GLICÓLISE E GLICONEOGÊNESE C

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GLICÓLISE E GLICONEOGÊNESE
Glicólise é a seqüência de reações que metaboliza uma molécula de glicose a duas de piruvato, com um balanço de produção de dois ATP. Este processo é anaeróbio (não precisa de O2). O piruvato pode ser convertido a lactato (fermentação láctica) ou a etanol (fermentação alcoólica). Em condições aeróbias, o piruvato pode ser oxidado completamente para CO2, gerando muito mais ATP.
	A glicose pode ser sintetizada a partir de precursores não glicídicos, como o piruvato e o ácido láctico, no processo de gliconeogênese. Ambas as vias são controladas de modo rigoroso por sinais inter e intracelulares e são reguladas de modo recíproco, de modo que a glicólise e a gliconeogênese não ocorrem simultaneamente na mesma célula numa extensão significativa.
	Em 1897 com a adição de sacarose a extrato de levedura observou-se a formação de etanol, demonstrando que a fermentação podia ocorrer fora de células vivas. Esta observação abriu as portas para a bioquímica moderna. O metabolismo tornou-se química.
A Glicose é uma Fonte de Energia Importante para a Maioria dos Organismos 
	A glicose é um alimento importante e comum. Em mamíferos é a única fonte de energia que o cérebro utiliza sem jejum e a única que as hemácias podem utilizar em qualquer circunstância. 
As Fermentações Fornecem Energia Utilizável na Ausência de Oxigênio
	Embora a glicólise seja um processo quase universal, o destino de seu produto final, piruvato, pode variar em organismos diferentes ou mesmo em tecidos diferentes. A produção de ácido láctico ocorre no músculo esquelético quando as necessidades energéticas suplantam a capacidade de transporte de oxigênio. Os microrganismos são capazes de gerar uma ampla gama de moléculas como pontos finais de fermentação (ex.:ácido acético e ácido propiônico). De fato, muitos produtos alimentares são o resultado de fermentações (ex.: coalhada, iogurte, vários queijos, cerveja, vinho e chucrute).
	As fermentações originam somente uma fração da energia disponível na glicose. Por que uma via relativamente ineficiente é tão amplamente utilizada? A razão fundamental é que não é necessário oxigênio, garantindo a sobrevivência de organismos no solo, águas profundas e nas camadas da pele. Em exercício intenso, na qual falte O2, o músculo funciona de modo anaeróbio até que a formação de ácido láctico chegue até o ponto em que a queda do pH iniba a via anaeróbia. 
	 
A Glicólise é uma Via de Transformação de Energia em Muitos Organismos
	Esta via compreende três estágios:
Transformação de glicose em frutose 1,6-bifosfato, constituído por 03 etapas: fosforilação, isomerização e uma segunda fosforilação. A estratégia destes passos é de aprisionar o substrato na célula e formar um composto que possa ser prontamente clivado em duas unidades fosforiladas, com 03 carbonos.
Clivagem da frutose 1,6-bifosfato em duas moléculas de 03 carbonos, gliceraldeído-3fosfato e dihidroxiacetona fosfato, que são interconversíveis.
Forma-se ATP quando os fragmentos de 03 carbonos são oxidados a piruvato.
A Hexocinase transfere a fosforila do ATP para a glicose, aprisionando-a na célula e inicia a glicólise – esta etapa é notável por duas razões: (1) a glicose 6-fosfato não pode difundir-se pela membrana, devido às suas cargas negativas, e (2) a adição de fosforila começa a desestabilizar a glicose, facilitando portanto seu metabolismo. Depois a fosfoglicose isomerase converte glicose-6P em frutose-6P (isomerização) e, em seguida a enzima fosfofrutocinase converte frutose-6P em frutose 1,6 bifosfato, utilizando a fosforila do ATP. Esta enzima alostérica controla a velocidade da glicólise e assume papel central na integração de boa parte do metabolismo.
No segundo estágio da glicólise a enzima aldolase promove a cisão da frutose 1,6-bifosfato em gliceraldeído-3 fosfato (GAP) e di-hidroxiacetona fosfato (DHAP). Esta reação é prontamente reversível em condições intracelulares. A enzima triose fosfato isomerase converte DHAP em GAP, que pertence a via direta da glicólise, não sendo necessário um conjunto diferente de enzimas e reações. Esta enzima acelera a isomerização por um fator de 1010.
Transformação Energética: a fosforilação é acoplada à oxidação do GAP
 A enzima GAP-desidrogenase catalisa a conversão do GAP a 1,3 bifosfoglicerato (1,3-BPG). Este é um acilfosfato, contendo assim um alto potencial de transferência de fosforila, sendo que uma das fosforilas é transferida ao ADP para formar ATP. Nesta reação há também a oxidação do aldeído a ácido carboxílico, na qual o NAD+ é convertido a NADH.
A Formação de ATP a Partir do 1,3-bifosfoglicerato
A enzima fosfoglicerato cinase catalisa a transferência da fosforila do acilfosfato do 1,3 BPG para o ADP. Os produtos são ATP e 3-fosfoglicerato. A geração de ATP é dita fosforilação ao nível do substrato. Lembre-se de que cada glicose forma dois GAP e conseqüentemente duas moléculas de 1,3 BPG, gerando então dois ATP, contrabalançando os 02 ATP gastos no início.
A Geração de mais ATP e a Formação de Piruvato 
São três reações até converter o 3-fosfoglicerato a piruvato.
3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato (rearranjo do fosfato) – enzima fosfoglicerato mutase.
Desidratação do 2-fosfoglicerato pela enzima enolase, formando-se o fosfoenolpiruvato (PEP). Esta molécula possui um alto potencial de transferência de fosforila (radical do fosfato), que catalisada pela enzima piruvato cinase, há transferência do fosfato para o ADP, formando ATP. As duas moléculas de ATP geradas nesta reação, porque são duas moléculas de PEP convertidas a piruvato, já representam o lucro da glicólise.
Rendimento de Energia na Transformação de Glicose em Piruvato 
O balanço da reação de transformação da glicose em piruvato:
Glicose + 2Pi +2 ADP + 2NAD+ ( 2 piruvato + 2ATP + 2 NADH + 2H+ + 2H2O 
Portanto, duas moléculas de ATP são geradas na transformação de glicose em duas de piruvato.
Manutenção do Balanço Red-ox: os Diversos Destinos do Piruvato
A atividade da gliceraldeído-3P desidrogenase, leva a geração de NADH. Há na célula uma quantidade limitada de NAD+ (nicotinamida é derivada vitamina niacina, derivada da dieta), logo o NADH precisa ser regenerado (reoxidado) para ocorrer a glicólise. Portanto, o processo final da via é a regeneração do NAD+ pelo metabolismo do piruvato. Três reações do piruvato são de importância primordial: transformação em etanol, ácido láctico ou CO2.
 PIRUVATO
			 CO2	 NADH CO2
 NAD 
 Aldeído acético Lactato Acetil CoA 
			NADH	
		 NAD
			 Etanol ciclo de Krebs e fosforilação
							 Oxidativa (NADH (NAD)	 
 
A Via Glicolítica é Rigidamente Controlada 
O fluxo através da via glicolítica tem que ser ajustado em resposta a condições intra e extracelulares. A velocidade de transformação da glicose em piruvato é regulada para satisfazer a duas condições: (1) produção de ATP e (2) provisão de blocos de construção para as reações de síntese, como a formação de ácidos graxos.
Nas vias metabólicas, as enzimas que catalisam as reações essencialmente irreversíveis são locais potenciais de controle. Na glicólise as reações catalisadas por hexocinase, fosfofrutocinase e piruvato cinase são virtualmente irreversíveis. De fato, cada uma delas serve como local de controle. O controle pode ser efetuado por regulação alostérica reversível, por fosforilação e por controle da transcrição da enzima, sendo que o tempo necessário é típico, sendo de milissegundos, segundos e horas, respectivamente.
A Fosfofrutocinase é a Enzima Principal no Controle da Glicólise
Altos níveis de ATP – inibição alostérica sobre a enzima hepática
Ação inibidora do ATP é revertida por AMP. A glicólise é estimulada quando baixa a carga energética da célula.
Uma queda no pH também inibe a atividade desta enzima. Esta inibição por H+ impede a formação excessiva de ácido láctico e uma queda abrupta no pH sanguíneo (acidose).
O citrato inibe a fosfofrutocinase por aumentar o efeito inibidor do ATP. 
Glicólise Aeróbica (Ciclo do Ácido Cítrico e Cadeia Respiratória)
	Na presença de O2 , o piruvato é convertido em acetil-CoA na matriz mitocondrial pelo complexo enzimático piruvato desidrogenase, a acetil-CoA entra no Ciclo do Ácido Cítrico (CAC), através da reação com o oxalacetato, gerando potencial redutor sob a forma de NADH.H+ (3 por ciclo) e FADH2 (1 por ciclo), e um GTP por ciclo, que serão reoxidados na cadeia respiratória ou fosforilação oxidativa, que possui no final o O2 como aceptor final de elétrons (mais eletronegativo) e o complexo enzimático ATP sintase. Ã medida que os elétrons são transferidos para as proteínas da cadeia respiratória, inseridas na membrana interna da mitocôndria, são gerados prótons, que atravessam as proteínas para o espaço intermembrana, gerando um gradiente de prótons. O fluxo destes prótons através do complexo ATP sintase, transfere energia eletroquímica canalizada pela enzima para realizar a ligação de alta energia do ADP ao Pi. 
Esquemas da Glicólise, CAC e Cadeia Respiratória
	Cadeia Respiratória
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GLICONEOGÊNESE
O cérebro e as hemácias são quase exclusivamente dependentes da glicose como fonte de energia. Porém, a capacidade de armazenamento de glicogênio no fígado é suficiente para suprir o cérebro durante cerca de 12hs sob jejum ou inanição. Portanto, quando em jejum, a maior parte da glicose do organismo deve ser suprida por meio da gliconeogênese (síntese de glicose nova), que é a biossíntese de glicose a partir de precursores que não sejam os carboidratos. A gliconeogênese é responsável por 64% da produção de glicose durante as primeiras 22 hs de jejum e responde por praticamente toda a glicose após 46 hs. A gliconeogênese ocorre no fígado e, em menor extensão, nos rins.
Os precursores da gliconeogênese são o lactato, o piruvato, intermediários do ciclo do ácido cítrico (CAC) e os esqueletos de carbono da maioria dos aminoácidos que entram no CAC. Todos estes compostos precisam convergir para a molécula de oxalacetato (molécula de partida) para chegar à fosfoenolpiruvato, a fim de que possam fazer o caminho inverso para a nova formação de glicose. 
Considerando inicialmente os produtos da glicólise anaeróbica, priruvato/lactato e, visto que as reações mediadas pelas enzimas da classe das cinases são irreversíveis, a piruvato cinase, que converte fosfoenolpiruvato em piruvato é irreversível. Com isso, a célula precisa de um caminho alternativo, que seria a transformação de piruvato em oxalacetato, realizado pela enzima piruvato carboxilase (PC) e, posteriormente a transformação de oxalacetato à fosfoenolpiruvato, através da enzima fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK). Estas duas reações tornam-se chaves para a gliconeogênese a partir dos produtos da glicólise anaeróbica. 
O lactato produzido principalmente pelo músculo, pode ser transportado através do sangue para o fígado e ser convertido em piruvato pela enzima lactato desidrogenase e seguir a via da gliconeogênese, gerando glicose novamente, que vai através do sangue para o músculo (ciclo de Cori). Assim o pH não sofre tanta alteração, pelo consumo do lactato pelo fígado e o músculo continua recebendo um suprimento de glicose.
Os aminoácidos quando sofrem desaminação e reações catabólicas, geram esqueletos carbônicos que são intermediários do CAC, exceto leucina e lisina que originam acetil-Coa, que em células animais, não consegue ser convertida à acetil-CoA. Por isso que os ácidos graxos não podem ser convertidos em glicose, nos animais, visto que o produto final de oxidação dos mesmos é a acetil-CoA. 
A acetil-CoA é um importante modulador positivo da enzima Piruvato Carboxilase (PC), a fim de gerar oxalacetato para suprir o CAC, porém no jejum prolongado, devido à baixa de insulina e alta do glucagon, há aumento da oxidação de ácidos graxos no fígado, gerando muito acetil-CoA, ATP e NADH, inibindo o CAC, inibindo a glicólise e fornecendo ATP para a gliconeogênese. Desta forma, se houver deficiência no transporte de ácidos graxos para a matriz mitocondrial e/ou problemas relacionados à oxidação de ácidos graxos, não ocorrerá a gliconeogênese. 
O glicerol, um produto de hidrólise de triacilgliceróis, é convertido em glicose por meio da síntese do intermediário glicolítico diidroxiacetona-fosfato.
Destaque das reações-chave: a) Piruvato Carboxilase
 b) PEPCK
	As reações da gliconeogênese utilizam basicamente as mesmas enzimas da glicólise, mas existem ainda duas cinases , a fosfofrutocinase-1 (PFK-1) e a glicocinase, cujas reações inversas (da gliconeogênese) ocorrem através da frutose 1,6 bisfosfatase (FBPase) e glicose-6-fosfatase., sendo que esta última é exclusiva do fígado e dos rins, permitindo a estes órgãos suprir a glicose para os outros tecidos. 
	No organismo em jejum, o fígado mantém o nível de glicose no sangue hidrolisando o glicogênio e invertendo o fluxo da glicólise para a gliconeogênese (utilizando principalmente produtos da degradação de proteínas, através do ciclo glicose-alanina), e glicerol, originado da hidrólise de triacilgliceróis. 
Regulação da Gliconeogênese 
As rotas da glicólise e da gliconeogênese obviamente não acontecem simultaneamente (ciclo fútil), mas sim são reguladas reciprocamente. As velocidades da glicólise e da gliconeogênese são controladas nas etapas em que as direções direta e inversa podem ser reguladas de forma interdependente (etapas das cinases). As principais formas de controle são:
ATP, citrato – Inibidores alostéricos da PFK
AMP, F 2,6 P – Inibidores alostéricos da FBPase
Frutose 2,6 bisfosfato - ativador alostérico potente da PFK e inibidor alostérico da FBPase.
Acetil-CoA ativa a Piruvato Carboxilase
Alanina – Inibidor alostérico da piruvato-cinase
Não existem efetores alostéricos para a PEPCK – Há regulação da sua transcrição – estimulada por glucagon, glicocorticóisdes e hormônios tireoideanos – e inibida pela insulina.
Fatores que aumentem a produção intracelular de AMPc (ex.: Glucagon) , aumentam a hidrólise de frutose 2,6 P, ou seja reduz a concentração do mesmo, diminuindo a atividade da PFK-1 e deixando de inibir a FBPase-1, direcionando o metabolismo para a gliconeogênese.
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