Imunologia básica

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA FRONTEIRA SUL
CAMPUS REALEZA
CURSO DE MEDICINA VETERINARIA
ALINE BIAZOTTO PEREIRA DA SILVA
IMUNOLOGIA BÁSICA
Introdução:
Como sempre estamos expostos a diversos microrganismos, podendo ser patológicos ou não, o corpo desenvolveu uma resistência aos mesmos, chamada de sistema imune. É ele que mantem a homeostase e que nos permite a resistência a agentes infecciosos e as infecções.
A principal função do sistema imune é a discriminação do próprio/não próprio.  Esta habilidade de distinguir entre o próprio e não próprio é necessária para proteger o organismo contra invasores patogênicos e para eliminar células modificadas ou alteradas (ex. células malignas). Uma vez que patógenos podem replicar intracelularmente (vírus e algumas bactérias e parasitas) ou extracelularmente (a maioria das bactérias, fungos e parasitas), diferentes componentes do sistema imune evoluíram para proteger contra esses diferentes tipos de patógenos. É importante lembrar que a infecção por um organismo não necessariamente significa doença, uma vez que o sistema imune na maioria dos casos será capaz de eliminar a infecção antes que a doença ocorra. Doença ocorre quando o nível de infecção é elevado, quando a virulência do organismo invasor é grande ou quando a imunidade está comprometida. Embora o sistema imune, em sua maior parte, tenha efeitos benéficos, podem ocorrer efeitos dentrimentais também. Durante a inflamação, que é a resposta a um organismo invasor, pode haver desconforto local e danos colaterais a tecidos sadios como resultado dos produtos tóxicos da resposta imune. (Gene Mayer, USC)
Existem dois tipos de resposta imune: a inata e a adaptativa.
Resposta imune inata:
A resposta imune inata é uma resposta rápida e inespecífica, natural do indivíduo e é a primeira linha de defesa contra agentes infecciosos, utilizando de barreiras físicas, como a pele, barreiras químicas, como o ácido do estômago e também barreiras biológicas para proteger o corpo contra os invasores. 
Fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sistema complemento, bem como síntese de proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas são os principais mecanismos na imunidade inata. (Cruvinel et al, 2010).
As principais células que fazem parte da resposta imune inata são: neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células NK (natural killer). Há também os mastócitos e basófilos em menor quantidade.
Algumas moléculas de lipopolissacarídicos e outros elementos, compõem as superfícies de alguns microrganismos, constituem os PAMP’s (padrões moleculares associados ao patógeno) e ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões (RRP), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs).2 Essa interação é semelhante à complementaridade entre antígeno e anticorpo ou entre antígeno e receptor de linfócitos T (TCR), mas, nesse caso, não há diversidade nem capacidade adaptativa para a geração de novos receptores ou reconhecimento de novos padrões moleculares que não aqueles já programados no código genético. (Cruvinel et al, 2010).
Neutrófilos: São polimorfonucleares, com granulócitos e um dos mais abundantes leucócitos presentes no sangue. Participam das primeiras fases da reação inflamatória e são sensíveis a diversos agentes quimiotáticos. São atraídos dos vasos para os tecidos pelas quimiocinas, e são ativados por estímulos, principalmente os produtos bacterianos, citocinas, quimiocinas, imunocomplexo e proteínas do sistema complemento. Sua atividade fagocitária é estimulada pelos receptores de opsoninas. São liberados da circulação e tecidos lesionados através de apoptose.
Macrófagos: são as principais células fagocíticas do organismo, sendo que se estão na circulação sanguínea, são chamados de monócitos. Os macrófagos somente são ativados quando estiverem nos tecidos. Podem permanecer no tecido durante longo tempo, ao contrário dos neutrófilos.
Células dendríticas: são responsáveis pela captura e apresentação de antígenos aos linfócitos, podem ser consideradas como uma ponte da imunidade inata para a adaptativa, pois são atraídas e ativadas por elementos da imunidade inata e viabilizam a sensibilização dos linfócitos T para a adquirida.
Residem em tecidos periféricos, como pele, fígado e intestino, onde capturam antígenos e se tornam ativadas, migrando para os linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos LTs. (Cruvinel et al, 2010).
As células dendríticas imaturas são altamente eficientes na captura de antígenos, enquanto as maduras são muito eficientes na apresentação. Os antígenos capturados são processados dentro da célula e apresentados em sua superfície, inseridos em moléculas do MHC. (Cruvinel et al, 2010).
Durante sua vida útil, as DCs imaturas migram da medula óssea pela corrente sanguínea, atingindo tecidos periféricos como a pele, onde se tornam residentes (células de Langerhans). Um aspecto curioso é que as DCs são as primeiras células a chegar a um sítio infeccioso, precedendo até mesmo os neutrófilos. (Cruvinel et al, 2010).
Células natural killer (NK): têm origem na linhagem linfoide do sistema imunológico, não ostentando à sua superfície nem receptores dos linfócitos B, nem receptores dos linfócitos T; são, assim, caracterizadas como “células nulas” e, por isso, pertencentes ao terceiro grupo de linfócitos. Constituem uma população heterogenia de linfócitos citotóxicos e produtores de citocinas com origem na medula óssea e representam cerca de 5 a 25% do total de células mononucleares na circulação sanguínea em condições normais (Caligiuri, 2008; Vivier et al., 2011; Arosa et al, 2007) que, após ativação, podem migrar para uma variedade de tecidos e órgãos. Fazem parte do sistema imune inato, sendo a sua função fundamental a de proporcionar uma resposta defensiva de primeira linha, funcionando como sentinelas com capacidade de detectar e lisar células tumorais ou infectadas por vírus sem que seja necessária uma sensibilização prévia (Caligiuri, 2008; Vivier et al., 2011). Desta forma, é preciso uma boa regulação destas respostas para que a distinção entre as células doentes e os tecidos vizinhos saudáveis seja adequada. Assim, a ativação das células NK é modelada a partir de células germinativas que induzem a inibição ou a ativação da expressão ao nível dos seus receptores de superfície. A incorporação dos sinais dos receptores de superfície da célula é feita pela dinâmica estrutural entre a interface formada no contato entre as células NK e as células alvo – sinapse imune (Davis et al., 1999).
Órgãos linfoides:
Órgãos linfoides primários: produzem as células de defesa e distribuem para os secundários. Os principais são: medula óssea e timo.
Medula óssea há as células tronco que dividem em linhagem mieloide e linhagem linfóide. 
Linhagem mieloide: atuam principalmente na resposta imune inata. São os monócitos, basófilos, eosinófilos e mastócitos (só encontrado nas mucosas e tecido conjuntivo). Tipos de monócitos/macrófagos: osteoclasto, macrófago alveolar, célula de Kupffer no fígado. 
Linhagem linfoide: Linfócitos B, T e células Natural Killer. Quem fará a transição entre resposta imune inata e adaptativa é o macrófago, pois ele é a maior célula apresentadora de antígeno.
Timo: Onde ocorre a formação e maturação dos linfócitos T. O baço é o principal armazenador de linfócito B e T.
Órgãos linfoides secundários: armazenam e distribuem para o restante do corpo. É onde ocorre a maturação da célula. Os mais importantes são: Baço, linfonodos e Placas de Peyer nas galinhas.
Complexo de histocompatibilidade:
O complexo de histocompatibilidade principal humano, MHC, é composto por um conjunto de genes altamente polimórficos, denominados complexo HLA (human leukocyte antigen), e compreende mais de 120 genes funcionais, dos quais cerca de 20% estão associados à imunidade. A associaçãoentre doenças autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessas moléculas no direcionamento da resposta imune. Por seu papel na apresentação de antígenos, o MHC estabelece um elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa. (Cruvinel et al, 2010).
Resposta imune adaptativa:
A resposta imune adaptativa depende da ativação de células especializadas, os linfócitos, e das moléculas solúveis por eles produzidas, como linfócitos B e T, células dendríticas ou apresentadoras de antígeno, que intercala as duas respostas imunes, como dito anteriormente.
As principais características da resposta adquirida são: especificidade e diversidade de reconhecimento, memória, especialização de resposta, autolimitação e tolerância a componentes do próprio organismo. Embora as principais células envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos (APCs) desempenham papel fundamental em sua ativação, apresentando antígenos associados a moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex) para os linfócitos T (LT). (Cruvinel et al, 2010).
A resposta imune adaptativa ainda pode ser dividida em:
Resposta imune humoral: é mediada por moléculas de reconhecimento, que são as imunoglobulinas, ou anticorpos, produzidas pelos linfócitos B. Os anticorpos têm a capacidade de reconhecer e neutralizar a capacidade dos microrganismos em infectar o organismo, e promovem sua eliminação mesmo antes de mecanismos efetores. É o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas e podem ser transmitidas pelo plasma ou soro, ao contrário da imunidade celular.
“A resposta imune humoral é fundamentada na ação dos anticorpos através de vários mecanismos protetores como a neutralização de micróbios e toxinas, opsonização de micróbios, citotoxidade celular dependente de anticorpos, ativação do sistema complemento e ativação de mastócitos, basófilos e eosinófilos.” (Peconik e Kalks, UFLA).
Resposta imune celular: são mediadas pelas células T, e são responsáveis pelos agentes infectantes intracelulares e células tumorais. Também é relacionada a processos de rejeição a enxertos e na autoimunidade. Durante a resposta imune celular ambas células antígeno específicas como as não específicas contribuem para a efetivação da resposta. No primeiro caso, os linfócitos T citotóxicos e linfócitos T auxiliares são os tipos celulares envolvidos, já para o segundo, várias outras células como natural killers, macrófagos, neutrófilos e eosinófilos executam a função protetora. A atividade de ambas componentes específicos ou não específicos da resposta imune celular é dependente do local onde ela está ocorrendo e da ação de várias moléculas regulatórias ou estimulatórias como as citocinas. A reposta imune celular ainda pode ser dividida em duas categorias dependentes dos tipos celulares envolvidos. Um grupo contendo células que desenvolvem atividade citotóxica direta em seus alvos através de mecanismos líticos, e o outro grupo contendo uma subpopulação de células CD4+ que medeiam um tipo atrasado de reação de hipersensibilidade. (Peconik e Kalks, UFLA).
Linfócitos:
Células B: são células produzidas pela medula óssea e armazenadas no baço. Produzem os anticorpos, ou imunoglobulinas. Participam da resposta imune humoral. Cada linfócito B tem anticorpo especifico para um tipo de antígeno e são estimulados quando em contato com um antígeno específico. Quando reconhecem antígenos, são ativados, multiplicam e produzem milhares de células que secretam anticorpos, chamadas de plasmócitos. Uma parte deles se transforma em células de memória.
Células T: São células produzidas na medula e maturadas e armazenadas no timo. São ativados através das células dendríticas apresentadoras de antígenos, ficando maiores e se multiplicando fazendo clones de si mesmos capazes de ajudar na remoção dos antígenos, diferenciados em células T efetoras e células de memória. Podem ser divididas em Linfócitos T helper e T citotóxicos. 
O linfócito T auxiliar reconhece o antígeno fagocitado pelo macrófago. Faz parte da imunidade celular. Quando ativados, produzem e liberam a interleucina (citocina), que fazem a diferenciação entre linfócitos T citotóxicos e B que estão ligados nos antígenos. Auxilia a ativação do linfócito B na imunidade humoral. Eles também potencializam neutrófilos e macrófagos a fagocitarem os microrganismos extracelulares.
O linfócito T auxiliar atua liberando interleucinas que potencializam linfócitos B, macrófagos, linfócitos T citotóxicos e neutrófilos para a destruição do antígeno.
Os linfócitos T citotóxicos entram em ação quando os microrganismos infectam as células do corpo. No local da infecção, fazem reconhecimento das células infectadas, matando-as para fazer a eliminação do antígeno através de suas proteínas perforina e granzima. A perforina se liga a membrana plasmática danificando sua estrutura e a granzina induz a apoptose da célula, causando também a destruição dos agentes infectantes.
SISTEMA COMPLEMENTO:
O Sistema Complemento (SC) é constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, mas também por macrófagos e fibroblastos. Cada componente ativado no SC adquire atividade proteolítica, ativando os elementos seguintes em cascata. Ao longo do processo, ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória. Finalmente, ocorre formação do complexo de ataque à membrana (MAC), que promove a lise osmótica da célula-alvo, favorecendo a eliminação do agente infeccioso. (Cruvinel et al, 2010).
É um conjunto de proteínas plasmáticas e de membrana celular funcionalmente ligadas que interagem entre si de maneira altamente regulada para executar muitas das funções efetoras da imunidade humoral e da inflamação. 
A maioria das proteínas estão presentes na circulação na forma inativa e requerem clivagem proteolítica para serem ativadas. Estas proteínas tem uma ativação sequencial e em cascata uma vez que cada molécula de um componente ativado age em várias moléculas do componente seguinte. 
Convenções: componente na forma inativa: C + número (ex. C1) componente na forma ativada: C + número (s) com um traço em cima (ex. C1) fragmentos do componente: C + número + letra minúscula (ex. C3b) 
 a - fragmento menor 
 b - fragmento maior 
 Fragmento inativado: i + C + número + letra (ex. iC3b) 
VIAS DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO 
O SC pode ser ativado por 3 vias: 
VIA CLÁSSICA: dependente da relação anticorpo-antígeno, pertencente a imunidade específica. Apenas 2 anticorpos podem ativar a via: IgM e IgG. Para ativar o sistema complemento, precisa-se de ligações intercruzadas entre esses dois anticorpos.
Os domínios CH2 (IgG1, 2 e 3) ou CH3 (IgM) dessas imunoglobulinas interagem com C1q, um hexâmero no qual estão ligadas as proteases C1r e C1s. Após a ligação do anticorpo a um antígeno multivalente, o complexo antígeno-anticorpo-C1q promove a ativação enzimática dos dímeros C1r e C1s. A protease C1s cliva as moléculas subsequentes da cascata, C4 e C2, em C4a e C4b e C2a e C2b respectivamente. O fragmento C4b liga-se à parede de patógenos ou à membrana celular e, em seguida, o C2b, formando uma nova enzima, a C3 convertase (C4b2b). Esse complexo proteolítico cliva a molécula C3 (C3a e C3b). O C3b formado pode ligar-se ao complexo C4bC2b, formando a C5 convertase (C4bC2bC3b), clivando C5 (C5a e C5b) que atua na fase tardia do sistema (C5b-C9). (Soares e Espíndola, USP, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto).
VIA ALTERNATIVA: é iniciada pelos lipopolissacarídeos, por venenos, alguns fatores séricos, como doenças autoimunes. Pertence a imunidade inata/natural.
Fisiologicamente, ocorre clivagem espontânea em baixas taxas de C3 em C3a e C3b. O C3b é instável em fase fluida e pode ser hidrolisado se permanecer solúvel. Por outro lado, o C3b pode ligar-se à paredede patógenos e iniciar a ativação da via, com subsequente incorporação e clivagem do fator B (Ba e Bb) pelo fator D. O complexo formado é a C3 convertase (C3bBb) da via alternativa, o qual é estabilizado pela properdina. Esse complexo cliva C3 (C3a e C3b) promovendo elevada produção de C3b, que pode ligar-se à parede de patógenos ou ainda formar a C5 convertase (C3bBbC3b) da via alternativa, que cliva C5 (C5a e C5b).
Mesmo sendo ativadas por diferentes maneiras, as 3 vias levam a ativação do C3 e geração da C5 convertase, moléculas indispensáveis para a formação do complexo de ataque à membrana (MAC – “Membrane Attack Complex”). (Soares e Espíndola, USP, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto).
VIA DAS LECTINAS: iniciada por açucares presentes em fungos e bactérias, como a manose. É uma via de ativação natural.
A proteína ligadora de manose (MBL- Mannose binding lectin) inicia a ativação do complemento por meio da ligação à manose presente na parede de algumas bactérias (ex. Escherichia coli, Candida albicans). Essa proteína é estruturalmente semelhante ao C1q da via clássica e tem as proteases MASP1 e MASP2 acopladas à MBL, análogas ao C1r e C1s, respectivamente. Assim, a MASP2 cliva C4 (C4a e C4b) e C2 (C2a e C2b) e o restante da cascata é semelhante ao da via clássica. (Soares e Espíndola, USP, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto).
FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO SEGUNDO SOARES E ESPÍNDOLA
Para que o sistema do complemento exerça suas funções efetoras no sistema imunológico, é necessário que haja a interação das proteínas do complemento com seus respectivos receptores presentes em diversas células da resposta imune inata e adaptativa. 
Opsonização e fagocitose: O C3b, C4b e o iC3b são opsoninas, ou seja, recobrem a superfície de microrganismos para que os mesmos sejam mais facilmente fagocitados. A fagocitose ocorre quando há interação do fragmento opsonizante com seu respectivo receptor nos fagócitos mononucleares e neutrófilos. Desse modo, C3b e C4b ligam-se ao receptor CR1, enquanto iC3b liga-se a CR3 e CR4.
Estimulação inflamatória: Os produtos de clivagem C3a e C5a atuam como anafilatoxinas, promovendo a desgranulação de mastócitos, que liberam aminas vasoativas e leucotrienos no sítio infeccioso. A interação desses produtos com seus respectivos receptores C3aR e C5aR, presentes em células endoteliais e granulócitos, estimula a quimiotaxia de leucócitos. Em conjunto, esses eventos contribuem para o processo inflamatório com aumento da permeabilidade capilar e influxo de células. (Inflamação – Resposta Imune Inata)
Remoção de imunocomplexos: Nas respostas humorais, a interação antígeno-anticorpo pode levar à formação de imunocomplexos, que precisam ser eliminados. A ligação de C3b a esses imunocomplexos facilita a remoção dos mesmos pela ligação de C3b ao CR1 expresso em hemácias. Essas migram para o fígado ou baço carregando os imunocomplexos que são eliminados pelo sistema fagocitário mononuclear. 
Citólise: A lise de organismos estranhos ou de células-alvo é mediada pelo MAC.
Após a ativação do complemento e realização de suas funções efetoras, com consequente eliminação do patógeno ou célula alvo, é necessário que haja a regulação da ativação desses componentes.
Referências
http://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4170/1/Rita%20Neves%20Correia_.pdf
http://projetotics.cead.ufla.br/arquivos/dmv/imunologia/01-guias/Guia_de_Estudo_Resposta%20Imune%20Celular.pdf
http://www.scielo.br/pdf/rbr/v50n4/v50n4a08.pdf
SOARES, M. E.; ESPÍNDOLA, S. M.; O sistema do complemento. USP. Faculdade de Medicina de São Paulo. Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada.
 
REALEZA
2017