Tecidos Linfóides - Anatomia e Função

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Imunologia (Aula 4) – Transcrição
Tecidos Linfóides – anatomia e função.
Tecido linfoide é o tecido onde as céls do sistema imune são geradas e onde elas se concentram. Nós temos tecidos linfoides distribuídos no organismo como um todo. Esses tecidos estão amplamente distribuídos pra que vc possa ter a garantia que em todas as partes do corpo, você tenha céls do sistema imune. Isso é importante pra que a resposta seja a mais rápida possível.
Componentes do tecido linfoide: tonsilas, fígado (durante o desenvolvimento fetal, porque nessa fase é no fígaod que são gerados os linfócitos B), timo, linfonodos (distribuídos pelo organismo todo. Antigamente, os médicos costumavam apalpá-los para ver se tinham algum inchaço - íngua), vasos linfáticos, baço, placa de peyer no intestino delgado, apêndice e medula óssea. // Esses tecidos linfoides podem ser divididos em dois tipos: os primários (generativos) e os secundários (periféricos). Nos primários (medula óssea e timo), ocorre a geração das céls do sistema imune. Uma vez formadas dentro dos primários, essas céls saem e vão constituir os periféricos. // O fígado é considerado primário só durante o desenvolvimento fetal. // Uma vez que as céls do sistema imune são geradas, adquirem competência funcional e vão compor o sistema periférico, estão aptas a entrar em contato com o antígeno. 
Linfócitos são céls da imunidade adaptativa, expressam receptores de antígeno. Desempenham as funções efetoras. Quando eles interagem com o antígeno, passam a desempenhar suas funções. Responsáveis pela memória imunológica. No indivíduo que formou memória imunológica pela vacina, ele entra em contato com o patógeno, mas não sabe porque os linfócitos responderam de forma rápida e eficiente.
Receptores de resposta inata (de padrões): promíscuos (um receptor pra vários antígenos), isso otimiza o reconhecimento de patógenos. Os receptores são idênticos em células diferentes. A distribuição/expressão é muito ampla. Podem ser mais ou menos expressos. 
Receptores de antígenos dos linfócitos: são antígeno-específico, um receptor pra um tipo de antígeno. São receptores diferentes em céls diferentes. Podemos dizer que não temos dois linfócitos iguais no nosso organismo. Cada cél, como é única, a gente chama de clone, por isso dizemos que os receptores de antígenos dos nossos linfócitos sofrem distribuição clonal. A distribuição desses receptores é restrita a linfócitos T e B.
Medula óssea: tecido esponjoso, presente no interior dos ossos longos e chatos. É constituída por várias céls (adipócitos, fibroblastos, macrófagos, plasmócitos – linfócito B que foi ativado e se transformou em uma célula produtora de anticorpo, ficam residentes na medula óssea durante anos - e precursores – céls ainda indiferenciadas que vão dar origem a céls do sangue, do sistema imune). // Célula tronco pode se transformar em céls de diferentes tecidos. // É importante que as vacinas também estimulem plasmócitos, porque elas vão ficar produzindo anticorpos continuamente, sem precisar de estímulo. // Indivíduos que precisam fazer transplante de medula óssea, provavelmente têm algum defeito em precursores de células do sangue. Pra esse indivíduo receber uma medula óssea doada, precisa acabar com a própria medula pra ter espaço da medula doada se alojar (ablação da medula). Nesse processo, o indivíduo perde todos os plasmócitos dele. // Hematopoiese: processo de geração de todas as céls sanguíneas a partir de céls indiferenciadas, pluripotentes. // Citocinas que auxiliam o caminho que as céls indiferenciadas vão seguir. // Todas as céls saem maduras/competentes da medula óssea, com exceção do linfócito T (ele não expressou o receptor de antígeno dele, recebe o nome de timócito).
Timo: tecido linfoide generativo/primário. É nele que se forma o linfócito T. Se encontra no mediastino anterior. É uma glândula com dois lobos. O timócito sai da medula, entra na circulação sanguínea e quando passa pelo timo, entra nele. O timo também tem várias outras céls (céls epiteliais, macrófagos, céls dendríticas). O timócito, a medida que vai migrando dentro do timo, ele vai estabelecendo contato com as céls residentes do timo e esse contato é essencial pro seu processo de maturação. Depois que amadurece e fica competente funcionalmente, cai na corrente sanguínea e fica circulando entre os tecidos linfoides secundários. 
Ontogenia de linfócitos (como eles são formados): envolve alteração de expressão gênica (durante o desenvolvimento do linfócito é mexido na porção de genes que cada linfócito vai expressar), expressão do receptor de antígenos (durante o desenvolvimento, está sendo formado todo o repertório de possibilidades de defesa e durante esse processo é preciso que vc tente garantir ao máximo que essa proteína que serve de receptor pra antígeno não reconheça nenhuma estrutura própria, caso contrário, há doença autoimune – linfócito B: expressão na medula óssea/Linfócito T: expressão no timo). A ontogenia não consegue ter 100% de eficiência, senão ninguém teria doença autoimune.
O que faz um linfócito ser diferente do outro? O receptor de antígeno que ele expressa.
Proliferação dos precursores -> geração de clones -> seleção dos clones, baseado na capacidade do receptor não reconhecer antígeno próprio. Se reconhecer em antígeno próprio (ainda dentro da medula ou do timo), ele entra em apoptose, assim vc descarta clones autorreativos. 
Receptor de linfócito B: imunoglobulina de membrana. Um linfócito quando sai da medula óssea, ele tá expressando na membrana dele IgM, esse é o receptor de antígeno do linfócito B, assim como o BCR. As IgMs diferem um do outro no pedaço que interage com o antígeno. Isso faz com que cada clone tenha a possibilidade de se ligar aos antígenos diferentes. Esse domínio (regiões de uma proteína) nós chamamos de variável. Os outros domínios são constantes, pois são idênticos em todos os linfócitos.
A cél tem o DNA dela que contém todos os genes de todas as proteínas dela. Os nucleotídeos foram organizados em sequências dentro de grupos V, D e J. Por isso que a gente fala que os nucleotídeos que codificam o domínio variável dos receptores são nucleotídeos da sequência VDJ. A gente tem mais ou menos 100 sequências nucleotídicas diferentes no grupo V, 23 D e 6 J. Dentro do tecido linfoide primário, esse linfócito está sujeito a vários estímulos e tá com algumas enzimas ativas. Uma delas faz recombinação gênica. Então, quando esse linfócito que tá sendo gerado vai sintetizar as proteínas que estão servindo de receptor de antígeno pra ele, o DNA abre, aí você faz um RNAm, vai passar pelos ribossomos e montar a sequência de aminoácidos. Quando o DNA abre, essas enzimas que estão ativas nos linfócitos, se grudam ao DNA e começam a fazer recombinação gênica. Vão se formando alças que serão cortadas. Junta-se um segmento V, com um D, com um J. Podemos, então fazer um arranjo nucleotídico diferente/único em cada célula. Depois que fazem isso, as céls não vão ter mais as recombinases (enzimas que mudam a combinação) expressas, então não haverá mais mudança na combinação gênica. Além desse processo, existem enzimas que apresentam aleatoriamente nucleotídeos entre as sequências V e D, aumentando ainda mais o número de possibilidades de organização. Assim que acontece a expressão tão diversa do repertório de linfócitos B. Esses linfócitos, enquanto estão ainda dentro do tecido primário, eles estão muito propensos a entrar em apoptose (no citoplasma intracelular, tem proteínas ativas que levam o linfócito à morte). É através do receptor de antígeno que o linfócito pode ser ligado, mas se isso acontece nessa fase de maturação, dentro do tecido linfoide primário, ele entra em apoptose. Tudo o que você tem dentro da medula óssea e do timo são estruturas próprias, então, se esse linfócito que não está maduro, está muito pró-apoptótico, interage com esse receptor de antígeno, a sinalização química que ele recebe induz a ação dessas proteínas pró-apoptóticas. O linfócito sofre apoptose e é deletado. O mesmoraciocínio acontece com o linfócito T no timo. Esse linfócito B sai da medula óssea expressando IgM, entra na circulação sanguínea, entram no baço. Alguns vão expressar IgD na membrana. A IgD é diferente da IgM nos domínios constantes. O linfócito B que sai da medula, passa pelo baço, sai expressando IgM e IgD. A especificidade continua sendo única, porque o domínio variável da IgM é igual ao domínio variável da IgD. Ou seja, o linfócito continua tendo a mesma especificidade, mesmo com classes de receptores diferentes. Todos os que expressam as duas classes de receptores vão ocupar regiões chamadas de foliculares. Mas tem uma parte dos Bs que vem da medula e passam pelo baço, que não expressam o IgD. Ficam praticamente só com o IgM da membrana. Esses vão permanecer no baço, e vão ocupar a zona marginal. Então, a gente tem linfócitos Bs foliculares e linfócitos B de zona marginal. // O linfócitos Bs formados no fígado também não têm muita IgD, só IgM. Esses não ficam nos folículos, mas também não ficam na zona marginal. Ficam no peritônio e são chamados de B1, porque são os primeiros que a gente produz, antes de nascer. Os outros podem ser chamados todos de B2. 
Ontogenia de linfócitos T: Existem dois grandes tipos, TCD4 e TCD8. Quando ele está no timo, ele é duplo positivo, ou seja, expressa as duas proteínas, CD4 e CD8. Todas as céls expressam MHC de classe I. Linfócitos B, células dendríticas e macrófagos (as APCs) e as epiteliais tímicas expressam MHC de classe II. Linfócito T só consegue reconhecer antígeno se este estiver acoplado a uma molécula de MHC. As células do timo podem apresentar antígenos que serão próprios para os timócitos que estão passeando pelo timo. Se o linfócito interage com uma célula via MHC de classe I, ele vai expressar CD8 e deixa de expressar CD4 pra sempre. E vice versa. Só que esse processo de interação entre o T que tá em desenvolvimento e a célula que tá apresentando o antígeno próprio pra ele não é tudo ou nada. É assim, esse timócito, se ele não receber nenhum sinal bioquímico/não interagir com nada através do receptor ele também morre. Então, a ausência de sinal também é um fator que vai levar ele à morte. O T, se não receber sinal, morre. Pro T ser uma célula de serventia, ele tem que ser capaz de interagir com o seu MHC, ele tem que acoplar. Durante essa fase de ontogenia, você precisa testar se seu TCR vai conseguir interagir, porque, senão quando ocorrer a apresentação de patógeno, nada vai acontecer. Isso é chamado de ausência de seleção positiva, o linfócito não encaixa no MHC, então essa célula morre. Outra possibilidade, o TCR acopla com muita afinidade ao MHC, muita sinalização bioquímica, o linfócito morre também. O ideal é uma atividade média. Resumindo, ausência de reconhecimento ou reconhecimento de grande avidez, tudo isso, encaminha a célula pra apoptose. Dentro do timo, as céls epiteliais tem uma expressão gênica promíscua. As céls epiteliais tímicas expressam proteínas de vários tecidos diferentes, que não têm nada a ver com timo. Isso aumenta a chance dessas céls apresentarem o maior número possível de peptídeos derivados de proteínas próprias, pra vc testar o seu linfócito. Quanto mais antígeno próprio eu consigo apresentar nessa fase, melhor a minha seleção. No final desse processo, a gente tem linfócitos que apresentam receptores de antígenos funcionais, células competentes, células maduras. E, teoricamente, a gente tem células que não reconhecem constituintes próprios do organismo. O linfócito T tá pronto e sai do tecido linfoide primário, migrando pros linfoide secundários. Enquanto ele não reconhece o antígeno, é chamado de célula virgem (naive). É no tecido secundário que ela tem a chance de encontrar o antígeno específico pro receptor dela, quando isso acontece, a célula entra em proliferação (expansão clonal), aí você tem vários clones idênticos à “original” sendo formados. O receptor de antígeno do linfócito T chama-se TCR. Os linfócitos ficam circulando o tempo todo entre todos os tecidos linfoides periféricos.
Baço: o aporte sanguíneo entra por uma artéria esplênica e sai pela veia esplênica. A artéria esplênica vai se ramificando e ficando mais fina, formando arteríolas. As céls do sistema imune se concentram ao redor dessas arteríolas. Os linfócitos B ficam sempre concentrados em regiões chamadas de foliculares e o B não se mistura com o T. Os Bs ficam nessas regiões foliculares e os Ts ficam sempre nas regiões extrafoliculares (fora do folículo, na bainha periarteriolar). Polpa branca e polpa vermelha. O linfócito B de zona marginal fica entre a polpa branca e a polpa vermelha. O baço tem uma função que não é relacionada diretamente ao sistema imune. No baço, vc remove todas as suas hemácias que já estão velhas, hemácias senescentes. O baço é cheio de macrófagos, aí os sinusoides do baço têm as paredes endoteliais mais separadas, as céls conseguem passar com maior facilidade pelas paredes. O sangue é drenado dentro do baço, o sangue sai do vaso sanguíneo. As hemácias mais velhas têm alterações de membrana que o macrófago reconhece e as elimina. A hemácia tem receptores das proteínas de complemento, então, ela pode servir de transporte para proteínas opsonizadas. Se ela tem receptor que se liga a essas proteínas, elas prende no complexo antígeno-opsonina e vai carregando o antígeno opsonizado pelo sangue. Quando ela chega no baço, sai do sinusoide, dá de cara com uma mar de macrófagos, os macrófagos capturam esse antígeno e eliminam. Então, o baço é um local que armazena linfócitos, portanto, antígenos que chegam através do sangue podem ser levados ao baço e serem testados, esses linfócitos podem reconhecer os antígenos. Além disso, em função de ser um órgão com muitos macrófagos e do sangue ser drenado ali nos tecidos, os antígenos que também tão sendo levados pra lá carregados na membrana da hemácia, são facilmente capturados e destruídos pelo macrófago. O baço é o principal local de fagocitose por opsonização. A população de linfócitos B de zona marginal tem papel importante no combate a patógenos que não têm antígeno proteico. Se eu tenho um patógeno que não tem nenhuma proteína reconhecida por T, só o B pode responder por ele. Se você perde o baço, não é incompatível com a vida, mas vc perde essa população, isso te deixa susceptível à essas infecções não proteicas, vc tem dificuldades de remover os antígenos que estão presentes na corrente sanguínea, então vc fica um pouco mais vulnerável em relação ao sistema imune. 
Sistema linfático: composto pelos vasos linfáticos e pelos linfonodos. Dentro dos vasos linfáticos circula a linfa, formada pelo líquido intersticial. As céls do endotélio desses vasos funcionam como se fosse uma espécie de válvula, então o líquido faz pressão, a “empurra” e entra. Esse líquido ascende pela vasculatura linfática. Quando a gente estuda circulação sanguínea, é um sistema fechado. Na linfática, não. Ela tem ponto cego. Não é um circuito fechado e não tem uma bomba que nem tem o sanguíneo. A bomba do linfático é o tônus muscular, principalmente da panturrilha. O antígeno vai trafegando pelos vasos linfáticos e uma hora acaba caindo dentro dos linfonodos. Se tiver um linfócito que o reconheça, o destrói. Os linfonodos são responsáveis pelos antígenos presentes nos tecidos. O sistema linfático se combina com o sanguíneo. O vaso linfático drena no sanguíneo, ducto toráxico, subclávia, veia cava. A linfa é jogada dentro do sangue. Esse é um processo contínuo. Quando se tem um edema é mais fácil permitir a entrada do líquido intersticial dentro do vaso linfático. As céls dendríticas quando são ativadas também entram no vaso linfático. O endotélio de linfonodo é chamado de vênula endotelial alta (HEV), ele é especializado e facilita a diapedese do linfócito pra dentro do tecido linfoide. Quando o linfócito é jogado na corrente sanguínea depois de adquirir competência, ele pode passar por uma dessas HEVs e entrar no tecido linfoide. Lá, ele fica durante um tempo, estima-se que cada linfócito nossopasse por todos os linfonodos pelo menos uma vez por dia. Até que o líquido linfático é jogado no sangue de novo. O linfócito fica fazendo isso o tempo inteiro enquanto ele tá virgem. A gente chama isso de recirculação. A partir do momento que ele para em um linfonodo e reconhece o antígeno, ele entra em proliferação, sai do tecido linfoide secundário, mas perde as propriedades que faziam ele aderir nas HEVs, então não vai ter mais a tendência de entrar quando passar por elas. Então, o linfócito que foi ativado perde a capacidade de recircular. Ele vai sair da circulação em um ponto, o foco da infecção, porque esse endotélio está mais aderente. 
Tecido Linfoide de Mucosa: Se estendermos o intestino, temos uma considerável área de mucosa. Essa mucosa abriga uma série de céls do sistema imune de forma dispersa e organizada, formando o que a gente chama de sistema imune de mucosa. Esse tecido é de uma complexidade muito grande, ele tem que estar pronto pra responder e pronto pra reconhecer estruturas não próprias, mas que não fazem mal, como a comida. // Lâmina própria -> linfócito de memória, mastócito, cél dendrítica, plasmócito (linfócito B que foi ativado e se transformou numa célula secretora de anticorpo). Se for um linfócito B presente em folículos de mucosa ou linfonodos mesentéricos, esses linfócitos Bs se transformam em plasmócitos que ficam alojados na lâmina própria. Todos os outros linfócitos Bs que forem ativados em qualquer outro local do organismo, os plasmócitos vão ficar alojadas na medula óssea. Isso quer dizer que medula óssea e mucosa são pontos de secreção de medula óssea contínuo. Além de células difusas, temos também os agregados linfoides. Especialmente no íleo, a gente tem grandes agregados que formam as placas de Payer. // células M: especializadas em macropinocitose (capacidade que a cél tem de recolher grandes volumes de líquido extracelular e internalizá-lo/ a cél aleatoriamente, sem precisar interagir com nada, emite prolongamentos de membrana e coleta amostras do que tá do lado de fora, na luz do intestino). A membrana basal da célula M está logo acima da placa de payer. Ela fica coletando amostras do que tá na luz do intestino e jogando pra dentro do tecido linfoide. Caso haja um antígeno ali, ela tá jogando direto pra um agregado linfoide. Se houver antígeno ao qual algum dos receptores reconheça, você inicia a resposta. A mucosa é cheia de linfócitos T reguladores (estão ali pra inibir a resposta). Isso faz do tecido um tecido com propriedades tolerogênicas. // Algumas céls dendríticas presentes na mucosa são tolerogênicas e quando elas apresentam o antígeno pro T, em vez dele responder, ele se torna T regulador. Então, é um T que não responder pra esse antígeno e vai sempre inibir as respostas pra esse antígeno. Essa dendrítica com esse caráter só acontece em função das características da mucosa. Uma dessas características é a presença de vitamina A. A dendrítica metaboliza essa vitamina A em ácido retinoico. Aí quando ela apresenta pro T, esse ácido retinoico faz com que o T se torne uma célula reguladora. Ou seja, são características peculiares da mucosa. 
Tonsilas: tecido linfoide não capsulado. 
Pele: tecido linfoide. Os queratinócitos servem de barreira mecânica, produzem a queratina e são capazes de produzir citocinas. Expressam receptores de padrões, são capazes de identificar patógenos, produzem as citocinas e começam o processo de comunicação. Células de Langherans são as céls dendríticas da pele. É considerado um tecido linfoide, mas não tem os agregados.