores da coagulação seja acelerada em torno de 1000 vezes, pois em condições normais, a antitrombina II inibe os fatores da coagulação muito lentamente (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa). O diferencial entre eles é que a heparina não fracionada forma um complexo com a antitrombina III e esse complexo atua inibindo os fatores IIa (trombina), IXa, Xa, XIa e XIIa, havendo predileção ao fator IIa; as heparinas fracionadas (de baixo peso molecular) possuem predileção pelo fator Xa e não apresentam ação sobre a trombina; já a Fondaparinux só age sobre o fator Xa.
Farmacocinética: a via intramuscular não é recomendada para nenhuma dessas heparinas, devido ao alto risco de hematomas. São transportadas no sangue por proteínas plasmáticas. HNF excretada pelos rins e possui menor metabolismo. HBPM devem ser evitadas em pacientes com insuficiência renal, pois são excretadas pelos rins em maior proporção. Heparina precede o uso de medicamentos inibidores da vitamina K. TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada), teste que avalia o tempo de coagulação. A vantagem das HBPM é que não há necessidade de teste para avaliar o tempo de coagulação (Fondaparinux também não). 
Efeitos indesejáveis:principal efeito indesejável são os sangramentos, que são maiores com uso de HNF comparada a HBPM e Fondaparinux. Reações alérgicas, porque a heparina é obtida, principalmente, a partir dos suínos e essas proteínas animais podem causar reação alérgica. Osteoporose, o uso da heparina por mais de 6 meses pode estar relacionado a quadros de osteoporose. Hipoaldosteronismo, o uso por mais de 7 dias pode causar hipercalemia. Trombocitopenia induzida pela heparina (TIH).
TIH tipo 1: Quadro leve nos primeiros dias de tratamento; se observa uma redução da contagem plaquetaria do paciente, mas logo se normaliza.
Quadro temporário, leve e não considerado grave; a trombocitopenia é induzida pela agregação plaquetária provocada pela heparina.
Ocorre mais com heparina não fracionada; menos com HBPMe não ocorre com o Fondaparinux.
Acomete 25% dos pacientes.
TIH tipo 2: Quadro grave; pode levar a um tromboembolismo paradoxal. 
É mediado por anticorpos que promovem ativação plaquetaria. As plaquetas então liberam o fator plaquetario IV, o qual possui alta afinidade de ligação com a heparina. Essa ligação forma um complexo (heparina-fator plaquetario IV), que é o alvo antigênico dos anticorpos heparina-dependentes. A ligação dos anticorpos aos antígenos ocorre na superfície das plaquetas e na superfície das células endoteliais, o que resulta em agregação plaquetaria e lesão das células teciduais. Consequentemente, ocorre ativação da cascata da coagulação e possível formação de trombos, levando ao tromboembolismo paradoxal. 
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Da contagem de plaquetas basais do paciente, inicia-se o tratamento com heparina e, diariamente, é contado o numero de plaquetas do paciente. Se ocorrer a trombocitopenia, e essa queda for superior a 50% em relação a contagem inicial das plaquetas, mesmo que ainda não tenha trombos, deve-se suspender o uso da heparina e iniciar o manejo da TIH:
 Administração de inibidores diretos da trombina (Hireidina, Argatroban ou Danaparoide); porem no Brasil, nenhum dos 3 estão disponíveis; com isso, é usado o Fondaparinux, pois mesmo sendo uma heparina, não há relatos de trombocitopenia. 
 Confirmar o diagnostico com método disponível (ELISA).
Com a contagem das plaquetas retornando ao normal, deve-se associar além do anticoagulante que havia sido administrado pela via IV (Fondaparinux), o uso de um anticoagulante oral, que geralmente é a Varfarina.
Todo paciente que usa Varfarina tem que calcular RNI (saber o tempo de coagulação)
Manter essa associação até RNI=2,0.
Quando se alcançar um RNI=2,0 deve-se suspender o inibidor da trombina (Hireidina, Argatroban ou Danaparoide/ no BRA: Fondaparinux).
Ao retirar um anticoagulante deve-se ajustar seu RNI novamente.
Orientar quanto a tratamentos futuros com heparina, pois se voltar a usar, provavelmente, vai desencadear o quadro novamente, uma vez que é uma trombocitopenia mediada por anticorpos (não se deve mais usar heparina não fracionada).
Não se pode entrar com tratamento de Varfarina direto porque a Varfarina no inicio do tratamento pode causar trombos, e se o paciente já está com risco de trombos (TIH tipo2) e usar Varfarina, ele pode ter uma necrose cutânea, agravando mais o quadro. 
Intoxicação e reversão: O problema maior do quadro de intoxicação é o maior risco de ocorrer sangramentos; no caso da heparina, em um quadro leve, apenas a retirada do fármaco é o suficiente para resolver a intoxicação; porem pode ser necessário usar um antidoto especifico, que é o Sulfato da Protamina (antidoto da heparina não fracionada). O Sulfato da Protamina é administrado por via IV e se liga a heparina, com isso a heparina se desliga da antitrombina III; assim a antitrombina III volta a agir lentamente sobre outros fatores de coagulação; ou seja, vai reverter o efeito da heparina. Sulfato da Protamina não apresenta eficácia tão boa para reverter quadros de intoxicação por HBPM, revertendo apenas 70% aproximadamente, pois não consegue fazer com que a HBPM se desligue totalmente. Esse antidoto não funciona para o Fondaparinux (não possui antidoto). Sulfato da Protamina também tem efeito anticoagulante e deve ser administrado de acordo com a dose de heparina que foi utilizada (1 mg de sulfato: 100 us de heparina); deve-se pensar também no tempo em que a heparina foi administrada, porque se administrar maior quantidade de Protamina do que houver de heparina no organismo, o Sulfato da Protamina pode causar um efeito anticoagulante, piorando o quadro de sangramento do paciente; também há riscos de alergias com o Sulfato da Protamina. Se apenas o Sulfato da Protamina não for suficiente para reverter o quadro de intoxicação/ sangramento dos pacientes, a outra opção é transfusão de sangue, podendo ser sangue total ou plasma concentrado com fatores de coagulação, para que a coagulação volte ao normal. 
Monitorização da terapia anticoagulante: Além da contagem de plaquetas durante o uso da heparina, também é importante avaliar a TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativado); é um tipo de teste que avalia o tempo de coagulação do paciente; o TTPA sob tratamento com heparina vai estar aumentado, ou seja, o tempo de coagulação vai ser maior, em media 1,5 a 2,5 vezes em relação ao normal. O TTPA acima de 2,5 vai aumentar o risco de sangramento do paciente. Monitorização é feita por TTPA ou TIH (contagem das plaquetas). Isso deve ser feito no uso da heparina não fracionada, porque os efeitos ainda não são tão previsíveis quanto no organismo em relação as outras heparinas; de modo que HBPM e Fondaparinux possuem vantagem por não haver necessidade de monitorização do efeito anticoagulante. 
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