Fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos

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Temos a enzima que degrada a acetilcolina denominada de colinesterase, e termos fármacos que inibem essa enzima de forma reversível que são aqueles que têm na sua estrutura o álcool (ex: edrofônio que é usado em teste de diagnostico) e tem um outro grupo grande que são os derivados de do ácido carbâmico (ou os carbamatos) que também inibem de forma reversível a enzima e o terceiro grupo é o dos Organofosforados (recebe esse nome porque esses fármacos tem na sua estrutura o fosforo e são composto extremamente lipossolúveis) inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase porque o fosforo dos Organofosforados formam uma reação irreversível com a enzima. A Pralidoxima se liga ao fosforo e desfaz a reação de fosforilação que é irreversível que tinha o organofosforado com a enzima e aí degenera a enzima. 
- A enzima tem dois sítios um aniônico e um catalítico vai hidrolisar a ligação éster da acetilcolina liberando colina e acetato, então o organofosforado vai ocupar esse sítio catalítico e o fosforo do organofosforado vai formar uma ligação irreversível com esse sítio catalítico da enzima que fica inibida de forma irreversível. Quando você administra Pralidoxima esse antidoto tem um grupo oxima, e esse grupo oxima tem um oxigênio que vai se ligar ao fosforo e vai removê-lo do sitio e a enzima fica desfosforilada e é regenerada. 
Obs: A Pralidoxima é útil para intoxicação apenas com Organofosforados
Fármacos que são antagonistas colinérgicos
O que um antagonista farmacológico faz? Vai antagonizar a ação de um mediar químico endógeno ou de um agonista apropriado. Ele faz isso bloqueando ou ocupando o lugar do agonista ou do mediador químico endógeno.
O antagonista ai ocupar esse sítio de ligação e dessa forma ele impede a ativação do receptor ou por um mediador químico endógeno ou por um agonista apropriado. Pra gente poder entender quais são os antagonistas colinérgicos, precisamos saber dos tipos de receptores colinérgicos e das suas localizações.
Os principais tipos de receptores colinérgicos são os nicotínicos e muscarínicos:
Os nicotínicos se classificam em: ganglionar e muscular;
Os muscarínicos classificam em:M1, M2, M3 e M4 e M5 (que não foram abordados pq está no SNC e só estamos tratando do periférico). 
Quando classificamos os receptores em grandes famílias estamos nos referindo à via de sinalização, que pode ser receptores: ionotrópicos, metabotrópicos (são os receptores autonômicos) e os receptores intracelulares ou geneticamente ativos (as enzimas transmembranas reguladas por ligante e os receptores para citocinas).
Os receptores nicotínicos pertencem à família dos canais iônicos regulados por ligantes ou receptores ionotrópicos (mesma coisa).
Os muscarínicos pertencem à família dos metabotrópicos (aqueles que são acoplados a proteína G (Gs, Gi e Gq). Nos receptores muscarínicos os impares são todos acoplados a proteína Gq e os pares acoplados a Gi. 
-M1: receptor neuronal 
-M2: Cardíaco
-M3: glandular (glândulas exócrinas e tbm em outros locais como: no musculo circular que controla o diâmetro da pupila, musculatura lisa do TGI, no endotélio vascular e em músculo liso). 
Fármacos que são antagonistas colinérgicos muscarínicos
Não agem sobre os receptores nicotínicos, os efeitos predominam sobre os receptores muscarínicos que estão em todos os sistemas de órgãos (coração, TGI, gênito urinário, respiratório e vasos).
Protótipo do grupo (fármaco que melhor representa as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas do grupo) e a Atropina e a escopolamina.
A atropina vai ocupar o sítio de ligação que existe no receptor colinérgico muscarínico para reconhecer fisiologicamente a acetilcolina, então quando a atropina ou outro antagonista colinérgico muscarínico ocupa esse local impede a ação da acetilcolina ou de um agonista colinérgico muscarínico (Betanecol, Metacolina e Carbacol, Muscarina, Oxotremorina e Pilocarpina).
Os efeitos da Atropina sobre todos os sistemas de órgãos vão ser semelhantes ao demais antagonistas colinérgicos muscarínicos 
Os dois protótipos do grupo são alcaloides (origem vegetal) assim como a muscarina. São lipossolúveis por terem hidrogênio terciário e agem tbm no SNC.
Efeito da Atropina no olho: midríase (dilatação da pupila)
Mas a gente não enxerga principalmente para perto pq o m. ciliar, localizado na câmera posterior, precisa contrairmos para enxergamos para perto.
Na câmera anterior do olho temos o m. circular que recebe inervação colinérgica (M3) e o radial que recebe inervação noradrenérgica.
Na câmera posterior do olho temos o m. ciliar que precisa contrair para que haja um ajuste no cristalino possibilitando que a gente foque para perto e quando esse músculo contrai ele abre a rede trabecular liberando o do humor aquoso que é produzido na câmera posterior e tem que ser drenado para anterior. 
Obs: para saber o efeito de um antagonista se deve saber o que o agonista faz, pq o antagonista faz o efeito inverso. 
Atropina e escopolamina são alcaloides e lipossolúveis, agindo tanto perifericamente com sobre o SNC.
Tipo de receptor, o que a acetilcolina faria na ausência do antagonista e os Efeito na presença do antagonista:
Olho
Efeito da Atropina, escopolamina ou outro antagonista muscarínico dobre o diâmetro pupilar: miose e sobre o musculo ciliar relaxa fazendo a pessoa não enxergar para perto tendo uma visão turva (um dos sintomas da intoxicação por atropina).
Sistema cardiovascular 
O efeito da acetilcolina sobre o coração é uma bradicardia por ativar receptor m2
O efeito da atropina sobre o coração bloqueando/antagonizando os receptores M2 que estão localizados do átrio, no nódulo sinoatrial e no nódulo atrioventricular é a taquicardia. (Paciente em parda cardíaca aplicar atropina e adrenalina) 
No vaso, receptor M3, quando se administra acetilcolina diminui a pressão arterial (vasodilatação) e a noradrenalina aumenta. Esse caso receptor não recebe inervação, o efeito é observado sobre o coração que é inervado. 
TGI
A acetilcolina aumenta a motilidade e o peristaltismo, decorrente do receptor M3 presente nas paredes das vísceras. Relaxa os esfíncteres (receptor m1). Quando aplicado atropina ou outro antagonista muscarínico diminui a motilidade e os esfíncteres vão contrair resultando em constipação (contra indicação para aplicação dos agonistas muscarínicos atonia do TGI ou íleo paralítico utiliza-se Betanecol ou Metacolina).
O Betanecol aumenta o peristaltismo e a motilidade e relaxa os esfíncteres. 
Glândulas gástricas, Receptor M3 que quando ativado aumenta a produção de ácido clorídrico. Os antagonistas muscarínicos vão diminuir/impedir a produção de ácido clorídrico sendo indicado para pessoas com úlceras pépticas (o mais utilizado é o omeprazol) 
Sistema urinário 
Parede da bexiga m. detrusor (M3), na base da bexiga e no trígono (M1), esfíncter interno da bexiga (M1). Com acetilcolina contrai M3 e relaxa os M1 favorecendo a micção e o antagonista vai relaxar M3 e contrair M1 dificultando a micção (retenção urinaria) e a contra indicação é justamente pacientes com retenção urinaria e a indicação seria a incontinência urinaria. 
Musculatura lisa brônquica 
Receptor M3, essa via leva ao aumento do cálcio que no musculo liso brônquico contrai (broncoconstrição), também temos glândulas que quando o receptor M3 é ativado aumenta as secreções. O antagonista vai provocar na musculatura lisa brônquica um relaxamento (broncodilatação) e diminui as secreções (útil em asma e doença obstrutiva crônica) (são fármacos de escolha, eles são os Beta Dois Seletivos).
Um paciente intoxicado com atropina vai apresentar: midríase, visão embaçada, taquicardia, constipação intestinal, retenção urinaria e diminuição das secreções (olhos secos, não vai salivar, boca seca, não vai transpirar e não vai ter sudorese que é uma forma da gente perder calor) pele quente e seca (por não ter sudorese). Pode ter também febre atropinica.
Quando temos um fármaco com ação no SNC ele vai ter indicações clinicas para transtornos
que são decorrentes do excesso de acetilcolina no SNC (ex: Mal de Parkinson).
Escopolamina previne enjoou/vômito principalmente aqueles relacionados ao movimento. 
Fármacos sintéticos que foram produzidos para limitar os efeitos a periferia: 
Glicopirrolato
Propantelina
Ipratópio: Administrado via inalatória e tem mais afinidade pela musculatura lisa brônquica, causa brônquio dilatação e reduz as secreções (útil para tratar asma e doença obstrutiva crônica).
Agem perifericamente sendo desprovidos de efeitos centrais, e possui um carbono quaternário na estrutura.
Podem ser usados para distúrbios pépticos (úlceras gástricas ou intestinais).
Não seletivo (vai ocupar M1, M2, M3, M4 e M5).
Administrado via inalatória.
Protótipo do grupo: Pirenzepina, Telenzepina, Diciclomina e Benzotropina (Lipossolúvel e usada no tratamento do Parkinson).
Duas aplicações terapêuticas para fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos?