ENDÓCRINO - Sindrome de Cushing

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Scheila Maria
2017
SÍNDROME DE CUSHING
Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal: O cortisol é regulado pelo hormônio ACTH (corticotrofina), um hormônio produzido pela adenohipófise. O hipotálamo produz CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que estimula a secreção de ACTH pela hipófise após ser transportado pelo sistema porta-hipofisário e, por fim o ACTH estimula as suprarrenais a produzir e liberar cortisol. Em resumo: CRH estimula ACTH, que regula cortisol. Esse eixo possui uma alça de feedback negativo: o cortisol inibe a síntese de ACTH pela adenohipófise e de CRH pelos neurônios hipotalâmicos. 
ACTH estimula principalmente as zonas fasciculada e reticular, promovendo secreção de cortisol e androgênio. O ACTH possui efeito trófico sobre a adrenal, na sua ausência ocorre atrofia de córtex, e no seu excesso, hiperplasia! 
Em resumo, o papel do cortisol seria regular o metabolismo intermediário (efeito catabólico e hiperglicemiante: contrainsulínico), o sistema imunológico (modulador: reduz a ativação exagerada) e a função cardiovascular. 
CONCEITO 
A Síndrome de Cushing (SC) é a condição resultante da exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoides livres circulantes. Pode ser fruto da administração terapêutica prolongada de glicocorticoides (SC exógena) ou, bem menos frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena). 
Excesso de glicocorticoide crônico onde sua causa leva a uma constelação de sintomas e fatores físicos 
A causa + comum é iatrogenia resultante de terapia crônica – SC exógena
SC endógena/espontânea se dá por causa pituitária, adrenal ou secreção de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) ou CRH (hormônio liberador de corticotrofina) por tumores ectópicos 
OBS: Está associada a elevada morbimortalidade quando não é adequadamente tratada. 
CLASSIFICAÇÃO E ETIOLOGIAS
As causas de SC endógeno são divididas em dois grandes grupos, em função dos níveis de ACTH: ACTH dependente (se relacionam a doenças do eixo hipotálamo-hipofisário ou tumores diversos secretantes de ACTH/CRH) e ACTH independente (ocorrem em consequência a doenças primárias da suprarrenal). 
ACTH dependente: 
A SC ACTH-dependente ocorre quando o hipercortisolismo se origina da secreção excessiva de ACTH, hipofisária ou ectópica. Em cerca de 80 – 90% das vezes, há como fator etiológico um adenoma de hipófise (Doença de Cushing), sendo o restante devido à secreção ectópica de ACTH ou, bem mais raramente, do hormônio liberador da corticotrofina (CRH). 
ACTH independente: 
A SC ACTH-independente ocorre quando há produção autônoma de cortisol pelas suprarrenais causando então supressão da secreção de CRH e ACTH. Neoplasias adrenais (carcinoma/adenoma suprarrenal) e hiperplasia adrenal nodular. 
OBS: A Doença de Cushing é a etiologia mais comum da SC endógena, seguida pelas patologias adrenais e pela síndrome do ACTH ectópico. Vamos agora ver um pouco sobre cada uma delas. 
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Doença de Cushing – Adenoma de hipófise
Na maioria dos casos resulta de um microadenoma hipofisário secretor de ACTH. A DC tem uma progressão lenta, com o paciente apresentando os sintomas muito anos antes da confirmação diagnóstica. 
Também chamada de adenoma de hipófise ou corticotropinoma. 
70% dos casos | mais comum em mulheres (3x) | mais comum em jovens
Pico de incidência entre 20 e 40 anos (mas pode ocorrer em qualquer idade)
A forma mais comum são os microadenomas, que possuem <10mm. 
Microadenomas: na hipófise anterior | não encapsulados (comprimem tecido são) | Produzem ACTH, LPH (beta-lipotropina) e beta-endorfina)
OBS: Microfilamentos perinucleares (alterações hialinas de Crooke): resultado da exposição crônica dos corticotrofos ao hipercortisolismo
Ocorrem menos sintomas relacionados à localização do tumor devido a sua maior parte ter tamanho pequeno. 
Cerca de 40-45% não conseguem ser visualizados na RNM de sela túrcica 
Macroadenomas: frequentemente invasivos (extensão extra-selar), mas raramente malignos.
Síndrome do ACTH ectópico: 
A produção ectópica de ACTH pode se originar de diversos tumores, porém, provavelmente, a causa mais comum é o carcinoma pulmonar de cels pequenas:
15 a 20% dos casos de SC 
Secreção por tumor não-pituitário 
Podem faltar os fatores clássicos do hipercortisolismo – é um quadro agudo 
Mais frequente nos carcinomas de pequenas células do pulmão 
50% dos casos da síndrome e 0,5 – 2% dos casos de CPCP
Prognóstico muito pobre 
Mais comum em homens entre 40 e 60 anos 
Carcinoma suprarrenal:
Principal causa de SC ACTH-independente
10% dos casos de SC 
Geralmente é um tumor de grande tamanho (>4cm na TC de abdome)
Podem ser palpáveis | Grosseiramente encapsulados e muito vascularizados | Necrose hemorrágica e degeneração cística são comuns | Calcificações podem estar presentes
Mais comuns em mulheres: na quais produz além do excesso de cortisol, excesso de androgênios causando virilização como hirsutismo. 
Quando nos homens a produção excessiva de androgênios (além do cortisol) pode ser convertida em estrona/estradiol levando a sinais como ginecomastia. 
Carcinomas são incomuns (2:1.000.000/ano) 
Ocorre excreção urinária aumentada de 17-KS (metabólito dos androgênios) e elevação plasmática de S-DHEA (hormônio adrogênio de origem suprarrenal) – OU SEJA, quando se suspeita de excesso androgênico de origem suprarrenal, dosam-se esses hormônios. 
Dão metástase hematogênica para fígado e pulmão
Adenoma suprarrenal
Geralmente são tumores pequenos (<3cm)
Produz apenas a SC, sem sinais de virilização ou ginecomastia
Prognóstico muito melhor que no carcinoma. 
Encapsulados | de células claras da zona fasciculada 
Os TU da suprarrenal podem ser frequentes como incidentaloma – incidentaloma: é um tumor encontrado por coincidência (incidental), sem sintomas clínicos ou suspeitas.
Hiperplasia adrenal 
Hiperplasia adrenocortical simples: Secundária a DC, ocorre aumento da largura do córtex, porém com microscopia eletrônica normal. A zona reticular invade a glomerulosa e fasciculada (está reduzida)
Hiperplasia nodular bilateral: causa hipersecreção de ACTH, podem se tornar autônomas, mas geralmente regridem com o tto do tumor secretor de ACTH. Podem ser regulados por uma variedade de hormônios (GIP, vasopressina, HCG, serotonina etc.)
 
SC na infância: 
Infrequente 
Carcinoma adrenal é mais frequente (51%) – curso clínico tende a ser mais agressivo, com rápida instalação dos sintomas.
Adenoma (14%) 
Mais em meninas entre 1 e 8 anos 
DC mais frequente na adolescência, em 35% dos casos e incidência entre sexos é semelhante. 
OBS: Um achado quase invariavelmente presente na SC pediátrica é a parada do crescimento, que pode preceder outras manifestações, como ganho de peso, retardo puberal, fadiga, depressão, hipertensão e acne. 
FISIOPATOLOGIA 
[Doença de Cushing]
Secreção de ACTH é aleatória 
Causa perda do ritmo circadiano e supressão do feedback a despeito do hipercortisolismo 
Sintomas relativos ao cortisol, mas sem sintomas relativos ao ACTH e beta-LPH (níveis baixos para causar hiperpigmentação) 
Ausência de respostas ao stress 
Efeitos do excesso de cortisol: inibe a função pituitária e hipotalâmica e efeitos próprios do hipercortisolismo 
Excesso de andrógenos adrenais: sua conversão periférica para testosterona e DHT 
OBS: Hirsutismo, acne e amenorreia em mulheres e diminuição da libido e impotência em homens – por diminuir o LH e sem compensação suficiente pelo testículo atrófico. 
[Síndrome de ACTH ectópico]
ACTH mais elevado que na DC e SEM feedback negativo 
Aumento significativo dos níveis de cortisol, andrógenos adrenais e DOC 
Associado a poucos sintomas crônicos de hipercortisolismo, anorexia e outros sinais de malignidade
Sinais de excesso de mineralocorticoides por secreção aumentada de DOC e do cortisol 
Secreção de CRH ectópico: hiperplasia das células secretoras de ACTH 
[Tumoresadrenais]
Secreção autônoma: 
ACTH suprimido (atrofia cortical contra-lateral) 
Cortisol não suprime com dexametasona e metirapona 
Adenomas adrenais: 
Manifestações de excesso de glicocorticoides 
Carcinomas adrenais: 
Secretam vários esteroides e andrógenos podem estar mais elevados que o cortisol 
Quadro severo e progressivo e mulheres podem apresentar virilização, HAS e hipocalemia (mais pelo cortisol que pelos mineralocorticoides) 
QUADRO CLÍNICO 
OBS: Os sinais associados à SC são extremamente variados e diferem em sua gravidade, porém, muitas vezes, são inespecíficos. Sinais como “giba de búfalo”, obesidade e hirsutismo são pouco úteis na distinção entre a SC e os estados de pseudo-Cushing. Entretanto, equimoses surgidas espontaneamente ou aos mínimos traumatismos, miopatia proximal ou estrias violáceas ou purpúricas mais largas do que 1cm tornam a possibilidade diagnóstica de SC bastante provável em um pcte com obesidade central. Osteopenia e osteoporose, especialmente na ausência de outra causa predisponente, podem fornecer uma evidência corroborativa útil do excesso de glicocorticoide. 
Obesidade centrípeta 
Sinal mais comum 
Localização central (face, pescoço e tronco) 
Generalizada em crianças 
Fácies de lua cheia | Pletora | Gibosidade
O cortisol leva a quebra de gordura, porém esta é remodelada para o tronco, a causa é mais a resistência insulínica do que o efeito direto do cortisol. 
Alterações de pele 
Estrias violáceas, largas e depressivas (mais em abdome e dorso)
Atrofia da epiderme | Cicatrização difícil e deiscências de FO
Equimoses (40%) a trauma mínimo 
Acne 
Infecções fúngicas (pitiríase versicolor, onicomicoses e candidíase oral) 
Hiperpigmentação cutânea na síndrome do ACTH ectópico 
Hirsutismo
80% das mulheres, mais comum na face, acompanhada de acne seborreica 
Virilismo no carcinoma adrenal 
Sistêmicos
HAS: 75% dos casos | PAD > 100mmHg em 50% 
Intolerância a glicose e até diabetes franco (20%): cortisol é contra insulínico
Disfunção gonadal: amenorreia (75%) | da libido, pêlos e testículos macios nos homens | Infertilidade.
Fraqueza muscular proximal (60%): O excesso de cortisol causa catabolismo exagerado de proteínas
Osteoporose: fraturas patológicas | dor lombar | fraturas vertebrais 
Litíase renal por hipercalciúria (15%) 
Poliúria e polidipsia: por inibição da vasopressina e raramente por hiperglicemia
Distúrbios do SNC e psiquiátricos: labilidade emocional e irritabilidade | ansiedade, depressão, déficit de concentração | euforia e, por vezes mania | insônia | raramente depressão severa, psicose, alucinação e paranoia | suicídio. 
ACHADOS LABORATORIAIS 
 Hb e Hto | Leucócitos totais normais | Linfócitos e eosinófilos
Alcalose hipocalêmica: na secreção ectópica de ACTH e carcinoma adrenal
Hiperglicemia de jejum | DM em 10 – 15% | Glicosúria
GPP alta é mais comum | OGTT anormal | Cálcio normal | Fósforo normal baixo ou levemente diminuído 
Hipercalciúria em 40% dos casos 
ESTUDOS DE IMAGEM E ECG 
Cardiomegalia 
Mediastino alargado: acúmulo de gordura central 
Fraturas vertebrais, de costelas e cálculo renal podem estar presentes. 
ECG: alterações relacionadas à HAS, DAC e eletrólito-induzidas. 
DIAGNÓSTICO 
Diante da suspeita clínica de SC, deve-se, de início, descartar o uso de glicocorticoides. A investigação da SC endógena inclui duas etapas: (1) confirmação do hipercortisolismo e (2) definição de sua etiologia. Essa confirmação precisa ser estabelecida antes de qualquer tentativa para o diagnóstico diferencial. 
Confirmação do hipercortisolismo:
Teste de supressão com dexametasona (DM)
1mg de dexametasona às 23h e dosar cortisol sérico às 8h 
Se o cortisol sérico estiver <1,8mcg/dL – praticamente descartada a SC ativa
Se o cortisol sérico estiver >1,8mcg/dL – positivo para a triagem de SC
(porém não está dado o diagnóstico, pois existem situações específicas)
Falso-negativos: hipercortisolismo leve, sensibilidade do feedback negativo e em hipercortisolismo intermitente – Esses pacientes ainda suprimem pois estão em fase inicial (confirmar com cortisol livre urinário)
Falso-positivo: obesos, doentes psiquiátricos, uso de drogas que aceleram o metabolismo (fenitoína, fenobarbital) e alcoólatras podem ter elevação do cortisol livre urinário e não suprimir com estímulo da dexa = pseudocushing
OBS: Nesses casos usar o seguinte teste da DM: 0,5mg 6/6h por 2 dias e dosar cortisol no 3º dia (2h após a última dose) após administração de CRH – Se cortisol > 1,4mcg/dL deve considerar SC
Após o resultado do teste de supressão utiliza-se uma das formas de confirmação abaixo: cortisol livre urinário ou salivar noturno.
 Cortisol livre urinário 
Altamente acurado e específico 
Se > 50 µg/24h – confirma Síndrome de Cushing
Valor normal < 50mcg/24h 
< 5% dos obesos têm discreta elevação 
Cortisol salivar noturno 
Cortisol salivar à meia-noite 
Se > 0,1mcg/dL – Confirma Síndrome de Cushing
Após a confirmação do hipercortisolismo o próximo passo é definir a etiologia da doença.
Dosagem do ACTH plasmático
Diferenciar se ACTH dependente ou independente
ACTH reduzido (<5 pg/mL) OU indetectável – causa ACTH independente (adenoma ou carcinoma suprarrenal)
1º - TC de abdome para localizar o tumor e avaliar tamanho
2º - Dosagem de hormônio para avaliar atividade do tumor em relação ao excesso de androgênios: 17-KS urinário e S-DHEA plasmático. 
ACTH > 10-20pg/mL – causa ACTH dependente (tumor produtor de ACTH (> 52pg/mL) ou adenoma de hipófise = 90%)
1º - Teste de supressão com dexametasona (Liddle2) em altas doses: dexametasona 2mg 6/6h por 2 dias
2º - RNM da sela túrcica: identifica adenoma de hipófise em 50 – 60%
Para entender: Se o paciente tiver a Doença de cushing (adenoma hipofisário) ele vai acabar suprimindo o cortisol por que a dose é muito alta, mas se o paciente tem uma liberação de ACTH ectópica não vai ocorrer supressão, mesmo com altas doses de dexametasona. Então: 
Teste da DXM (+) e RNM com adenoma = Doença de Cushing
Teste da DXM (-) e RNM negativa = ACTH ectópico (solicitar TC de tórax)
Teste da DXM (+) e RNM negativa = Provável microadenoma não visualizado na RNM (solicitar cateterismo de seio petroso)
ObS: Porém 10% da população tem incidentaloma hipofisário, logo ACTH ectópico pode ter incidentaloma concomitante.
Cateterismo de seio petroso inferior
Associado a teste de CRH 
Método mais acurado: atinge 100% de acurácia em mãos experientes
Relação seio petroso/sangue periférico > 2,0 após CRH é consistente com adenoma hipofisário secretor de ACTH e se < 1,8 fala a favor de ACTH ectópico 
TRATAMENTO 
- Doença de Cushing 
Microcirurgia – adenomectomia transesfenoidal 
Pré-op: inibição de enzimas adrenais que sintetizam cortisol (cetoconazol) 
Radioterapia | Inibição farmacológica da secreção de ACTH 
Adrenalectomia cirúrgica ou farmacológica
- SD do ACTH ectópico 
TTO da doença de base 
Carcinoma pulmonar de pequenas células: controle do hipercortisolismo com cetoconazol + adrenalectomia bilateral (nos casos de refratariedade) 
Reposição de potássio e espironolactona 
Mitotano (início lento e vários efeitos colaterais) 
- Tumores adrenais
Adenomas: 
Adrenalectomia videolaparoscópica unilateral + 
TRH (hidrocortisona) para recuperação de adrenal contralateral (a adrenal contralateral se encontra atrofiada devido a supressão crônica do ACTH que ocorre nos pacientes com tumor adrenal) 
Carcinoma adrenal: 
Paciente sem metástase: ressecção em bloco = suprarrenal + órgãos adjacentes + linfonodos. 
Pacientes com metástases: Mitotano (suprime vias sintéticas da adrenal e tumorais - esteroidogênese adrenal) - 70% de redução de secreção de esteroides e 35% de redução do tumor
Porém: cura cirúrgica é rara, mas diminui o tumor e a secreção de esteroides. 
Cetoconazol, metirapona e/ou aminoglutetimida nos casos não responsivos ao mitotano 
Hiperplasia adrenal nodular: 
ACTH-dependente tratar como DC 
ACTH-independente considera-sea adrenalectomia bilateral 
PROGNÓSTICO 
SC não tratada é frequentemente fatal e a morte pode advir da doença de base ou do hipercortisolismo sustentado. 
DC: a grande maioria pode ser tratada com sucesso: microcirurgia e irradiação de partículas pesadas
Tumores adrenais: excelente prognóstico para o adenoma, porém não para o carcinoma que geralmente evolui para a morte em cerca de 4 anos
Síndrome do ACTH ectópico: prognóstico pobre e se com severo hipercortisolismo evolui para o óbito em dias a semanas. Nos casos de tumor benigno produzindo ACTH o prognóstico é melhor.