farmacocinética exercício com gabarito

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FARMACOCINÉTICA
Profª Ivy Alcoforado Felisberto
Farmacologia
“É a ciência que estuda a interação das substâncias 
químicas (fármacos ou drogas) com os organismos 
vivos.”
�Fármaco ou droga é qualquer agente químico que afete 
os processos bioquímicos e fisiológicos dos 
organismos vivos.
�Os objetivos da terapia com fármacos são prevenir, 
curar ou controlar vários estados patológicos. 
A Farmacologia está dividida em duas partes 
fundamentais:
�Farmacocinética
�Farmacodinâmica
Farmacocinética
� Estudo das vias de administração, absorção, 
distribuição, biotransformação e excreção das 
drogas.
� Estes fatores, associados à dose, determinam 
a concentração da droga nos seus locais de 
ação e, portanto nos informa sobre o início do 
efeito do fármaco (período de latência),
intensidade e duração de ação do fármaco.
Importância da Farmacocinética
�Determinação da posologia adequada;
�Reajuste da posologia (quando necessário):
�Insuficiência hepática e renal;
�Situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação);
�Resposta clínica não adequada;
�Interpretação de resposta inesperada ao medicamento: 
�Ausência de efeito terapêutico ou presença de efeitos 
colaterais pronunciados;
�Melhor compreensão da ação das drogas:
�Intensidade dos efeitos;
�Duração de ação;
�Toxicidade; 
Etapas da Farmacocinética Absorção dos Fármacos
�É a transferência de um fármaco desde o seu local de 
administração até a corrente sangüínea, através de 
membranas biológicas. 
�A absorção irá determinar a via de administração ideal e é
um dos fatores principais que influenciam no período de 
latência.
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Vias de Administração dos Fármacos Transporte de Fármacos Através da Membrana
Endocitose
•Ocorre invaginação da 
membrana celular e a captação de 
uma pequena vesícula contendo 
componentes extracelulares. 
•Transporte de algumas 
macromoléculas;
•Há gasto de energia;
Difusão facilitada 
•Ocorre a favor do gradiente de 
Concentração;
•Não há gasto de energia;
•Presença de proteínas 
transportadoras;
•Processo saturável;
•Apresenta alta especificidade
Transporte Ativo
•Ocorre contra o gradiente de 
Concentração;
•Há gasto de energia;
•Presença de proteínas 
transportadoras;
•Processo saturável;
•Apresenta alta especificidade. 
Difusão Passiva
•Ocorre a favor do gradiente de 
Concentração;
•Não há gasto de energia;
•Não precisa de proteínas 
transportadoras;
•Não é saturável;
•Não apresenta alta 
especificidade 
Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:
Grau de lipossolubilidade / hidrossolubilidade
�Quanto mais lipossolúvel o 
fármaco, maior a sua absorção 
por via oral, sublingual, retal.
�Quanto mais hidrossolúvel o 
fármaco, mais rapidamente 
será a sua absorção, por via IM, 
SC e transdérmica.
Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:
Efeito do pH na Absorção dos Fármacos
Molécula ApolarMolécula Polar
BH+ B + H+
Substâncias Básicas
Molécula PolarMolécula Apolar
HA H+ + A-
Substâncias Ácidas
pH básicopH ácido
Fatores que interferem na absorção dos Fármacos: 
Natureza da Formulação do Medicamento
�Tamanho das partículas;
�Estado físico da droga;
�Forma do sal;
�Presença de excipientes: 
agentes aglutinantes e 
dispersantes.
�Capacidade de dissolução 
das formas farmacêuticas.
�Concentração da droga no 
local de absorção;
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Fatores que interferem na absorção dos 
Fármacos
INSTABILIDADE QUÍMICA:
�Penicilina G - instáveis ao pH ácido do estômago.
�Insulina - destruída no TGI por enzimas digestivas.
INTERAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS NO TGI
�Alimentos – Tetraciclinas X cálcio
�Fármacos – cetoconazol X antiácidos
OUTROS:
�Transportador inverso - glicoproteína P. 
�Resistência das células cancerosas a muitos agentes 
quimioterápicos in vitro. 
Fatores Físicos que Interferem na 
Absorção dos Fármacos
FLUXO SANGÜÍNEO NO LOCAL DA ABSORÇÃO:
�Quanto maior o fluxo sangüíneo na região maior a passagem 
de fármacos lipossolúveis através da membrana. 
�O fluxo sangüíneo para o intestino é muito maior que para o 
estômago; assim, a absorção no intestino é favorecida, em 
contraste com a do estômago.
ÁREA DE SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO:
�Microvilosidades intestinais
�Alvéolos pulmonares.
�Velocidade do trânsito gastrintestinais:
�Diarréia grave/ SNP - ↑ velocidade do trânsito do TGI –
acelera a absorção e até mesmo ↓ absorção;
�Alimentos/ Stress/ dor - ↓ velocidade do TGI – retarda 
absorção;
> Área de absorção
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
“É o processo pelo qual um fármaco, reversivelmente, 
abandona a circulação sistêmica e passa para o 
interstício (líquido extracelular) e/ou as células dos 
tecidos.”
�A passagem de um fármaco do plasma para o interstício 
depende fundamentalmente do: 
�Fluxo sangüíneo para cada órgão ou tecido;
�Lipossolubilidade relativa do composto.
�Permeabilidade capilar;
�Grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e 
teciduais;
PERMEABILIDADE CAPILAR
Grau de Ligação dos Fármacos às 
Proteínas Plasmáticas
“As moléculas de fármacos podem ligar-se reversivelmente 
a proteínas plasmáticas, estabelecendo um equilíbrio entre o 
fármaco ligado ou não (livre).”
Reservatório plasmático da droga
�Os fármacos ácidos têm maior afinidade pela albumina.
�Os fármacos básicos têm maior afinidade pela α1-
glicoproteína ácida.
�Hormônios e lipoproteínas ligam-se às globulinas.
�Fármacos ligados - farmacologicamente inativos; 
�Fármaco livre (não-ligado) -farmacologicamente ativo.
Grau de Ligação com Proteínas 
Plasmáticas
Fatores que alteram a fração da droga ligada às proteínas 
plasmáticas:
ALBUMINA:
�Hipoalbuminemia – valores menores de 25g/L.
�Insuficiência renal e hepática;
�Desnutrição grave e grandes queimados;
�Uremia;
�Último trimestre de gravidez;
α1-GLICOPROTEÍNA ÁCIDA
�Doenças:↑↑↑↑ α1-glicoproteína ácida
�Traumatismo
�Cirurgia;
�Doenças inflamatórias e infecciosas;
�INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
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�Quando dois fármacos são administrados 
concomitantemente, e ambos apresentam alta afinidade por 
uma proteína plasmática (ex: albumina), ocorre competição 
pelos sítios de ligação disponíveis da proteína.
�O deslocamento de fármacos das proteínas plasmáticas são 
importantes fontes de interações medicamentosas. 
Ligação dos Fármacos às 
Proteínas Plasmáticas
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO 
TECIDO ADIPOSO
O tecido adiposo constitui um grande compartimento 
lipofílico. 
�A distribuição dos fármacos nos tecidos adiposos 
depende de:
�Coeficiente de partição óleo:água:
�Morfina – baixo coeficiente de partição óleo:água.
�Tiopental – alto coeficiente de partição óleo:água.
�Suprimento sangüíneo: fator limitante - menos de 2% do 
débito cardíaco.
�Uso agudo - anestésicos gerais (Ex: tiopental);
�Uso crônico - benzodiazepínicos, agrotóxicos.
Biotransformação dos Fármacos
“Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem 
no organismo.”
�FINALIDADE – transformar os fármacos em metabólitos 
mais hidrofílicos para facilitar a sua eliminação do 
organismo. 
�Neste processo o metabólito formado poderá ser:
� Inativo – encerrando a atividade farmacológica do 
fármaco;
�Ativo - metabólitos com atividade biológica potente;
�Tóxicos.
�Pró-fármacos – fármacos farmacologicamente inativos 
que após administração necessitam serem 
transformados em metabólitos biologicamente ativos 
para exercer seus efeitos.
Biotransformação dos Fármacos
�Locais de Biotransformação dos fármacos:
� Fígado - principal órgão de metabolismo das drogas. 
� Trato gastrintestinal; 
� Pulmões;
� Pele;
� Rins; 
� Sangue.
Biotransformação dos Fármacos
REAÇÕES DE FASE I:
�Convertem a droga original lipofílica num metabólito mais 
polar, ao introduzir ou expor um grupo funcional (__ OH, __
NH2, __ SH).
�Via enzimática - sistema enzimático microssomal citocromoP450
�São reações de oxidação: dealquilação, hidroxilação, 
deaminação, dessulfuração e formação de sulfóxido.
�Outras reações da fase I que não envolvem o sistema P450, 
são elas: amino-oxidação, desidrogenação alcoólica e 
hidrólise.
REAÇÕES DE FASE II:
�Reações de acoplamento ou conjugação com uma 
substância endógena, produzindo conjugados de fármacos. 
�As reações de fase II englobam: glicuronidação, acetilação, 
metilação, conjugação com a glicina, glutation, sulfato e a 
água. 
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Biotransformação dos Fármacos Biotransformação dos Fármacos
INDUÇÃO ENZIMÁTICA:
Alguns fármacos podem acelerar a atividade das enzimas
de metabolização hepática, e assim, ocorre uma diminuição
do tempo de ação farmacológica do indutor, bem como de
outras drogas co-administradas. 
Ex:barbitúricos (fenobarbital), anticonvulsivantes (carbamazepina, 
fenitoína), rifampicina, griseofulvina, etanol,tabaco...
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Alguns fármacos podem inibir a atividade das enzimas de
metabolização hepática, causando uma maior
biodisponibilidade da droga-mãe, efeitos farmacológicos
prolongados e, eventualmente, maior toxicidade.
EX:cimetidina, isoniazida, eritromicina, fluoxetina, antifúngicos (cetoconazol, itraconazol, fluconazol), estrogênios sintéticos, 
Biotransformação dos Fármacos Biotransformação de Fármacos
Fluoxetina
Paroxetina
Nenhum 
conhecido
Metoprolol, propranolol
Haloperidol
Codeína
Clorpropamida
Amitriptilina, clomipramina
Imipramina, nortriptilina
CYP2D6
Cimetidina
Eritromicina
Cetoconazol
Itraconazol
Miconazol
Propoxifeno
Fenilbutazona
Rifampicina
Barbituratos
Carbamazepina
Fenitoína
Atorvastatina, Sinvastatina
Lovastatina, cerivastatina
Etinilestradiol
Midazolam, Diazepam 
Indinavir, Retonavir, Saquinavir
Terfenadina, astemizol, loratadina
Losartan
Tamoxifeno
CYP3A4
InibidoresIndutoresMetabolizadosEnzimas
�Espécie:
�Talidomida – ratos x homem.
�Isoniazida – acetiladores rápidos X lentos
�Idade:
�Criança - sistema de metabolização imaturo
�Ex: Cloranfenicol X síndrome cinzenta do recém-nascido. 
�Idoso – desgaste do sistema de metabolização – variável;
�Sexo:
�Testosterona – indutor enzimático;
�Estrogênio – inibidor enzimático;
�Fatores ambientais:
�Luz – Vitamina D
�Temperatura – febre acelera metabolismo
�Doenças e fatores nutricionais:
�Desnutrição, cirrose, hepatite, ICC, hipo e hipertireoidismo... 
�Grapefruit – substâncias inibidoras enzimáticas.
Fatores que influenciam na Biotransformação Cinética do Metabolismo
CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM 
�A velocidade de metabolismo do fármaco é diretamente 
proporcional à concentração do fármaco livre.
�Fração constante do fármaco é metabolizada por 
unidade de tempo.
�Normalmente, o fármaco se apresenta em baixas 
concentrações.
CINÉTICA DE ORDEM ZERO
� A velocidade do metabolismo permanece constante 
com o tempo. 
�Uma quantidade constante do fármaco é metabolizada 
por unidade de tempo. 
�Ocorre saturação das enzimas de metabolização pela 
alta concentração do fármaco livre;
� Ex: aspirina, o etanol e a fenitoína; 
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Cinética do Metabolismo Biodisponibilidade (F)
“É definida como a quantidade da droga inalterada que 
alcança a circulação sistêmica após a administração por 
qualquer via e está disponível para promover um efeito 
farmacológico.”
�Droga IV - biodisponibilidade é considerada igual a 100%. 
�Droga VO e demais vias - biodisponibilidade inferior a 
100%. 
�Fatores que interferem na biodisponibilidade do fármaco:
�Dose;
�Forma farmacêutica;
�Via de administração;
�Grau incompleto de absorção;
�Efeito de primeira passagem.
FATORES QUE INTERFEREM NA BIODISPONIBILIDADE
�EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM. BIOEQUIVALÊNCIA:
Dois fármacos correlatos serão bioequivalentes se 
apresentarem :
�Biodisponibilidades comparáveis;
�E que apresentem semelhantes:
�Picos de concentração máxima (Cmáx)
�Tempos no qual alcançam os picos de concentração 
máxima sangüínea; 
EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA:
�Dois fármacos similares são terapêuticamente 
equivalentes se apresentarem eficácia e segurança 
comparáveis;
Excreção dos Fármacos
�A remoção de um fármaco do corpo pode ocorrer 
através de várias vias, sendo a mais importante a 
renal, através da urina.
� Outras vias:
�Bile, Intestino, fezes;
�Pulmões 
�Leite materno;
�Suor;
�Lágrimas;
�Saliva. 
Excreção Renal dos Fármacos
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
�Fármacos de PM inferior a 20.000;
�Fármacos livres (não-ligados à proteínas plasmáticas);
�A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos 
fármacos para o filtrado glomerular.
SECREÇÃO TUBULAR PROXIMAL
�Fármacos de PM superior a 20.000;
�Fármacos que não sofreu filtração glomerular; 
�Fármaco são secretados da corrente sangüínea (arteríolas eferentes) 
para o líquido tubular proximal por proteínas de transporte ativo; 
REABSORÇÃO TUBULAR DISTAL
�Fármaco lipossolúvel - sofre reabsorção tubular – retorna a corrente 
sangüínea.
�Fármaco hidrossolúvel – não sofre reabsorção tubular – é excretado 
pela urina.
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Excreção Renal dos Fármacos
Secreção Tubular
Proximal
Filtração 
Glomerular
Reabsorção Tubular 
Distal
ARMADILHA IÔNICA
Volume de 
distribuição
�“É o volume hipotético de 
líquido no qual o fármaco 
está contido.”
�O volume de distribuição 
pode ser usado para calcular 
a dose de ataque de uma 
droga (via intravenosa) 
necessária para atingir a 
concentração alvo no 
sangue. 
6%
20%
60%
Volume de Distribuição Aparente
Vd = Q Q = quantidade da droga administrada
C C = concentração plasmática no tempo zero
�Um ↑↑↑↑ Vd tem importante influência sobre a meia-vida de 
um fármaco, pois a sua eliminação depende da 
quantidade de fármaco fornecida ao fígado ou aos rins 
(ou a outros órgãos onde ocorra metabolismo) por 
unidade de tempo.
�Qualquer fator que aumente o volume de distribuição 
pode levar a aumento na meia-vida e prolongar a 
duração de ação do fármaco. 
�Um valor de Vd excepcionalmente alto indica 
considerável seqüestro do fármaco em algum órgão ou 
compartimento. 
Meia-vida de eliminação (t1/2β)
“É o tempo que leva para a concentração plasmática do 
fármaco ser reduzida em 50%.”
�Trata-se de um valor ± constante para cada droga, variando 
apenas em insuficiência renal e hepática, ICC, indução 
enzimática e inibição enzimática. (parâmetros individuais).
� A meia-vida de eliminação prediz o tempo necessário para 
um esquema posológico atingir o estado de equilíbrio de 
concentração no plasma. 
Meia-Vida de Eliminação (t1/2β)
t1/2β = ln2 x Vd
Cl
ln2 = log neperiano em base 2 = 0,693
Vd = Volume de distribuição aparente
Cl = Clearance ou depuração
�A t1/2β de um fármaco é inversamente proporcional ao seu
Cl e diretamente proporcional ao seu Vd.
�Quanto maior for o Vd, mais o fármaco está fora do 
compartimento plasmático e está indisponível para o rim 
ou para o metabolismo hepático. 
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Meia-Vida de Eliminação (t1/2β) Administração Oral em Doses Repetidas
DEPURAÇÃO OU CLEARANCE (Cl)
�Trata-se da remoção completa de determinado soluto ou 
substância de um volume específico de sangue na 
unidade de tempo. 
�É a medida da capacidade do organismo em eliminar 
uma substância.
�O clearence é expresso como o volume do líquido 
biológico (sangue ou plasma) que precisa estar livre do 
agente por unidade de tempo. Cl = µl/min ou ml/min. 
Cl = ln2 x Vd
t1/2β
ln2 = log neperiano em base 2 = 0,693
Vd = Volume de distribuição aparente
Cl = Clearance ou depuração
Referências Bibliográficas
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de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
�HARVEY, Richard A., CHAMPE, Pamela C. Farmacologia 
Ilustrada. 2ed. Porto Alegre: Artmed editora, 1998.
�GOODMAN, L.S.; GILMAN, A. As Bases farmacológicas da 
Terapêutica.9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.
�RANG, H.P.; DALE, MM. Farmacologia. 4ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2001.
Referências Bibliográficas
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Guanabara koogan, 2002. 
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Guanabara Koogan, 2004.
�GRAHAME-SMITH, D.G.; ARONSON, J.K. Tratado de 
Farmacologia Clínica e Farmacoterapia. 3ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2004.
�BATLOUNI, M.; RAMIRES, J.A. Farmacologia e Terapêutica 
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