Malária: Ciclo de Transmissão e Sintomas

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Malária
Transmitida pelo mosquito Anopheles infectado pelo Plasmodium sp. O hábito hematófago é exclusivo das fêmeas, pois necessitam de sangue humano para maturação de seus ovos. Os protozoários são introduzidos na corrente sanguínea do homem durante a picada e seu primeiro ciclo ocorre no fígado. Em seguida, em torno de 6-16 dias, infestam as hemácias que é quando ocorrem os ataques febris periódicos. O episódio febril é acompanhado de calafrios e muita prostração. É endêmica em várias partes do mundo, concentrando em regiões tropicais e subtropicais. No Brasil ocorre principalmente na bacia amazônica, onde são registrados 99% dos casos anuais. Essa região inclui o Acre, Amazonas, Roraima, Amapá, Rondônia, Pará, Mato Grosso, Tocantins e uma porção do Maranhão. 
Existem cinco espécies de plasmódio que pode infectar o homem: Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale (restrito à África) e Plasmodium knowlesi (restrito ao sudeste asiático). O falciparum é o responsável pelos casos de malária grave. O plasmódio se reproduz de forma assexuada, por esquizogonia no hospedeiro intermediário (homem) e de forma sexuada por esporogonia no hospedeiro definitivo (mosquito). 
A primeira fase do ciclo evolutivo é a pré-eritrocitária ou hepática. A forma transmitida durante a picada do mosquito é o esporozoíto, que circula livremente por 30-60 minutos até infectar o hepatócito, ligando-se à sua membrana. Ocorre, então, o primeiro ciclo de reprodução assexuada, por esquizogonia tecidual, onde o núcleo se divide por mitose, sem ocorrer divisão do citoplasma. Essa forma multinucleada é chamada de esquizonte hepático. Para completar o ciclo, o citoplasma é condensado ao redor de cada núcleo, originando células-filhas, chamadas de merozoítas. Esse processo de esporozoíto até merozoíta dura 6-16 dias, que é o tempo de incubação da malária. Ao se acumularem, os merozoítas rompem a membrana da célula e passam para o sinusoide hepático, infectando as hemácias. Começa, então, o ciclo eritrocitário. Ao infectarem hemácias inicia-se a esquizogonia eritrocitária – principal responsável pelos sintomas da malária. Dentro da hemácia, o merozoíta amadurece e forma o trofozoíto em anel. Esse trofozoíto vai sofrer divisões em seus núcleos e formar o esquizonte eritrocitário, que dá origem a um novo grupo de merozoítas. Esse processo de transformação do trofozoíto em anel até a liberação de merozoítas hemáticos dura 48-72 horas. Cada hemácia rompida libera 24-32 merozoítas e cada merozoíta é capaz de infectar uma nova hemácia, dando prosseguimento ao ciclo. À medida que o protozoário se reproduz na hemácia, ele metaboliza a hemoglobina formando o pigmento malárico – hemozoína. Esse pigmento se mistura ao esquizonte e é liberado na circulação após a rotura eritrocitária, podendo depositar outros tecidos. 
Alguns merozoítas que penetram a hemácia, ao invés de iniciar um novo ciclo, se transformarão em 	gametócitos. Eles aparecem na periferia após 3-15 dias do início dos sintomas. O masculino é microgametócito e o feminino macrogametócito. A evolução desses gametócitos irá começar no estômago do mosquito. Esses gametócitos irão se transformar em gametas. A fecundação do microgameta e do macrogameta formará o zigoto. Essa célula é maturada após 18-24 horas formando o oocineto, que se aloja no epitélio gástrico do mosquito. Surge uma membrana envoltória transformando-o em oocisto, que iniciará a esporogonia. Por meio de meiose, surgirão várias células filhas haploides denominadas esporozoítos. Os esporozoítos serão armazenados na glândula salivar do mosquito até serem injetados novamente na circulação sanguínea de uma nova vítima humana. 
No ciclo hepático de P. vivax e P. ovale ainda tem uma forma parasitária latente chamada hipnozoítas. Ele é responsável pelas recidivas da doença, pois ficam anos em estado latente e são resistentes aos antimaláricos. Por isso, nesses dois protozoários deve-se acrescentar a Primaquina por 7-14 dias. O P. vivax e o P. falciparum são responsáveis pela febre terçã benigna e maligna, respectivamente. O P. malariae já é responsável pela febre quartã.
Em áreas hiperendêmicas, o uso de telas, mosquiteiros, aplicação de inseticidas e casas com paredes completas é eficaz na proteção contra malária. No entanto, não existe apenas a transmissão pelo vetor, mas também a transmissão parenteral por transfusões sanguíneas, compartilhamento de agulhas, transplante de órgãos e congênita. A forma transmitida é o merozoíta, que fica na corrente sanguínea. Merozoítas não penetram hepatócitos, portanto não formam hipnozoítas. 
Embora a clínica seja muito variável quanto às espécies de plasmódio, tem dois pontos em comum: febre e anemia. A febre é produzida no processo de ruptura da hemácia e liberação de hemozoína, uma vez que essa estimula a produção e liberação pelos monócitos de citocinas com efeito pirogênico, tais como TNF-alfa e IL-1. A anemia é decorrente de vários fatores, mas principalmente pela hemólise intravascular pela ruptura e liberação de merozoítas. No entanto, também é responsável por isso a hemólise extravascular. As hemácias parasitadas possuem alterações na membrana e isso leva à destruição precoce pelos macrófagos dos cordões esplênicos. O baço geralmente é esplenomegálico e hiperfuncionante. Normalmente, a medula produz novas hemácias a fim de manter o hematócrito. No entanto, citocinas produzidas, principalmente na forma grave como o TNF-alfa, prejudicam a eritropoiese e reduzem a liberação de eritropoietina pelas células renais. 
O P. falciparum é o responsável pelas formas graves e fatais da doença. Isso é justificado pelo fato de parasitarem as hemácias em qualquer idade, enquanto os demais parasitam apenas reticulócitos. Para o processo de respiração anaeróbia do plasmódio, ele consome glicose do hospedeiro e produz ácido lático. Portanto, uma alta carga parasitária causa anemia, hipoglicemia e acidose lática. O sistema imunológico do hospedeiro age contra os protozoários, mas apenas contem parcialmente a parasitemia, não erradica. Isso ocorre porque o plasmódio possui uma variedade de antígenos que se modificam de uma forma evolutiva para outra. Além disso, o parasitismo pelo plasmódio pode modular o sistema imune. Os anticorpos formados não neutralizam ou inibem o crescimento do plasmódio na primo-infecção, mas com reinfecções eles se tornam mais eficazes, o que é comum em áreas endêmicas. Recém-nascidos de áreas hiperendêmicas são naturalmente protegidos devido passagem de IgG via transplacentária e pela resistência da hemoglobina fetal. Os mais propensos a desenvolverem malária grave são gestantes, crianças de 3 meses à 5 anos e indivíduos provenientes de regiões não malarígenas.
O quadro clínico da malária é iniciado por pródromos inespecíficos seguidos de crises febris periódicas, instalação da anemia e hepatoesplenomegalia. As formas graves com potenciais letais são chamadas de formas perniciosas. No Brasil há um predomínio de P. vivax. Paciente pode ser infectado por mais de uma forma, tendo malária mista. A fase de pródromo é igual para as três formas parasitárias, com sintomas inespecíficos de mal-estar, fadiga, náuseas, febrícula e discreta cefaleia. 
Plasmodium vivax. O período de incubação varia de 12 a 16 dias, medido pelo início do primeiro acesso malárico. As crises febris nos estágios iniciais ocorrem diariamente e depois varia a cada 48 horas, caracterizando uma febre terçã. O acesso febril pode ser descrito como: período do frio, de início súbito, marcado por calafrio, tremores, náuseas, vômitos e mialgia. Essa sensação dura de 30 a 60 minutos. Depois vem o período do calor, durando de 4-8 horas caracterizada por grande sensação de calor e febre que pode atingir 41°C. O pulso fica cheio, pele seca, eventuais náuseas e vômitos. Por fim, vem o período de sudorese, onde a temperatura cai em crise, desvanecendo-se os sintomas agudos e uma sensação de alivio e lassidão. Caso não faça uso de antimalárico, essas crises se repetiram porcerca de 3 meses, caracterizando o ataque primário. Vale ressaltar que a febre pode ser irregular ou contínua. Uma das complicações graves e fatais dessa forma parasitária é a rotura esplênica espontânea. Os exames laboratoriais apresentam anemia normocítica e normocrômica de grau leve a moderada com leucopenia e desvio para esquerda. Pode ter aumento da bilirrubina indireta, aumento da LDH e redução da haptoglobina. Os reticulócitos não estão elevados. Após o término do ataque primário, as formas assexuadas desaparecem da periferia e se instalam no fígado na forma hipnozoíta, ficando em estado de latência e se ativando meses depois, liberando novos merozoítas na corrente sanguínea, definindo as recaídas. Após quatro anos a doença se extingue de forma natural. 
Plasmodium falciparum. Período de incubação de 8-12 dias. A parasitemia depende da imunidade prévia, natural ou adquirida. Indivíduos semi-imunes ou com traço falcêmico apresentam a forma branda da doença. Os pródromos são semelhantes da vivax, no entanto pode ocorrer estado confusional e convulsões acompanhando a febre. A anemia é mais grave e pode ser acompanhada ou não de reticulocitose. Leucopenia e trombocitopenia são mais frequentes. Hepatoesplenomegalia também. Também promove uma febre terçã e os episódios febris podem se repetir por um ano. A recidiva não se deve aos hipnozoítas, mas sim pelo grau de parasitemia que o sistema imune não consegue eliminar. Então, nesse caso ocorre recrudescência e não recaída. É o causador da malária grave. A malária cerebral ocorre em 30% dos casos na forma infecciosa. É marcado por cefaleia, delirium, convulsões e coma. No exame físico tem sinal de Babinski positivo bilateralmente e na TC de crânio revela edema cerebral e líquor com pressão elevada, hiperproteinorraquia e discreta pleioscitose. A maioria dos sintomas se dá pela formação de rosetas que irá bloquear os fluxos. Outros fatores que contribuem para o quadro neurológico são: hipoglicemia, hipertermia grave e uremia. Não há lesões cerebrais irreversíveis, o quadro é revertido com o uso de antimaláricos precocemente. No entanto, muitos casos são reconhecidos tardiamente e vão ao óbito. A malária renal também é muito comum em pacientes adultos. Em casos mais graves pode ser necessária a diálise. A icterícia é sinal de malária grave, quando há acometimento hepático. As Aminotransferases encontram-se elevadas, mas não tanto quanto nas hepatites virais. Pode ocorrer malária intestinal com extenso comprometimento do tubo digestivo causando diarreia profusa e por vezes sanguinolenta. Malária pulmonar é a complicação mais grave e rara. Ocorre edema pulmonar não cardiogênico. A letalidade é alta mesmo com o tratamento antimalárico. Outra complicação é a hipoglicemia e acidose lática. Podem ocorrer também outras complicações como CIVD e sepse por gram-negativos. 
Plasmodium malariae. No Brasil é extremamente rara e ocasiona febre quartã. Seu período de incubação é de 30-40 dias é o quadro clínico é semelhante da malária por vivax, exceto pela periodicidade dos acessos maláricos, que ocorrem a cada 72 horas. A parasitemia é moderada e acomete, principalmente, hemácias maduras. A infecção persiste por anos, mas hipnozoítas não foram registrados. As recidivas são por recrudescência. Sua complicação mais temida é a síndrome nefrótica. 
A síndrome da esplenomegalia tropical ou síndrome da malária hiper-reativa acomete principalmente jovem da raça negra. Clinicamente ocorre volumosa hepatoesplenomegalia, anemia e sintomas gerais. O hiperesplenismo é marcante, caracterizando pancitopenia. Hipoalbuminemia com hipergamaglobulinemia é a regra. Suscetibilidade a infecções aumenta e muitos pacientes morrem por sepse. 
O diagnóstico de malária é feito por hematoscopia, pelo método de gota espessa ou esfregaço. Imunotestes rápidos são a nota metodologia diagnóstica. 
O diagnóstico diferencial é feito com outras síndromes febris: influenza, meningite bacteriana, calazar, febre tifoide, endocardite infecciosa, tuberculose miliar, dengue, leptospirose, septicemia. As formas graves ictéricas fazem diagnóstico diferencial com a forma íctero-hemorrágica da leptospirose (síndrome de Weil), hepatites virais, febre amarela, colangite bacteriana e septicemia com injúria hepática. 
No tratamento de P. vivax e P. ovale usa-se cloroquina por três dias e Primaquina por sete dias. A cloroquina é bem tolerada e pode ser usada na gestação. A Primaquina é eficaz contra as formas hipnozoítas e não pode ser usada na gestação. No tratamento de P. falciparum são usados derivados de artemisinina. Na forma não grave se utiliza Artemeter e Lumefantrina por três dias VO ou Artesunato e mefloquina por três dias VO. Com relação aos efeitos adversos, essas drogas podem causar a síndrome do chinchonismo, caracterizada por zumbido, déficit auditivo transitório, distúrbios visuais discretos e tremores, hipoglicemia grave e arritmias cardíacas. Mefloquina não deve ser usada em crianças com menos de 15 kg. As drogas de primeira escolha para malária grave são os derivados de artemisinina parenteral. Artesunato venoso ou Artemeter intramuscular associados com clindamicina. Em segunda escolha temos quinina endovenosa e clindamicina endovenosa. Esse esquema é utilizado em gestantes no primeiro trimestre. Em crianças menos de 1 mês deve ser administrado quinina em monoterapia. Deve ser feito também tratamento de suporte, com reposição da glicose e em casos de anemia grave com concentrados de hemácia. Deve ter cuidado com hiper-hidratação para evitar malária pulmonar ou renal intrínseca. No tratamento de P. malariae é idêntico ao da vivax, exceto pela clindamicina, pois não tem hipnozoíta. 
A profilaxia se dá no combate ao vetor e medidas que reduzem a exposição à picada do mosquito e quimioprofilaxia. A quimioprofilaxia se faz com antimalárico uma semana antes da viagem. Pode ser com cloroquina, mefloquina e doxiciclina. Em exposições de alto risco ainda pode se associar a Primaquina.