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Farmacocinética ADME PAULA FRUTUOSO ALMEIDA FARMACÊUTICA Farmacocinética é por definição o movimento do fármaco pelo corpo, desde o momento de sua administração, até sua eliminação. Os processos cinéticos englobam desde a absorção, passando pela distribuição, metabolismo e por fim a excreção – ADME. ABSORÇÃO Chamamos de absorção o processo pelo qual o fármaco passa para chegar à corrente sanguínea, a partir do seu local de administração, ao chegar na corrente sanguínea o fármaco irá se distribuir pelo organismo e durante esta etapa ele atingirá seu local de ação. Portanto, a velocidade com qual o fármaco atinge seu local de ação, dependerá da absorção e distribuição, para tanto, precisam transpor a MEMBRANA PLASMÁTICA. Membrana Plasmática/ Biológica Existem diversos fatores que interferem nesse processo de absorção das drogas: o Lipossolubidade e Hidrossolubilidade (pH no local de absorção – grau de ionização); o Carga elétrica; o Peso ou massa molecular; o Estabilidade química e, o Velocidade de Dissolução. SOLUBILIDADE DO FÁRMACO Lipossolubilidade e Hidrossolubilidade: o A lipossolubilidade refere-se a capacidade de uma substância se solubilizar em uma fase oleosa (ou a capacidade de se solubilizar em lipídeos) com isso, é esperado que quanto maior for essa solubilidade, mais facilmente o fármaco atravessa a membrana plasmática. o A hidrossolubilidade refere-se a capacidade em dissolver-se em meio aquoso. Para permear facilmente pela membrana, um fármaco deve ser lipossolúvel, mas para ser absorvido o fármaco deve ser dissolvido em fluídos corpóreos, logo deve ser hidrossolúvel também. A MESMA MOLÉCULA DEVE POSSUIR CARACTERISTICAS OPOSTAS, OU SEJA, FÁRMACOS EM FORMA IONIZADA (HIDROSSOLÚVEL) OU NÃO IONIZADA (LIPOSSOLÚVEL). PODE-SE MENSURAR ESSA RELAÇÃO ATRAVÉS DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (INDICA A TENDÊNCIA PREFERENCIAL DO FÁRMACO SE DISSOLVER EM FASE OLEOSA OU AQUOSA – CHAMADO logP. Se o logP = 0, pode-se deduzir que P = 1, mostrando que o composto possui afinidade igual as duas fases (oleosa e aquosa); se logP < 0, significa que P < 1, assim a solubilidade é maior na fase aquosa; se o logP > 0, o P > 1, mostrando que o composto tem afinidade maior pela fase oleosa. Quanto maior o valor de logP mais hidrofóbico e lipossolúvel será o fármaco. Esse valor de logP pode variar de -3 a 7, no entanto, o valor ideal para fármacos fica entre 2 a 5, isso porque valores abaixo desse limite dificultam a permeação pela membrana plasmática, enquanto que fármaco com logP maior que 5 podem ficar retidos na membrana, devido a sua alta lipossolubilidade. ATENÇÃO! CARGA ELÉTRICA Substâncias com carga elétrica (ionizadas – hidrossolúveis) tendem a permear mais dificilmente, seja por atração ou repulsão com a carga existente na membrana. Assim, o ideal é que o fármaco não possua carga elétrica no momento de sua absorção, ou ele esteja em sua forma não ionizada (lipossolúvel). Como os fármacos são ácidos ou bases fracas, pode-se utilizar a seguinte relação: Quando o pH do meio está acima do pKa de um composto ácido, este encontra-se mais em sua forma iônica, já quando este for uma base, se encontrará em sua forma não iônica, destaca-se que a relação inversa também é possível. Compostos ionizados tendem a apresentar uma hidrossolubilidade maior e lipossolubilidade menor, mais um fator que corrobora a citação acima, que fármacos com carga elétrica tendem a ter uma passagem pela membrana mais dificultada. 24 Março 2009Farmacocinética pH e absorção Ácidos Bases Doam H+ Aceitam H+ HA H+ + B- H+ + A- HB Forma ionizada Forma não-ionizada 24 Março 2009Farmacocinética pH e absorção • Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? HA H+ + A- 1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier) 2. H+ do ambiente ácido HA H+ + A- 3. A forma não-ionizada predomina 24 Março 2009Farmacocinética pH e absorção • Como isso afeta a absorção? HA H+ + A- HA Conseqüência prática: • Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido • Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico Estabilidade Química Fármacos com baixa estabilidade, geralmente apresentam baixo perfil de absorção, devido a alta reatividade facilitar a complexação com outras substâncias químicas ou alimentos, o que faz com que aumente a massa molecular, reduzindo assim sua absorção. A falta de estabilidade química pode resultar em compostos com baixa lipossolubilidade ou compostos ionizados, em ambos os casos ocorre redução da absorção. A estabilidade química influencia de maneira tão marcante que alguns fármacos não são administrado pela via oral, devido a sua baixa absorção ocasionada pelas reações de biotransformação que as moléculas sofrem ao longo do percurso e perdendo suas propriedades que possibilitem a sua absorção. Para ser absorvido o fármaco necessita estar dissolvido em um fluído corpóreo, porém o fármaco não é administrado na forma como se encontra na natureza, geralmente, ele se encontra em uma forma farmacêutica, desta forma, para ser absorvido o fármaco inicialmente deve se liberar dessa forma farmacêutica, a forma como o fármaco se libera dessa forma farmacêutica e entra em solução é chamado de dissolução. A quantidade de fármaco que passa para o estado solvatado por unidade de tempo, sob condições definidas (temperatura, tempo e composição do meio de dissolução) é chamada de velocidade de dissolução. A velocidade de dissolução pode afetar a absorção de fármacos, mas há um detalhe muito importante a ser analisado neste ponto, pois caso o fármaco tenha rápida passagem pela membrana plasmática, quanto mais rápido for essa velocidade de dissolução menor será o tempo para o fármaco atingir a corrente sanguínea. No entanto, se o fármaco possuir uma passagem pela membrana plasmática lenta, mesmo que a velocidade de dissolução apresente-se rápida, o tempo para o fármaco atingir a corrente sanguínea não será afetado de forma significativa, mas pode-se favorecer um contato maior com o fármaco com a região de absorção. Velocidade de Dissolução A velocidade de dissolução pode ser empregada para controlar o inicio ou manutenção do efeito farmacológico, e uma forma de controlar essa velocidade de dissolução é através de modificações nos componentes da forma farmacêutica, alguns exemplos são mostrados na figura abaixo: Sempre que se analisa a absorção de fármacos é comum relacionar que para ser absorvido um composto necessita possuir logP entre 2 e 5, massa molecular abaixo de 500, apresentar-se em sua forma não ionizada e se dissolver facilmente, no entanto, essas características indicam que os fármacos que preencherem esses requisitos serão absorvidos mais facilmente ou até mesmo de forma passiva. No entanto, moléculas que não apresentem essas características, podem ser absorvidas também, no entanto em uma velocidade e/ou proporção menor, e em outros casos podem necessitar de moléculas transportadoras presentes na membrana plasmática. Desta forma um fármaco polar pode ser absorvido via um canal aquoso, moléculas com massa molecular superior a 500 podem ser absorvidas via proteínas transportadoras. Um resumo destes achados pode ser visto na figura abaixo: Quando os fármacos necessitam de proteínas transportadoras para serem absorvidos deve-se considerar que compostos químicos de mesma natureza (ácido ou básicos) podem competir por essa proteína de transporte, sendo o fármaco de maior afinidade transportado e o de menor não, isso pode levar a redução da taxa (velocidade) ou grau(quantidade) da absorção. o Transporte passivo: sem gasto de energia, a favor do gradiente de concentração o Transporte ativo: com gasto energético e contra o gradiente de concentração. Outros fatores que interferem na absorção do fármaco o Circulação no local de administração; o Superfície de contato; o Permeabilidade capilar; o Vias e Forma Farmacêuticas; o Esvaziamento gástrico; o Alimentos; o Condições patológicas. CAMINHO PERCORRIDO PELO FÁRMACO FÁRMACO NO LOCAL DA ADMINISTRAÇÃO 1 ABSORÇÃO FÁRMACO E/OU METABÓLITOS (URINA, FEZES E BILE) 2 DISTRIBUIÇÃO FÁRMACO NO TECIDO (LOCAL DE AÇÃO) 3 METABOLISMO FÁRMACO PASSA PELA BIOTRANSFORMAÇÃO METABÓLITOS NO TECIDO FÁRMACO NO PLASMA 4 ELIMINAÇÃO
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