DOENçA Monogenica.pdf

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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
9
p
q
Loco A 9p21.2
Loco B 9q31.1
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Alelo
9
p
q Alelo
9
Distúrbios monogênicos
Loco A
Loco B
* Par de alelos idênticos = Homo-
Zigoto
•Alelos diferentes = Heterozigoto
* Heterozigoto composto = dois 
Alelos mutantes diferentes do
mesmo gene.
Fenótipo dominante = expresso 
Quando apenas um cromossomo
de um par tem o alelo mutante
Fenótipo recessivo = expresso 
apenas quando ambos os cromossomos
de um par tem o alelo mutante
Existem 4 padrões básicos de herança monogênica
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Alelo
9
p
q Alelo
Homozigoto
Heterozigoto
Mutação
A A
B b
9
Distúrbios monogênicos
Loco A
Loco B
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Alelo
9
p
q Alelo
A A
b b
9
Distúrbios monogênicos
Loco A
Loco B
Homozigoto
Homozigoto
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Distúrbios Genéticos
Classificação dos distúrbios genéticos
Distúrbios Cromossômicos
Distúrbios Multifatoriais
Distúrbios Monogênicos
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Distúrbios Genéticos
Classificação dos distúrbios genéticos
Distúrbios Monogênicos
Distúrbios Cromossômicos
Distúrbios Multifatoriais
Distúrbios monogênicos
•Homens e mulheres têm a mesma
Chance ser afetado;
•Os genitores filho afetado são portadores
Assintomáticos de alelos mutantes;
•O risco de recorrência para cada irmão
do afetado é de 1 em 4.
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
É uma desordem do transporte de ions epitelial causada
pela deficiência do gene CFTR (Cystic Fibrosis 
Transmenbrane Factor). 
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
• Sinônimo: Mucoviscidose
• É a doença hereditária mais freqüente na infância 
em populações caucasóides. 
• Patologia complexa, crônica, grave envolvendo 
diversos sistemas orgânicos.
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
A proteína mutante...
• http://www.cfgeneth
erapy.org.uk/
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
• A maior parte dos pacientes são portadores da 
mesma mutação: (∆∆∆∆508), uma deleção de 3 
nucleotídeos no exon 10 que provoca a ausência de 
uma fenilalanina na posição 508 da proteína. Esta 
mutação responde por 70% dos alelos alterados em 
algumas populações. Em outras esta taxa cai para 
22% (Israel). 
• Conseqüência da mutação (∆∆∆∆508: a proteína não é
exportada para a membrana.
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
• As mutações de novo são raras no gene da FC e 
quando descritas foram de origem paterna
• São mais de 1000 mutações já descritas no gene 
CFTR, algumas presentes em apenas uma família. 
• Polimorfismos intragênicos de repetições TA, CA, 
GT ou TTGA já foram também identificados 
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
Afeta:
• Epitélio do trato respiratório
• Pâncreas exócrino
• Intestino
• Trato genital masculino
• Sistema hepatobiliar
• Glândulas exócrinas sudoríparas
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
• Indivíduos com uma ou mais características 
clínicas compatíveis 
• Presença de duas mutações causadoras de 
doença no gene CFTR
• Dois valores anormais de iontoforese quantitativa 
utilizando pilocarpina (cloreto >60 mEq/L)
Diagnóstico
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
• Diagnóstico de Ausência bilateral 
congênita do canal deferente
• Azospermia
• Ausência do canal deferente à palpação
• Uma mutação identificável em um ou 
ambos os alelos da CFTR 
• Responsável por cerca de 1-2% da 
infertilidade masculina
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
• Diagnóstico Genético Molecular:
• Em indivíduos sintomáticos
• Teste em portadores: em parentes em 
risco e seus parceiros
• Diagnóstico pré-natal: para gestações em 
risco de FC e para gestações na qual 
fezes ecogenicas foram identificadas
Padrões de Herança nas Populações HumanasDistúrbios monogênicos
Localização e estrutura do gene CFTR
Fibrose Cística (FC)
O gene CFTR está situado no braço longo do 
cromossomo 7 (7q31.2) e é composto por 24 exons. 
Exemplos clínicos
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Base molecular
Fibrose Cística (FC)
Classe I
Proteina ausente
Mutação que cria um sítio
de splice no Intron 4 (G����T)Classe IVAlteração do canal de Cl
Arg334Trp
Classe II
Processamento
alterado
∆∆∆∆F508
507 508 509
IIe Phe Gly
ATC TTT GGT Ser1255Pro
Classe III
Regulação deficiente
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
Caso clínico
Fonte: http://www.medicina.ufpr.br/pagufpr/download/anemias.doc
• D.A.L. 18 anos, masculino, negro, natural e procedente de 
Campinas, S.P.
• HMA: Dor torácica acompanhada de tosse e febre há 2 dias. 
Expectoração amarelada.
• O pai do paciente conta que desde os 5 meses de idade 
este apresenta anemia e olhos amarelados. Durante toda a 
infância apresentou numerosos episódios de dor em mãos, 
pés , joelhos e punhos, com inchaço local e febre, que 
tinham que ser tratados. Teve vários episódios de 
pneumonia, sendo o ultimo há mais ou menos 6 meses, 
quando precisou ficar internado durante 15 dias. Algumas 
vezes, quando estava com artralgias, recebeu transfusão 
de sangue. Quando tinha 13 anos, após bater a perna em 
um galho seco ficou com uma ferida no tornozelo esquerdo 
que demorou 1 ano para cicatrizar.
Padrões de Herança nas Populações Humanas
• Eletroforese de Hb: Hb F=6% Hb A2=2,5 
% 
• Hb S=91,5 %
• RX de tórax: consolidação pulmonar em 
base do 
• pulmão esquerdo
• DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO: Anemia 
falciforme 
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Qual é o problema?
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Por que é uma doença AUTOSSÔMICA RECESSIVA??
• Gene responsável: HBB 
• Tipo de mutação: ponto
• 11p15.5 
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Mutação causadora
Padrões de Herança nas Populações Humanas
• Prevalência: 
• Entre africanos 
americanos a 
prevalência do traço 
falciforme é de 8-10%.
• 1 a cada 250-600 
africanos-americanos
apresentam anemia 
falciforme
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Caracteriza-se:
* Variados graus de hemólise e episódios 
oclusão vascular resultando em isquemia 
tecidual e disfunção aguda e crônica de 
órgãos. 
• Dor e inchaço mãos e pés são as primeiras 
manifestações da doença falciforme. 
• Ao nascimento, as crianças afetadas são 
normais e as manifestações iniciam quando 
caem os níveis de HbF
• A triagem pode e deve ser realizada em 
neonatos.
Padrões de Herança nas Populações Humanas
• Anemia crônica
• Icterícia
• Predisposição para crises aplásticas
• Colelitíase
• Retardo do desenvolvimento e maturação 
sexual
Consequências da hemólise:
Padrões de Herança nas Populações Humanas
• O diagnóstico da anemia falciforme pode ser 
realizado diretamente pela presença de HbS
no sanguedo indivíduo. Qual o papel do 
exame molecular?
• Teste confirmatório
• Teste de portadores
• Diagnóstico pré-natal
• Testes realizados:
• Análise direta da mutação
• Sequenciamento
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Distúrbios ligados ao cromossomo X
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
O exercício, a orientação e o acompanhamento do fisioterapeuta são importantes 
para detectar em que fase o indivíduo se encontra e intervir de forma adequada na 
tentativa de quebrar o ciclo e evitar a progressão rápida deste processo. 
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Base molecular
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
1 - Doença genética causada por um gene defeituoso, localizado no braço curto 
do cromossomo X, região Xp21. 
2 - O gene da DMD é gigantesco e em aproximadamente 65 % dos pacientes 
afetados por estas doenças ocorre a perda de um pedaço do gene (deleção). Nos 
35 % restantes dos casos, ocorrem outros defeitos, como duplicações (5-6% dos 
casos), pequenos rearranjos ou mutações de ponto.
3 - O gene da DMD/DMB codifica uma proteína chamada Distrofina, que se 
localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de 
várias proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade 
desta membrana. Hoje sabemos que a Distrofina está ausente ou em quantidade 
muito reduzida nas células musculares dos pacientes com DMD, e alterada, 
porém parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DM tipo Becker.
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Base molecular
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
3 - O gene da DMD/DMB codifica uma proteína chamada Distrofina, que se 
localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de 
várias proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade 
desta membrana. Hoje sabemos que a Distrofina está ausente ou em quantidade 
muito reduzida nas células musculares dos pacientes com DMD, e alterada, 
porém parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DM tipo Becker.
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)