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Farmacologia; Farmacocinética; Absorção de fármacos

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Farmacocinética
ADME
PAULA FRUTUOSO ALMEIDA
FARMACÊUTICA
Farmacocinética é por definição o movimento do
fármaco pelo corpo, desde o momento de sua
administração, até sua eliminação.
Os processos cinéticos englobam desde a absorção,
passando pela distribuição, metabolismo e por fim a
excreção – ADME.
ABSORÇÃO
Chamamos de absorção o processo pelo qual o fármaco passa
para chegar à corrente sanguínea, a partir do seu local de
administração, ao chegar na corrente sanguínea o fármaco irá se
distribuir pelo organismo e durante esta etapa ele atingirá seu
local de ação.
Portanto, a velocidade com qual o fármaco atinge seu local de
ação, dependerá da absorção e distribuição, para tanto,
precisam transpor a MEMBRANA PLASMÁTICA.
Membrana Plasmática/ Biológica
Existem diversos fatores que interferem nesse processo de
absorção das drogas:
o Lipossolubidade e Hidrossolubilidade (pH no local de absorção
– grau de ionização);
o Carga elétrica;
o Peso ou massa molecular;
o Estabilidade química e,
o Velocidade de Dissolução.
SOLUBILIDADE DO FÁRMACO
Lipossolubilidade e Hidrossolubilidade:
o A lipossolubilidade refere-se a capacidade de uma substância
se solubilizar em uma fase oleosa (ou a capacidade de se
solubilizar em lipídeos) com isso, é esperado que quanto
maior for essa solubilidade, mais facilmente o fármaco
atravessa a membrana plasmática.
o A hidrossolubilidade refere-se a capacidade em dissolver-se
em meio aquoso. Para permear facilmente pela membrana,
um fármaco deve ser lipossolúvel, mas para ser absorvido o
fármaco deve ser dissolvido em fluídos corpóreos, logo deve
ser hidrossolúvel também.
A MESMA MOLÉCULA DEVE POSSUIR CARACTERISTICAS
OPOSTAS, OU SEJA, FÁRMACOS EM FORMA IONIZADA
(HIDROSSOLÚVEL) OU NÃO IONIZADA (LIPOSSOLÚVEL).
PODE-SE MENSURAR ESSA RELAÇÃO ATRAVÉS DO
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (INDICA A TENDÊNCIA
PREFERENCIAL DO FÁRMACO SE DISSOLVER EM FASE
OLEOSA OU AQUOSA – CHAMADO logP.
Se o logP = 0, pode-se deduzir que P = 1, mostrando que o
composto possui afinidade igual as duas fases (oleosa e aquosa);
se logP < 0, significa que P < 1, assim a solubilidade é maior na
fase aquosa; se o logP > 0, o P > 1, mostrando que o composto tem
afinidade maior pela fase oleosa. Quanto maior o valor de logP
mais hidrofóbico e lipossolúvel será o fármaco. Esse valor de logP
pode variar de -3 a 7, no entanto, o valor ideal para fármacos fica
entre 2 a 5, isso porque valores abaixo desse limite dificultam a
permeação pela membrana plasmática, enquanto que fármaco
com logP maior que 5 podem ficar retidos na membrana, devido a
sua alta lipossolubilidade.
ATENÇÃO!
CARGA ELÉTRICA
Substâncias com carga elétrica (ionizadas – hidrossolúveis) tendem a
permear mais dificilmente, seja por atração ou repulsão com a carga
existente na membrana. Assim, o ideal é que o fármaco não possua
carga elétrica no momento de sua absorção, ou ele esteja em sua
forma não ionizada (lipossolúvel). Como os fármacos são ácidos ou
bases fracas, pode-se utilizar a seguinte relação:
Quando o pH do meio está acima do pKa de um composto ácido, este
encontra-se mais em sua forma iônica, já quando este for uma base,
se encontrará em sua forma não iônica, destaca-se que a relação
inversa também é possível. Compostos ionizados tendem a
apresentar uma hidrossolubilidade maior e lipossolubilidade menor,
mais um fator que corrobora a citação acima, que fármacos com
carga elétrica tendem a ter uma passagem pela membrana mais
dificultada.
24 Março 2009Farmacocinética
pH e absorção
Ácidos
Bases
Doam H+
Aceitam H+
HA
H+ + B-
H+ + A-
HB
Forma ionizada
Forma não-ionizada
24 Março 2009Farmacocinética
pH e absorção
• Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o
que ocorre com ela?
HA H+ + A-
1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier)
2. H+ do ambiente ácido
HA H+ + A-
3. A forma não-ionizada predomina
24 Março 2009Farmacocinética
pH e absorção
• Como isso afeta a absorção?
HA
H+ + A-
HA
Conseqüência prática:
• Drogas que são ácidos fracos encontram-se na
forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH
ácido
• Drogas que são bases fracas encontram-se na
forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH
básico
Estabilidade Química
Fármacos com baixa estabilidade, geralmente apresentam baixo
perfil de absorção, devido a alta reatividade facilitar a complexação
com outras substâncias químicas ou alimentos, o que faz com que
aumente a massa molecular, reduzindo assim sua absorção.
A falta de estabilidade química pode resultar em compostos com
baixa lipossolubilidade ou compostos ionizados, em ambos os casos
ocorre redução da absorção. A estabilidade química influencia de
maneira tão marcante que alguns fármacos não são administrado
pela via oral, devido a sua baixa absorção ocasionada pelas reações
de biotransformação que as moléculas sofrem ao longo do percurso
e perdendo suas propriedades que possibilitem a sua absorção.
Para ser absorvido o fármaco necessita estar dissolvido em um fluído corpóreo, porém o
fármaco não é administrado na forma como se encontra na natureza, geralmente, ele
se encontra em uma forma farmacêutica, desta forma, para ser absorvido o fármaco
inicialmente deve se liberar dessa forma farmacêutica, a forma como o fármaco se
libera dessa forma farmacêutica e entra em solução é chamado de dissolução. A
quantidade de fármaco que passa para o estado solvatado por unidade de tempo, sob
condições definidas (temperatura, tempo e composição do meio de dissolução) é
chamada de velocidade de dissolução.
A velocidade de dissolução pode afetar a absorção de fármacos, mas há um detalhe
muito importante a ser analisado neste ponto, pois caso o fármaco tenha rápida
passagem pela membrana plasmática, quanto mais rápido for essa velocidade de
dissolução menor será o tempo para o fármaco atingir a corrente sanguínea. No
entanto, se o fármaco possuir uma passagem pela membrana plasmática lenta, mesmo
que a velocidade de dissolução apresente-se rápida, o tempo para o fármaco atingir a
corrente sanguínea não será afetado de forma significativa, mas pode-se favorecer um
contato maior com o fármaco com a região de absorção.
Velocidade de Dissolução
A velocidade de dissolução pode ser empregada para controlar o
inicio ou manutenção do efeito farmacológico, e uma forma de
controlar essa velocidade de dissolução é através de
modificações nos componentes da forma farmacêutica, alguns
exemplos são mostrados na figura abaixo:
Sempre que se analisa a absorção de fármacos é comum relacionar que para
ser absorvido um composto necessita possuir logP entre 2 e 5, massa
molecular abaixo de 500, apresentar-se em sua forma não ionizada e se
dissolver facilmente, no entanto, essas características indicam que os fármacos
que preencherem esses requisitos serão absorvidos mais facilmente ou até
mesmo de forma passiva.
No entanto, moléculas que não apresentem essas características, podem ser
absorvidas também, no entanto em uma velocidade e/ou proporção menor, e
em outros casos podem necessitar de moléculas transportadoras presentes na
membrana plasmática. Desta forma um fármaco polar pode ser absorvido via
um canal aquoso, moléculas com massa molecular superior a 500 podem ser
absorvidas via proteínas transportadoras.
Um resumo destes achados pode ser visto na figura
abaixo:
Quando os fármacos necessitam de proteínas transportadoras
para serem absorvidos deve-se considerar que compostos
químicos de mesma natureza (ácido ou básicos) podem competir
por essa proteína de transporte, sendo o fármaco de maior
afinidade transportado e o de menor não, isso pode levar a
redução da taxa (velocidade) ou grau(quantidade) da absorção.
o Transporte passivo: sem gasto de energia, a favor do gradiente
de concentração
o Transporte ativo: com gasto energético e contra o gradiente de
concentração.
Outros fatores que interferem na absorção
do fármaco
o Circulação no local de administração;
o Superfície de contato;
o Permeabilidade capilar;
o Vias e Forma Farmacêuticas;
o Esvaziamento gástrico;
o Alimentos;
o Condições patológicas.
CAMINHO PERCORRIDO PELO FÁRMACO
FÁRMACO NO LOCAL DA ADMINISTRAÇÃO
1 ABSORÇÃO
FÁRMACO E/OU METABÓLITOS (URINA, FEZES E BILE)
2 DISTRIBUIÇÃO
FÁRMACO NO TECIDO (LOCAL DE AÇÃO)
3 METABOLISMO
FÁRMACO PASSA PELA BIOTRANSFORMAÇÃO
METABÓLITOS NO TECIDO
FÁRMACO NO PLASMA 
4 ELIMINAÇÃO

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