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Sistema complemento Dando continuidade a aula da professora zirlane, ela falou um pouco sobre as imunidades, imunidade inata, adaptativa, mostrou as células, mostrou o tecido linfóide. Entao a gente vai continuar e eu vou tentar situar pra vocês onde que o complemento entra na imunidade inata. Entao assim, o sistema complemento faz parte da imunidade inata, não sei se ela contextualizou pra vocês o que é imunidade inata, mas assim, a imunidade inata é a primeira linha de defesa contra os microoganismos, são aquelas defesas que a gente já tem constitutivamente. Essa defesa é expressa pelo nosso organismo e eles já estão La antes qu o microorganismo chegue, certo? Entao antes que o microoganismo cause uma infecção, já tem a imunidade inata pronta pra agir, ok? Ela é diferente da imunidade adaptativa, que a professora ainda vai abordar bastante, já que a imunidade adaptativa são representadas pelas celulas de defesa dos anticorpos. Entao voltando pra imunidade inata, elas respondem rapidamentem por que elas já estão ali prontas pra agir, efetuarem sua ação e uma característica importante: elas reponde sempre da mesma maneira à infecção, não há uma adaptação, por que assim, diferente da adaptativa, ela é o contrario disso tudo, é uma segunda linha de defesa, os mecanismos são apenas celulares, temporais (que no caso nós teríamos os anticorpos) e a partir do momento que eu tenho um 2º contato, 3º, 4º, 5º, vão desenvolvendo uma resposta cada vez mais eficiente. Não vou entrar muito em detalhes, por que a professora vai fazer isso pra vocês em outra aula. O complemento deve ter uma aula em separado por que ele tem uns detalhes que influenciam toda a resposta imunológica. Entao os componentes que serão gerados, a partir do momento que essas cascatas são geradas, eles vão gerar respostas que vão influenciar toda a resposta imunológica. So pra a gente se situar, dentre as barreiras presentes na imunidade inata, nós temos barreiras físicas (como a pele membrana mucosa, cilios), barreiras fisiológicas (como a questão da temperatura e o pH baixo em algumas regiões do corpo), e nós temos as moléculas efetoras solúveis (anticorpos, sistema complemento, colectinas, [ver nos slides os nomes, ela falou rapido] ). Entao dentro desse conjunto de moleculas solúveis, nós temos o sistema complemento, então vocês estão notando que o sistema complemento é um conjunto de proteínas que estão presentes no plasma, e elas podem estar presentes na superfície celular, então a gente vai ver como que acontece isso. Eu não sei se a profa. Zirlane faou, mas uma característica da imunidade inata, é a de reconhecimento de microorganismos. Entao na superfície da célula, nós temos receptores que reconhecem padrões fisiológicos relacionados aos patogenos. A partir do momento que o microoganismo chega, ele vai ter um açúcar, vai ter algum componente (por exemplo, a manose), lipídio, ou outro composto que vai ser reconhecido por alguns componentes da imunidade inata, sejam as celulas que tem receptores, sejam componentes presentes no plasma. O sistema complemento também é um sistema de reconhecimento. Pra que esse reconhecimento? A partir do momento que o microorganismo causa a infecção, o organismo tem de estar preparado pra se defender, onde quer que ele esteja no corpo e pra isso nos temos diversas substancias solúveis no corpo e as próprias células tem receptores pra esses microorganismos, para sinalizar para o corpo, que esses microoganismos estão entrando e iniciar uma resposta. Isso precisa estar bem claro pra vocês. Vou falar bem rápido como que eles descobriram o complemento Foram feitos alguns experimentos, no século passado, em que eles inocularam uma bactéria em uma cobaia (camundongo). Cerca de 2 a 3 semanas depois eles fizeram uma coleta e o sangue retirado, o soro retirado do animal, foi misturado uma porção de uma bactéria. Eles observaram que essas bactérias ao microscópio eram aglutinadas e lisadas, ok? Até o momento não tinha sido descoberto como eram os componentes do sistema sanguíneo, que estavam agindo na resposta imunológica, não se tinha noção do que estava agindo ali. Então o que eles fizeram? Eles analisaram qual a influencia do calor sobre esse soro, se havia alguma substancia termolábil. Então eles aqueceram o soro a 56°C e novamente colocado na presença da bactéria. Eles observaram que as bactérias se aglutinavam, mas elas não eram lisadas. A partir desse experimento que surgiu o termo complemento. Eles imaginaram o seguinte: existe algum componente, algum complemento que fazem com que essas células sejam lisadas e sem esse complemento, há apenas uma aglutinação. Entao os anticorpos foram descobertos, e eles viram que eles eram capazes de aglutinar, mas não eram capazes de lisar. Então daí surgiu o termo complemento, algo que complementava a ação dos anticorpos. (Ela mostra um slide sobre o experimento feito). Tai o conceito do complemento no slide. O Sistema Complemento consiste em proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de uma maneira altamente regulada. A gente vai ver que a função principal do sistema complemento é gerar produtos que eliminam micro-organismos com: recrutamento de células infamatórias, opsonização de patógenos e perfuração da membrana do patógeno. O complemento vai opsonizar a célula que for fagocitada. Voces lembram o que é complemento? O complemento vai recobrir o microorganismo, que possui receptores para os fatores do complemento, e vai facilitar a fagocitose. Quem pode opsonizar? O sistema complemento, porque o fagócito vai ter receptores pra C3b e esse quando liga, vai haver a fagocitose. Quem são os componente do complemento? São cerca de 20 a 30 proteinas, sintetizadas nos hepatócitos, presentes não so no sangue, mas na linfa e nas superfícies celulares. Normalmente elas estão inativadas, que so serão ativadas na presença de uma ameaça. Nós dizemos que eles tem uma ativação zimogênica. Esses zimogênos estão inativados e so serão ativados quando forem quebrados por enzimas. Produtos da ação enzimática se ligam aos micro-organismos ou a anticorpos e tecidos nos quais o complemento é ativado, geralmente na superficie do microoganismo. Esses componentes podem cair em células normais? Podem mas eles tem defesas contra as moléculas do complemento. (Ela mostra no slide onde tem escrito isso). Vias do complemento Via clássica, pois foi a 1ª a ser descoberta, e ela vai ter como componentes: C1r, C1q, C4, C2 e C3. Os da via alternativa: C3b, fator B, fator D, properdina. Os da via comum, C5, C5b, C6, C7, C8 e C9. Os da via da lectina: MBL, MASP1, MASP2, C4 e C2. Quando que uma ou outra via vai ser ativada? A via alternativa vai ser continuamente ativada, mas com a presença do microoganismo, ela vai se desenvolver ate o final. Ela faz parte da imunidade inata, o que mostra que ela não precisa de nada pra iniciar. A via das lectinas so precisa que essa lectina ligada de manose encontre um carboidrato na superfície, em que essa ligação desenvolva a via. E a via clássica são os complexos imunes, em que há a ligação do anticorpo com o antígeno. Pode-se dizer que essa via auxilia a ação dos anticorpos, que são produzidos pelas células B e com especificidade para o microorganismo, que acontece depois de toda imunidade inata estiver trabalhando, como os fagócitos, e depois vão apresentar para as células B e T, da imunidade adaptativa, para poder fazer sua ação. Tanto que as vias alternativa e lectina não precisam das células B elas mesmo reconhecem os microorganismos e vão ser ativados. Qual o objetivo dessas vias? Matar o microorganismo. Antesde começar eu vou mostrar a nomenclatura: Via alternativa A fase inicial envolve 4 proteínas: C3, fator B, fator D e properdina (properdina -> fator regulador positivo). Como ela é ativada? Nós temos C3 no nosso sangue criculante, inativo. Esse C3 sofre proteose pela enzima C3 convertase. Essa enzima quebra C3 de uma forma lenta e continua, gerando 2 produtos: C3a e C3b É ativada quando C3 sofre proteólise e o produto C3b se liga de forma estável à superfície microbiana. So que a via so vai ser ativada quando C3b se ligar a superfície microbiana. Se ele não se ligar, vai ser inativado. Estruturas de reconhecimento de C3b: LPS, ácido tecóico, paredes celulares de parasitas, vírus, fungos. É inibido por moléculas reguladoras presente nas células de mamíferos. Dúvida: C3b inativado pode ser ativado novamente? R.: sim, pois a superficie das bactérias possui receptores para iC3b. Só vai ser aproveitado o C3b e o iC3b se tiver microorganismo. Dúvida: então só é ativado quando C3 sofre a proteólise? R.: não, é ativado quando o C3b se liga na superfície microbiana. Se não houver microorganismo, o C3b vai ser inativado. Essa clivagem de C3a e C3b (pela enzima), vai expor essa ligação do tioester e nós vamos ter essa porção que vai ter de fazer um ataque nucleofilico a ligação tioester. Esse C3b pode se ligar à água ou à superfície do patogeno, fazendo ligações quimicas. Se ele se ligar á essa superfície do patogeno, vai iniciar a cascata. Mas se ele se ligar á água, ele vai formar o C3b solúvel, ou C3b inativo. Aquela pergunta que você me fez, se o C3b for quebrado, ele é um inativo, que não é esse inativo da água, certo? O C3b que pode ser usado como opsonina, é o que esta se ligando á água. E esse aqui é o C3b inativo, que vai se ligar a superfície do patogeno, que vai iniciar a cascata, certo? Como eu falei, como o C3b ta solúvel, se ele não encontrou o patogeno, ele ta inativo, e se houver infecção, ele pode atuar como opsonina. (ela explica esse desenho e foca na parte que ele se liga a superfície do patogeno, repetindo pela milésima vez...) O C3b se liga com uma liga como ligação tioester. Para se ligar ao microorganismo, ele se liga a um componente B (fator B), formando o complexo C3bB. Esse C3bB na hora que ele se liga em uma reação quimica, ele expõe seu sitio reativo ao fator D, que é uma serina protease (que está soluvel). Esse fator D vai quebrar o fator B em 2 porções: Bb e Ba. Essa porção Ba não possui função conhecida. Mas o Bb vai ficar com o composto C3b, se chamando de C3 convertase. Ela é uma enzima que tem uma via muito curta que é regulada por uma estrutura chamada properdina (que é o único regulador positivo do complemento) A função da properdina: é uma estrutura, uma proteína, que vai estabilizar esse processo, pra que essa enzima tenha um tempo de vida mais longa. Função da C3 conertase da via alternativa: quebrar o C3 em vários C3a e C3b. A partir daí o C3 é quebrado mais rapidamente. A idéia é que seja o fator final para que o microorganismo seja destruído. (Alguém fez uma pergunta referente ao último parágrafo transcrito, não irei repetir, pq ela falou a mesma coisa...) Dúvida: o que acontece com o Ba e o C3a? R.: o C3a você guarda, pq ele vai fazer parte da tríade das anafilotoxinas, junt com C3a, C4a, C5a. Eles vão ter uma função especifica lá na frente, que eu vou explicar. Agora o Ba não tem função conhecida. (Mais algumas duvidas repetidas...) Além de ter a função de voltar toda a cascata de formação de C3b, o C3b é uma excelente opsonina, ajudando na fagocitose dos microoganismos. Como C3b esta sendo formado, uma parte vai repetir as funções acima e outra parte vai se ligar aqui, com outra C3bBb, formando a C5 convertase da via alternativa, e que se liga a C5. A função dessa enzima é quebrar C5 em C5a e C5b, que tambem esta soluvel ai no meio. C5a faz parte da triade das anafilotoxinas, e a C5b vai se unir aos outros componentes da via e vai formar um complexo, que vai expor um sitio de ligação pra C6. Esse complexo C6C5b vai se ligar a C7 e C8, que vão começar a entrar na bicamada lipidica, ele tem uma porção lipofilica. Esse complexo vai começar a se inserir na camada lipidica. A perfuração completa so vai acontecer quando chegar o C9, que ao se juntar com varios C9, forma um complexo, chamado de poli-C9, formando uma estrutura como um poro. Esses poros vão ser cruciais na lise celular, pela troca de compostos que irao ocorrer, como um desequilibrio osmotico. Trouxe essa figurinha pra mostrar os poros: Regulação da via alternativa: É importante que haja uma regulação dessa via do complemento, porque isso vai evitar uma ativação do complemento em todas as células e limitar a duração do efeito das cascatas até nos microorganismos, pois a resposta vai durar pra sempre. Essas proteínas (proteína cofator de membrana, Receptor de complemento tipo 1 (CR1) Fator de aceleração de decaimento (DAF) Proteína plasmática Fator H), estão presentes na superfícies das nossas células, porque vão evitar de que o complemento aconteça nas células, pois os microorganismos estão em constante contato com o endotélio. Os fatores de regulação citados (DAF, CR1, proteína plasmatica), inibem competitivamente a ligação do Bb, seja deslocando ou impedindo a sua ligação, que não deixa formar a C3 convertase da via alternativa. O fator H faz a mesma coisa, mas depois eu vou mostrar outra figura que explica melhor. Outra coisa importante, tanto a proteína cofator de membrana, o fator H, e o fator I, eles são cofatores da clivagem de C3b. Então o fator H faz basicamente a mesma coisa, evita que C3b se ligue ao Bb. Esses fatores regulatórios são cofatores pra clivagem de C3b, vai ajudar o fator I a clivar o C3b em outros fatores menores. Qual o objetivo de clivar o C3b? Eliminar qualquer possibilidade de ligação com o (?) A presença do ácido siálico, faz com que o fator H tenha mais afinidade. Os fatores de regulação também podem estar solúveis. Eles estão espalhados e interligados pela superfície, ligados aos glicofosforideos. Ativação da via clássica Pode ser ativada de algumas formas. A principal delas é a ligação do anticorpo com a superfície da célula. Quando o nosso corpo produz anticorpos, ele produz alguns específicos para alguns epitopos (epitopos: o mesmo que determinando antigênico, ou o próprio antígeno), que vai promover a expansão de substancias (anticorpos), que vão ser produzidas de forma especifica pra aquele microorganismo, para que sua resposta seja cada vez mais especifica. Aula 2 – 14/08/2014 Parte II (62:00) O fator I ele também atua de uma forma diferenciada clivando o C3b. Essa é a única função dele. Ele não liga ao C3b evitando a formação da C3 convertase. Ele vai clivar o C3b em fragmentos menores. Todos esses são cofatores para fator I. O fator I está solúvel então a presença deles e do C3b vai fazer com que o fator I clive o C3b. É uma continuação da destruição do C3b. Primeiro se liga e depois cliva. Não quero que se forme o C3 convertase. Aqui dá para der direitinho a ação do Fator H. (Aluno pergunta) Ele é um fator regulatório? (Professor responde) É sim, é uma forma de estar regulando de alguma forma impedindo a continuação da via. (Aluno pergunta) Eu não entendi porque você disse que esses fatores estão presentes na membrana dos hospedeiros e solúveis também. Por que a ação deles é mais presente na membrana do hospedeiro? (Professor responde) Pois estão presentes. Vai haver um momento em que eles estão em quantidade maior. Qual o momento que vai aumentar a quantidade até que pare? Eles falam que vai ser para regulaçãopara que não ocorra uma ação exacerbada do sistema. Mas uma coisa a gente no hospedeiro vai ser super efetivo, pois eles estão presentes na membrana e vão evitar a ligação do C3b e ativação do complemento. (Aluno pergunta) “Não entendi” Gente, vamos falar agora da via clássica. Eu falei no começo que a via clássica ela pode ser ativada de algumas formas. A principal dela é a partir da ligação do anticorpo à superfície do microrganismo. Quando o nosso organismo produz anticorpos ele produz anticorpos específicos para determinados epítopos do microrganismo. Epítopo é o mesmo que determinante antigênico ou próprio antígeno que vai promover a expansão de substâncias no caso os anticorpos de proteínas que vão ser produzidas de forma específica para aquele microrganismo e para evitar que seja produzido aleatoriamente. Isso é uma forma de fazer com que a sua resposta fique cada vez mais específica. Esses pontinhos representam os antígenos, os epítopos. Epítopo é a porção que o anticorpo se liga dentro do antígeno que é maior. O antígeno é grande e o epítopo é o local que essa porção do anticorpo que ele vai se ligar. Esses anticorpos monoméricos que é apenas uma cadeia. Essa porção Fab e Fc é uma porção única. O anticorpo só vai até 5. Podemos ter monômeros, dímeros e pentâmeros. Monômero é IgG, IgE e IgD, que são subclasses. Dímero é o IgA e pentâmero é o IgM. Quem ativa o complemento é a IgM e a IgG subclasses 1 e 3. Essa porção é um dos componentes do complemento. É o chamado complexo C1qrs. A porção em azul é chamada de C1q, a porção em amarelo é o C1r e a porção em laranja é o C1s. O C1r é duas estruturas. O C1s também é duas estruturas. Formam uma estrutura quaternária. Juntos vão formar esse complexo. Tem a função de se ligar aos anticorpos que se ligavam especificamente aos microrganismos. Anticorpo se ligou ao microrganismo, pois a função de anticorpo é neutralizar toxinas. Se ligar a microrganismo para promover a fagocitose. Essa porção Fc é uma porção constante enquanto a porção Fab é variável. A porção Fc vai se ligar os fagócitos e promover a fagocitose. Os anticorpos tem essa função de ativar o complemento. Para que todas as cascatas sejam geradas e o microrganismo seja eliminado. Na hora que começar a cascata esse é o alvo que vai ser totalmente lizado pelos poros que a gente já sabe que vai dar a formação da MAC. Para que o C1q se ligue as IgGs eu tenho que ter as duas IgGs próximas. Para que ele se ligue em dois locais é preciso ser ativado em duas porções. É uma estrutura semelhante ao colágeno. Isso vai me garantir que dois anticorpos estejam próximos para ser ativado o complemento. É necessário que tenha um microrganismo com vários antígenos iguais para que os anticorpos se liguem muito próximos e ativem o complemento. O sistema do complemento não vai ser ativado por anticorpos solúveis, porque eu preciso que duas IgGs estejam muito próximos para ativarem. O complemento pode até ligar uma, mas daqui que encontrem outra para ligar. Então ele estando solúvel é muito difícil de acontecer, chance quase zero. A ativação da via se tiver solúvel vai haver. NÃO. Se tiverem próximas vai haver a ativação. SIM. O IgM é o principal anticorpo para ativação do complemento. É um termo chamado de fixador de complemento. Observem a IgM, ela é o quê? É um pentâmero, cinco monômeros ligados a uma cadeia. Ela vai ter múltiplos locais de ligação. Somente um anticorpo é pentamérica, vai ter vários locais para se ligar e vai poder ativar com apenas uma IgM ao microrganismo. Então vai ser mais fácil ativar o IgM. Se IgM estiver no meio ela não ativar, está em uma estrutura chamada planar, pois os sítios de ligação não estão expostos. Se ela estiver no tecido do antígeno, vai estar numa configuração chamada de grampo. Essa configuração permite que o exista o sítio de ligação para C1q. Continuando a via clássica, a partir do momento que C1q se liga, na hora que ele se liga teremos ativação de C1r formando a serina protease. Vai clivar C1s se tornando ativo e vai clivar C4. Essa estrutura laranja vai clivar C4 em C4a e C4b. C4a fecha a nossa tríade de anafilotoxinas. C4b ele vai se ligar a um componente chamado C2. C2 vai se ligar ao C4b. Esse componente vai sair e vai clivar C2. C2 vai se clivar em C2a e C2b. Então vai ficar C4b2a que é C3 convertase da via clássica. Repetindo, C4 está solúvel e vai chegar perto do C1s que está ativado. C1s vai clivar C4 e C4 vai inserir na membrana e vai ficar quietinho. Enquanto isso chega C2 e vai ser unir a C4. C2 chega e aquele componente laranja se solta e vai clivar C2 em C2a e C2b. C2b não tem função conhecida, mas C2a se liga a C4b. Fica C4b2a, que é outro complexo enzimático chamado C3 convertase da via clássica. Qual a função dela? Clivar C3 em C3a e C3b. O C1s vai clicar tanto C2 como C4. A C3 convertase da via clássica tem a mesma função que é clivar C3. Olha só que importância tem o C3. Eu tenho que formar muito C3b para que eu possa opsonizar microrganismos, alimentar as vias. Esse C3b que está sendo formado ele vai iniciar a cascata da via alternativa. Esse C3b que está sendo formado ele também vai formar C3 convertase da via alternativa. Então indiretamente ele tá alimentando a outra via, pois está tendo o mesmo produto. Já entramos na via comum novamente. C4b2a vai se ligar a uma porção C3b e vai formar C5 convertase da via clássica. O C3b vai se ligar e vai clivar os componentes de C5. Se C5 vai se unir aos componentes finais e vai formar o MAC. Além do sistema do complemento nós temos algumas proteínas solúveis, as pentraxinas. Dentre as pentraxinas nós temos a proteína C reativa que também é uma proteína de fase aguda, amilase sérica e a pentraxina de cadeia aguda que é chamada de pentraxina pqx3. Essas proteínas são de reconhecimento para facilitar que o sistema imunológico atue. A membrana bacteriana tem fosforiocolina na sua membrana, em sua parede celular. A proteína C reativa reconhece, ela se liga. Nós temos também a fosfatidiletanoamina, a amilase sérica que é minha do meu organismo reconhece. E nós temos outras moléculas de bactérias e fungos que a pentraxina pqx3. Essa três estruturas vão se ligar a porção C1q, então se a membrana do microrganismo for ligada a uma das três, elas vão ser o indicativo para C1q, não precisam de anticorpo, essas moléculas vão reconhecer os microrganismos fazendo com que C1q se ligue fazendo com que ocorra a via. Se cair uma questão na prova, a via clássica é ativada exclusivamente pela ligação dos anticorpos à membrana do microrganismo. FALSO. A proteína ligadora de C4 vai se ligar a C4b evitando a ligação de C2a. Vai ser um cofator para o fator I fazendo com que a porção C4b seja clivada em fatores menores. Ela só vai estar presente na via clássica, pois ela é específica pra C4 que só está presente na via clássica. O inibidor de C1 age de uma forma um pouquinho diferente. Que ele faz? Ele vai se ligar ao complexo C1r2s2, vai mimetizar o substrato dele, C2 e C4. Ele cliva depois de ativado. Esse inibidor de C1 vai se ligar nesse complexo e vai evitar que ele clive C2 e C4. Na hora que ele se liga vai atrapalhar o recurso, ai essa condição vai ser inativada, vai passar muito tempo e impedir que seja ativada. O inibidor de C1 vai se ligar a essa porção e vai evitar que C1s clive C2 e C4, esse inibidor se liga no centro ativo de C1s, inibição competitiva. Mesmo receptor, chave- fechadura. Agora já que eu falei da regulação da via clássica e da via alternativa. Pode ter inibição lá na C1, podem inativar a C3 convertase e agora a regulação dos componentes finais. Vai ter alguma coisa, alguma proteína do hospedeiro que vai evitar a formação da MAC. Alguns muitosconhecidos é o CD59 e a proteína S. O CD59 vai se ligar a porção do C5b que é o sítio ativo de ligação do C9 e vai impedir que o C9 se ligue. Eles têm um local específico de se ligar, não pode se ligar em outros lugares, elas são muito específicas. Ocupando o sítio de ligação do C9 ele vai evitar a ligação impedindo a formação da MAC. O CD59 é o mais abundante nas células dos mamíferos. O CD59 está preso à membrana do hospedeiro. Existe uma doença que a enzima que promove essa ligação não existe e não haverá a ligação do componente com o açúcar. Essas duas ligações estarão comprometidas e você não consegue formar o CD59. A via das lectinas é totalmente semelhante à via clássica, só tem uma diferença. Alguém vai fazer a função de C1 é a lectina ligadora de manose. Ela faz parte de uma família de proteínas solúveis chamadas colectinas. Existem muitas famílias, é uma comunidade. Essas famílias de colectinas dentre elas existe a proteína ligadora de manose. A principal colectina é a ligadora de manose, tem muita semelhança ao C1. Ambas tem uma semelhança grande. A lectina ligadora de manose é a estrutura azul. Ao invés de ter C1r e C1s ela tem MASP 1 e MASP 2. A MASP 1 é semelhante a C1r e a MASP 2 é semelhante a C1s. E ainda tem a MASP 3, mas ela tem a mesma função da MASP 1, mas geralmente as moléculas vem MASP 1 e MASP 2 ou MASP 2 e MASP 3. Elas não fazem parte da estrutura toda, são proteínas serino proteases que se associam ao contrário do C1r, C1s. A lectina ligante de manose se associa ao MASP 1 e MASP 2 para ter essa função. A lectina ligadora de manose ela reconhece estruturas dos microrganismos para poder ativar os mecanismos imunológicos. Ela vai reconhecer a manose (açúcar) na superfície desses microrganismos e na hora que ela encontrar vai se ligar e ativar o complemento. Como? Na hora que ela ligar a MASP 1 vai ser ativada e vai clivar a MASP 2, MASP 2 vai ser ativada. Vai clivar C4, C2 e assim por diante como a via clássica procede da mesma forma. Essa é a ficolina. Ao contrário da lectina ligadora de manose, ela não vai se ligar a manose. Ela se liga a n-acetilglicosamina que também são açúcares específicos de microrganismos. Ela vai se ligar e fazer a mesma coisa. Ativar MASP 1, MASP 2, C2 e C4 e assim por diante. Então a via das lectinas ela só vai diferir quando há o C1q que é diferente. Também não precisa de anticorpo. Imunidade inata trabalha aqui sozinho. Não precisa de célula B produzir anticorpo, trabalha no reconhecimento desse microrganismo e já vai ativando. (Slide 41) A via alternativa é a primeira a agir. Só que assim, isso é muito didático. Por que eu não posso dizer que a via alternativa é a primeira a agir, a via das lectinas é a segunda e a via clássica é a terceira? Elas acontecem de forma simultânea, não tem essa história de que a via clássica é a última não. Eu posso ativar pela ficolinas, a via clássica pode não ser ativada só por anticorpo. Com a clivagem do C3 nós temos todas essas coisas. Recrutamento de células inflamatórias, Opsonização dos patógenos e perfuração das membranas celulares dos patógenos. Até agora nós só vimos a perfuração das membranas. Funções do sistema complemento: Qual é a primeira função do complemento? Morte do microrganismo. Isso pode acontecer pela Opsonização e fagocitose. Esse é um dos objetivos principais. Todo esse C3b que eu estou formando serve principalmente para opsonizar. Quando o C3b se liga a superfície do microrganismo, que é uma ligação de C3b ou de C4b que também pode atuar como opsonina. Podem vir o C2 e se ligar, mas ela também pode atuar como opsonina. Existe um receptor fazendo com que haja um reconhecimento de C3b ligado ao microrganismo. Fazendo com que o fagócito englobe o microrganismo. Aqui eu só fiz aumentar um pouco para vocês entenderem. CR1 se liga a C3b ou C4b ativando os fagócitos para que eles possam englobar. São os neutrófilos e os macrófagos. A outra função é a solubilização dos complexos imunes. Quando a resposta já está mais avançada, nós vamos ter a função dos complexos imunes. Antígeno-anticorpo ligados. Então o antígeno exerce sua função, neutraliza o antígeno. O que vamos fazer com esse complexo? Ele neutralizou, mas agora precisa ser eliminado pelo organismo, tem de ser depurado. Uma das funções do complemento é a depuração dos complexos imunes. Vai ocorrer a formação de pequenos complexos antígeno-anticorpo. Vai haver a ativação do complemento que leva ao depósito de várias moléculas de C3b no complexo imune. Muitas vezes ele se liga ao anticorpo. Eu tenho o complexo de C3b, antígeno-anticorpo. Os eritrócitos possuem um receptor de complemento Cr1 que também está presente nos fagócitos. O Cr1 vai ser um receptor para C3b e para C4b também que por sua vez está marcando o microrganismo para ser fagocitado. Vai ver uma grande quantidade de material que os eritrócitos vão conseguir segurar. Vai se ligar em vários pontos e vai ficar uma ligação fixa. Esses eritrócitos estão livres na circulação. Os eritrócitos senescentes vão ser destruídos principalmente no sistema retículoendotelial e vão para o baço e para o fígado. Vai haver a depuração através de macrófagos que também têm receptores e vão remover do complexo retículoendotelial e vão destruir. (Slide 46) Os eritrócitos tem CR1 que vai ligar a C3b ou C4b. Aqui está só de forma esquemática, pois o C3b vai ter todo um complexo. Essa função é importantíssima para a depuração do microrganismo. Estímulo das respostas inflamatórias. C3a, C4a e C5a que são anafilotoxinas que são aquelas que são geradas durante o processo da quebra. Elas vão agir primeiramente pelas células endoteliais causando o aumento da permeabilidade vascular fazendo com que elas fiquem umas distantes das outras causando um extravasamento de plasma, de proteínas, de componentes do complemento para que eles possam vir em direção ao tecido e ajam contra o microrganismo. Nos neutrófilos nós temos receptores para C3a e para C5a, nos mastócitos também. Então o C5a causa vários efeitos nos neutrófilos. C5a é o mais potente. C3a é 20x menos potente. E o C4a é 2500x menos potente. C5a é o principal, mais potente, vai fazer com que os neutrófilos sejam ativados, vai aumentar o dorso respiratório e fazer com que os neutrófilos fagocitem os microrganismos. Eles vão favorecer o rolamento dos neutrófilos, a p- selectina, para que o neutrófilo possa rolar fazer toda a diapedese e chegar até o local da infecção. Ele vem rolando de todo o vaso e tem que ir encontrando as p-selectinas e sai dos vasos e vai em direção aos tecidos. Então a ação do C5a é importantíssima nessa ativação do neutrófilo, nessa diapedese, nessa ida do neutrófilo até o local. A PROFESSORA GOSTA DE PERGUNTAR ISSO. (Slide 49) Mostra as três anafilotoxinas vão se ligar aos mastócitos e neutrófilos. Existem receptores, mas não estão caracterizados. Neutrófilos, já entendemos que é uma sinalização celular, mas nos mastócitos quando o C5a se liga, nós temos uma ativação de mastose, liberação de citocinas pró-inflamatórias e fazendo com que haja produção de mediadores lipídicos. A histamina sai e causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade vascular. As anafilotoxinas tem essa função inflamatória, recruta neutrófilos, outros leucócitos, monócitos e ativa mastócitos e neutrófilos. (Slide 51) Morte direta de microrganismos através da formação da MAC e formação dos poros. (Slide 52) Isso daqui são os fragmentos de C3b, lembra que o Fator I quebra o C3b, ele vai formar esses fragmentos menores. C3d, C3dg. O que vai acontecer? Eles vão se ligar ao complexo CR2, CD19, CD81. Esses complexos quando um desses componentes se liga eles vão ativar células que estarão mais propensasa responder aos antígenos e produzir anticorpos. O complemento atuando e amplificando a resposta. Então na hora que acontece essa sinalização ela vai contribuir porque as células B têm os seus receptores anticorpos fazendo com que ocorra ligação de antígenos e vão fazer uma sinalização celular para que a célula B seja ativada. Mais fragmento de complemento chegando é uma indicação a mais que tem microrganismo no meio e que o complemento está sendo ativado, organismo vai responder de alguma forma e a célula B tem que ser ativada. É uma adição, é um somatório de sinalização. (Slide 53) C3b inativo que se formou no começo da via alternativa e liga a água, se liga ao CR3 e vai ativar neutrófilos, macrófagos, mastócitos e células NK. Vai sinalizar para que essas células sejam ativadas. (Slide 54) Só para mostrar que são dois receptores. Tanto o CR3 como o CR4, são dois receptores que tem o mesmo componente o C3b inativo. (Slide 55) O último dos receptores é o CRIg e está presente nas células de Kupffer. São células que recobrem o fígado. Elas vão ser ativadas pela presença tanto do C3b quanto do C3b inativo, ativando as células de Kupffer para que eles possam depurar bactérias que provenham do sangue e passam para o fígado. O receptor C3b inativo também tem função, esse nome é equivocado. Deveria ser “C3b ativo também”. (Slide 56) Essa figura é parecida com a outra, mas não é igual. Aqui são as consequências da ativação, estão mais a título de vocês olharem. A presença de C3a e C5a são mediadores peptídeos da inflamação, está faltando o C4a aqui. O C3a e o C5a são indutores da inflamação. O C3b liga-se aos receptores do complemento, Opsonização dos patógenos e remoção de complexos imunes. E os componentes terminais do complemento causam a lise. Em quais situações nós vamos ter o complemento associado a doenças? Nós temos algumas situações como a deficiência de componentes do complemento. A deficiência de C3 e da proteína ligante de manose vai comprometer a Opsonização e fagocitose. Porque C3 produz C3b e a lectina ligante de manose vai também reconhecer o microrganismo que vai levar a via clássica e não vai conseguir fagocitar ao microrganismo, principalmente a deficiência de C3. Vai levar a susceptibilidade a infecções por bactérias piogênicas, como Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. Para que eu possa me proteger eu preciso ter uma fagocitose eficiente. O C3 está numa situação importante para lutar contra esses microrganismos. Se faltar o C3 ela não vai poder produzir o C3b e vai estar susceptível a infecções. Se faltar o C5, C6, C7, C8 e C8 eu não vou conseguir produzir a MAC e não vou poder lisar alguns microrganismos. Que acontece esses microrganismos a maioria deles tem capsula. A MAC não vai conseguir fazer um poro naquela capsula. Esses microrganismos encapsulados são protegidos da MAC. Mas existem algumas bactérias como a Neisseria que são muito susceptíveis a MAC. Então se a pessoa não consegue formar a MAC ela vai ter uma susceptibilidade maior a Neisseria, não só essa, mas outras também. FALHA NA REGULAÇÃO Se eu tiver uma deficiência do inibidor de C1 ocasionado por uma deficiência genética. Se eu não conseguir o inibidor de C1 vai ocorrer um aumento da clivagem de C2 e C4 que é a função do C1. Vou ter uma grande quantidade de C2 e C4 e formação de muito C2-cinina que é um produto do C2 e bradicinina. O inibidor de C1 atua em outra cascata e ele vai inibir uma substância chamada calicreína que é responsável por produzir bradicinina. Então se eu inibo a calicreína, vai ter muita bradicinina. Muita bradicinina e C2-cinina vai causar edema. Com a formação de edema principalmente nas mucosas. É uma doença hereditária. Deficiência expressão das proteínas DAF e de CD59 na membrana de eritrócitos. Os eritrócitos lembram que eu falei que tinha o glicofosfatidilinositol. Então ele liga CD59 e DAF. Se faltar uma enzima que liga proteínas ao glicolipídio. Se a enzima não ligar, eles não se sustentam, não vou ter o regulador. Se eu não tenho o regulador na membrana do eritrócito o complemento vai ser ativado ali. E você vai ter a doença chamada hemoglobinúria paroxística noturna. Então isso é porque você vai ter uma lise exagerada dos eritrócitos causando hemólise intravascular em excesso causando trombose. (Slide 66) A proteína ancorada pode ser o DAF ou CD59. Se não tiver a ligação desse lipídeo, você não consegue ligar essa proteína nessa estrutura você tem ? (não entendi) Você pode ter uma deficiência causando desequilíbrio e inflamação. A deficiência de C1q, C1r, C1s, C4 ou C2. O mais comum é não ter C2. Você pode desenvolver uma doença crônica, principalmente doenças inflamatórias das articulações. No caso o exemplo mais comum é o de lúpus eritematoso sistêmico. Então cerca de mais de 50% dos pacientes que tem lúpus é devido à deficiência ou de C2 ou de C4. Se você não tem o C2 ou C4 e os outros componentes da via clássica, você vai ter a dificuldade de deplorar aqueles complexos imunes. Você não vai produzir C3b e não vai conseguir depurar esses complexos imunes e também uma falha na retirada de corpos apoptóticos, que muitas vezes são o DNA. Essa é a causa de muitas patogenias como o lúpus que pode causar vasculite, nefrite, artrite.
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