INIBIDORES DA SÍNTESE DO DNA

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INIBIDORES DA SÍNTESE DO DNA 
MECANISMO DE AÇÃO PRINCIPAL: Agem inibindo a síntese de purinas através da síntese do ácido fólico 
SULFAS E TRIMETOPRIMA 
 A primeira foi descoberta por Domagk em 1935 
o PRONTOSIL RUBRUM (contém o grupamento sulfonamida) 
 Não é tóxico para animais, mas tem uma excelente atividade contra estreptococos e 
estafilococus em camundongos 
 In vitro: sem atividade antibacteriana 
 In vivo: apresenta atividade antibacteriana 
 Urina dos pacientes tratados com prontosil rubrum tinha atividade antibacteriana, poois tinham 
sulfanilamida 
 Resultado: prontosil rubrum é um pró-fármaco 
 Sulfacrisoidina (usada clinicamente em 1935) 
 São bacteriostáticos derivados da fulfanilamida, que tem estrutura similar à do ácido para-aminobenzóico 
o Não mata a bactéria, simplesmente reduz ou inibe o crescimento 
 Principais: SULFANILAMIDA, SULFISOXAZOL, SULFACETAMIDA, ÁCIDO PARA-AMINOBENZÓICO, 
SULFADIAZINA e SULFAMETOXAZOL 
o Todos derivados da sulfanilamida 
 Relação entre a estrutura química e atividade biológica 
o Todas apresentam o núcleo comum, mas diferem quanto 
a seus ligantes 
o Os substituintes a R’ determinam (1) as propriedades 
físico-químicas e farmacocinéticas, (2) a atividade 
intrínseca e na (3) ligação às proteínas plasmáticas 
o Os substituintes em R determinarão principalmente a 
biodisponibilidade do fármaco 
 Nem todas as sulfas são antibióticos, como por exemplo a toldutamida, a clorpropamida, que são hipoglicemiantes; e 
clorotiazida e hidroclorotiazida, que têm propriedades diuréticas 
 MECANISMO DE AÇÃO 
o Inibem competitivamente o metabolismo do ácido fólico 
o Bactérias sintetizam seu próprio ácido fólico (ácido tetra-hidrofólico), que serve para a síntese de 
aminoácidos, síntese de purinas e síntese de timidina 
 Se há um bloqueio na síntese desse ácido, a bactéria torna-se incapaz de sintetizar os 
nucleotídeos necessários para a replicação do seu material genético 
o Ácido tetra-hidrofólico deriva do ácido para-aminobenzoico que é muito semelhante à estrutura das sulfas 
o Ácido p-aminobenzoico através da di-hidropteroato sintetase é transformado em ácido di-hidrofólico, o 
precursor direto do ácido tetra-hidrofólico (através da enzima di-hidrofolato redutase) 
 As sulfas, por sua vez, irão competir com o ácido p-aminobenzoico pela enzima di-hidropteroato 
sintetase 
 TRIMETROPIMA inibe a di-hidrofolato resutase 
o Sulfas + trimetropima: melhora do tratamento 
 ASSOCIAÇÕES RACIONAIS DAS SULFAS 
o Trissulfapirimidinas: associação da sulfadiazina, sulfamerazina e sulfadimidina 
 Diminuição da dose 
 Diminuição da cristalúria, pois as sulfas são relativamente insolúveis, levando à formação de 
cristais 
 ASSOCIAÇÕES IRRACIONAIS DAS SULFAS 
o Sulfas + anestésicos locais (principalmente derivados da procaína) 
 Derivados da procaína têm estruturas semelhantes do ácido p-aminobenoico 
 Esses derivados irão se transformar em ácido p-aminobenzoico, competindo com as 
sulfas, ou seja, eles ANTAGONIZARÃO A AÇÃO DAS SULFAS 
o Sulfas + fenitoína (antiepiléptico) = aumento da atividade da fenitoína 
o Sulfas + anticoncepcional oral (estrogênio): redução do efeito do anticoncepcional 
o Sulfas + zidovudina: aumento da toxicidade da zidovudina 
o Sulfas + hipoglicemiantes orais (sulfoniluréias): aumento do efeito hipoglicemiante 
o Sulfas + fenilbutazona, pronbenecida ou salicilatos: aumento da toxicidade das sulfas, por menor ligação 
às proteínas plasmáticas 
o Sulfas + anticoagulantes orais: aumento da atividade anticoagulante 
 CLASSIFICAÇÃO DAS SULFAS 
o Sulfas sistêmicas: são absorvidas pelo TGI tendo, portanto, ações sistêmicas 
 Ação curta: 4-7 horas | Ação intermediária: 10-12 horas | Ação longa: 35-40 horas 
o Sulfas intestinais: têm uma baixa ou nenhuma absorção intestinal, agindo localmente no intestino 
o Sulfas urinárias: excretadas lentamente pelo trato urinário, agindo eficientemente nas infecções renais 
o Sulfas vaginais e sulfas oftálmicas: não são absorvidas, tendo ação localizada na região vaginal ou olho 
 SULFAS SISTÊMICAS 
o De ação lenta: Sulfamerazina, sulfatiazol e sulfametizol 
o De ação intermediária: Sulfadiazina e sulfametoxazol 
o De ação prolongada: sulfadoxina, sulfalena, sulfadimetoxina e sulfametoxipiridazina 
 Desvantagens: dificuldade de atravessar a barreira HE; altas concentrações no sangue; reações 
de hipersensibilidade (síndrome de Stevens-Johnson) 
 SULFAS INTESTINAIS 
o Sulfaguanidina, succinilsulfatiazo, salazosulfapiridina, ftalilsulfacetamida e ftalilsulfatiazol 
 SULFAS OFTALMICAS 
o Sulfacetamida 
 SULFAS VAGINAIS 
o Sulfacetamida, sulfatiazol e sulfabenzamida 
 MECANISMOS DE RESISTENCIA DAS BACTÉTIAS ÀS SULFAS 
o Mutação: produção aumentada de ácido p-aminobenzoido ou síntese de di-hidropteroato sintetase que 
apresenta pouca afinidade pelo antimicrobiano 
o Plasmídeos: resistência proporcionada por enzimas com pouca afinidade ou determinar diminuição de 
permeabilidade da bactéria 
 REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS 
o Sintomas digestivos, farmacodermias, febre, cefaleia, tremores, nefrotoxicidade, vasculite, hipercalemia, 
doença do soro e anafilaxia 
o Anormalidades hematológicas (leucopenia, anemia hemolítica etc), reações cutâneas graves (dermatite, 
síndrome de Steven-Johnson etc) e cristalúria com insuficiência renal 
o Usar com precaução em grávidas: grande potencial de teratogenicidade 
 Contraindicado no terceiro trimestre da gestação e durante a amamentação, pelo risco de 
kernicterius (síndrome que causa destruição de hemácias, com acúmulo de bilirrubina. Como o 
concepto ainda não tem uma maquinaria adequada para eliminar essa bilirrubina, ela se 
concentra no SNC) 
 PRINCIPAIS INDICAÇÕES 
o Pneumonias por Pneumocystis jiroveci 
o Infecções respiratórias (influenzas) 
o Infecções GI 
o Infecções da prostata e TGU 
QUINOLONAS 
 Ácido nalidíxico (1960): primeira quinolona 
 Década de 70: ácido oxolônico, cinoxacino, ácido piromídico, ácido pipemídico 
 Década de 80: FLUOROQUINOLONAS (ampliaram a potência e o espectro bacteriano) 
 ESTRUTURA QUIMICA 
o Semelhante às bases púricas 
o R6 e R7: interação com enzimas-alvo no metabolismo do 
RNA bacteriano 
o Carbonilas: região quelatogênica (interage com átomos 
bilaventes e trivalentes) 
o R6: ligação do átomo de flúor (aumento da atividade da 
quinolona) 
o R7: inclusão do grupo piperazino (ampliação do espectro de 
ação para as bactérias gram negativas) 
o Qunilonas que apresentam apenas um grupo ionizável têm pka ~ 6 e são usadas em infecções urinárias 
o Quinolonas com dois grupos ionizáveis tem pka ~ 9 e são usadas para infecções respiratórias 
principalmente 
 CLASSIFICAÇÃO 
o Primeira geração: ácido nalidíxo, rosaxacino e ácido pipemídico 
 Age principalmente em enterobacterias 
o Segunda geração 
 Grupo A: norfloxacino e lomefloxacino 
 Age principalmente em Enterobacterias e Pseudomona aeruginosa 
 Grupo B: perfloxacino, ofloxacino e ciprofloxacino 
 Age principalmente em atípicos e estafilococus + bactérias do grupo anterior 
o Terceira geração: levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino e gamifloxacinono 
 Age principalmente em espreptococus + bactérias do grupo anterior 
o Quarta geração: trovafloxacino, cinafloxacino e sitafloxacino 
 Age principalmente em anaeróbios + bactérias do grupo anterior 
 MECANISMO DE AÇÃO: atua sobretudo na (1) inibição da DNA girasse, logo a torção do DNA durante a replicação 
não é desfeita e o DNA vai se fragmentando. Como consequência replicação incompleta ou insatisfatória do DNA. A 
outra forma de ação seria a (2) inibição da topoisomerase IV, impedindoa proliferação do DNA bacteriano 
 PRINCIPAIS INDICAÇÕES 
o Infecções respiratórias causadas por bactérias 
o Infecções do TGU (quinolonas de um só grupo ionizável) 
o Infecções do TGI 
o Gonorreia, principalmente aquelas causadas por bactérias produtoras de penicilinases (ciprofloxacino 
pode ser utilizado) 
o Carbúnculo (antraz): medicamento de escolha: ciprofloxacino 
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
o Biodisponibilidade diminuída quando usada concomitantemente com antiácidos à base de alumínio, 
magnésio e cálcio, impedindo a absorção das quinolonas e levando à formação de complexos insolúveis 
o Absorção reduzida se administrada juntamente com ranitidina e omeprazol 
o Inibem enzimaticamente o complexo citocromo P450 
 Evitar o uso de fármacos que utilizem essa via de eliminação, como teofilina, varfarina e 
ciclosporina, pois pode haver aumento da concentração sérica desses fármacos podendo levar 
a intoxicações 
 REAÇÕES ADVERSAS 
o Náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal 
o Hipersensibilidade: urticária, leucopenia etc 
o Tendinite ou ruptura de tendões 
o Deposição de quinolonas nos tecidos cartilaginosos, podendo levar a lesões articulares 
 Evidência ainda em estudo 
o Fototoxicidade (para o fármaco esparfloxacino) 
o Hiploglicemia (para o fármaco gatifloxacino) 
o Anemia hemolítica (para o fármaco temofloxacino) 
 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA 
o Mutação cromossômica: alterações (mutações) das enzimas-alvo (DNA girasse e topoisomerase IV) e 
alterações na permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas) 
o É possível que exista um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da célula (bomba de 
efluxo) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Matheus Leara 
Medicina UFPI 86