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1 Aula de Farmacologia II – Neurotransmissores, benzodiazepínicos e barbitúricos Anatomia Sistema nervoso central: encéfalo e medula espinhal Cérebro = telencefalo (giros + núcleos da base) e diencéfalo (tálamo e hipotálamo) Cerebelo e tronco encefálico (mesencéfalo, bulbo e ponte) Medula espinhal Produção de impulso nervoso Vai se dar a partir de um estimulo (elétrico, químico ou físico) que vai desencadear alterações elétricas e iônicas. As iônicas precedem as elétricas. A quantidade de íons dos dois lados da membrana que vai determinar o potencial de repouso e o potencial de ação. Potencial de repouso: Potencial em que a célula está em repouso. Negativa no interior e positiva no exterior. 1. Estímulo 2. Entrada do sódio 3. Despolarização (inversão de carga elétrica por causa da entrada do sódio) 4. Interior da membrana positivo e o exterior negativo 5. Potencial de ação (liberação do neurotransmissor) 6. Repolarização (saído do potássio) 7. Hiperpolarização (o potássio continua saindo – logo após a repolarização) 8. Potencial de repouso A medida que esse impulso vai caminhando, a célula vai se repolarizando. Retomando o potencial de repouso. Saída de potássio: responsável pela repolarização e hiperpolarização que acontece após o potencial de ação. Hiperpolarização: Importante para proteger o cérebro de novas descargas elétricas para não ter um potencial de ação um atrás do outro. Durante esse período a célula fica refratária a entrada do sódio, ou seja, ela não é capaz de fazer um novo potencial de ação. Potencial de ação: Momento que a célula está transmitindo estimulo nervoso. A célula se encontra desorganizada do ponto de vista eletrolítico. O objetivo do potencial de ação é causar a liberação de neurotransmissor na fenda sináptica. Liberação de neurotransmissor na fenda sináptica. O neurotransmissor vai ser responsável pela transmissão do estímulo para outro neurônio e qual neurotransmissor é liberado depende da fibra que está sendo estimulada Ele pode agir em receptores pré e pós sinápticos. 2 Neurotransmissão Interface entre os dois neurônios = sinapses Sinapse neuromuscular (junção entre neurônio e placa motora) Sinapse neuroglandular (neurônio e gânglio) Sinapse: Tem os neurônios, a fenda sináptica (onde os neurotransmissores serão liberados) e os neurotransmissores. Neurotransmissores Excitatórios: Estimulam a depolarização, a condução do impulso. Inversão de carga elétrica. Adrenalina e noradrenalina (também agem no SNC e SNP no simpático) Acetilcolina (também age no SNP parassimpático) Glutamato (neurotransmissor excitatório mais abundante no sistema nervoso central e está envolvido em várias doenças que se caracterizam por excitabilidade do SNC). Inibitórios: Dificultam a despolarização, impedem a condução do impulso GABA (principal neurotransmissor inibitório do SNC) Glicina 3 * Principais mecanismos de proteção cerebral: Hiperpolarização e GABA (impede descargas excessivas). Peptídeos: Endorfina, substância P, vasopressina, etc. Aminas biogênicas: Colina (acetilcolina) e monoaminas (serotonina/5HTP, histamina e catecolaminas) Catecolaminas: Dopamina, adrenalina e noradrenalina Aminoácidos: GABA, glicina, glutamato Outros: Óxido nítrico e ATP (são mediadores/neuromoduladores) Liberação de neurotransmissores 1. O potencial de ação chega ao terminal axônico (se o potencial e ação está chegando houve despolarização, entrada do sódio e inversão de carga elétrica). O potencial de ação vai chegando e vai produzir uma alteração que vai levar a liberação do neurotransmissor Ele causa abertura dos canais de Ca+. 2. Abertura dos canais de cálcio voltagem-dependentes 3. Entrada de cálcio na membrana e na célula 4. O cálcio sinaliza para as vesículas que está na hora de liberar os neurotransmissores 5. O neurotransmissor se aproxima das proteínas de ancoragem 6. Exocitose (liberação do neurotransmissor na fenda sináptica) 7. Na fenda sináptica, o neurotransmissor se difunde e se liga a receptores 8. Ele pode se ligar ao receptor pós-sináptico ou voltar e se ligar ao pré-sináptico. Quando o neurotransmissor se liga ao receptor pré-sináptico ele geralmente tem um efeito de feedback negativo diminuindo a produção e a saída dele da fenda. 4 O neurotransmissor também pode sofrer inativação na fenda ou pode sofrer receptação para a membrana pré- sináptica ou para outras células (ex: as gliais). A receptação é um mecanismo de parada de ação do neurotransmissor. Depois que ele é recaptado ele pode sofrer uma inativação (geralmente enzimática) e pode acontece na fenda, na membrana que recaptou ele. Depende de cada neurotransmissor. GABA Origem: Sintetizado a partir do Glutamato (através da glutamato-descarboxilase) Vias: Abundantes Localização: Presente em todo o cérebro Receptores: Inibitórios (impede a despolarização); principalmente A e B GABA-a GABA-b GABA-c Ação: Os receptores do GABA estão nos canais de cloreto. O GABA se liga ao receptor no canal de cloreto (A ou B) e ele aumenta a entrada do Cl para dentro do canal. Cl é negativo, então a membrana vai ficar hiperpolarizada. Logo, o impulso nervoso não vai para frente. Aquele tanto de cloreto impede a despolarização Término de ação: Degradação enzimática (gaba-transaminase) Participa dos efeitos dos ansiolíticos, hipnóticos e anticonvulsivantes. Os benzodiazepínicos e barbitúricos vão potencializar o GABA, mas cada um em seu local de ligação e cada um age de uma forma diferente nele. Glicina Origem: Sintetizado a partir da glicerina. Receptores: Maior parte presente na medula espinhal Mecanismo de ação: Ação semelhante ao GABA sobre os canais de cloreto hiperpolarizando a membrana e impedindo a despolarização 5 Glutamato Origem: Sintetizado a partir da glutamina (principalmente) ou da glicose (menos). Neurotransmissor aminoácido Vias: Abundantes. Localização: Presente em todo o cérebro Receptores: NMDA (hipocampo, córtex e ME) AMPA (hipocampo e córtex) Ação: Principal mediador excitatório (ele estimula a despolarização e a condução de impulsos nervosos). Relacionado a patologias associadas ao aumento da susceptibilidade a convulsões (dá origem a descargas elétricas anormais, excessivas, que são as crises de convulsões). Quando em grande quantidade na fenda, ele pode levar à morte neuronal por excitotoxicidade (ele estimula as enzimas a digerirem a própria célula). Então ele também está muito envolvendo em algumas doenças degenerativas do sistema nervoso. Não atravessa a BHE, só é sintetizado dentro do SNC. Excitotoxicidade Epilepsia Anestesia Aprendizado e memória Término de ação: Recaptação Acetilcolina Origem: A partir de acetil-CoA mais a colina Vias: Não são abundantes. Localização: Junções neuromusculares induzindo a contração muscular Sinapse do nervo vago e fibras musculares cardíacas (bradicardia) Sinapse dos gânglios do sistema motor visceral (estomago, intestino, etc). Receptores: Nicotínicos (gânglios autonômicos e junções neuromusculares) Muscarínicos (músculo liso e coração) M1, M3 e M5: Excitatórios M2 e M4: Inibitório Ação: Contração muscular, bradicardia, movimentos dos órgãos como intestino e estômago, atenção, aprendizado e memória Término de ação: Degradaçãoenzimática (hidrolise pela acetil-colinesterase) Quem tem Alzheimer geralmente tem a ver com a acetilcolina, pois é uma doença neurodegenerativa que tem a ver com o comprometimento da cognição. Primeira substância a ser reconhecida como neurotransmissor 6 Dopamina Origem: Fenilalanina -> tirosina (tirosina hidroxilase) -> L-dopa -> dopamina Localização: Regiões do sistema nervoso envolvido em movimento, humor, atenção e algumas funções viscerais (tempo de esvaziamento gástrico, etc.). Receptores: Família D1: Excitatórios. Aumentam o ampciclico D1: Estriado e córtex D5: hipocampo e hipotálamo Família D2: Inibitórios. Diminuem ampcíclico Núcleo estriado, substância negra, hipófise D3: Tubérculo olfatório, núcleo acunbens, hipotálamo D4: córtex frontal, medula Ação: SNC: Envolvidas na fisiologia da depressão. D. Parkinson Antidepressivos Psicoestimulantes Êmese (vômito) Controle hormonal Memória e aprendizado Recompensa e reforço Sensação de prazer e satisfação Controle hormonal Término de ação: Ação enzimática (monoaminoxidase e COMT) e recaptção Serotonina ou 5HTP Origem: Triptofano. Vias: Semelhante a NE Localização: Núcleo da Rafe (medula e mesencéfalo e vão para córtex, cerebelo e ME) Receptores: 5HT1: Inibitório. Acionado no processo de ansiedade e depressão. 5HT2: Inibitórios e excitatórios. Aumento da liberação de GABA. 5HT3: Excitatórios. Causam êmese. 5HT4, 6 e 7: Menos importantes do ponto de vista farmacológico. Excitatórios. Ação: Envolvida na fisiopatologia da depressão e da ansiedade Antipsicóticos e antieméticos. Sensação de bom humor, bem-estar. Interfere na atividade sexual e no apetite Término de ação: Recaptação e degradação pela MAO. 7 Noradrenalina ou norepinefrina Origem: Fenilalanina -> tirosina (tirosina hidroxilase) -> L-dopa -> dopamina -> noradrenal. -> adrenalina Localização: Regiões do sistema nervoso envolvido em movimento, humor, atenção e algumas funções viscerais (tempo de esvaziamento gástrico, etc.). Receptores: Alfa e beta a1- Excitatório. Hipertensão. a2- Inibitório (pré-sináptico). Sonolência e hipotensão postural. b1 (coração, aumento de força de contração. Músculo esquelético – tremores) b2 (brônquios – broncodilatação) Os dois betas são excitatórios Ação: SNC: Envolvidas na fisiologia da depressão. Controle da PA Sono e vigília Estado de humor Stress Término de ação: Ação enzimática (monoaminoxidase) e recaptção Psicofármacos Drogas que vão agir sobre o SNC deprimindo ou estimulando determinadas atividades do SNC, do comportamento mental, agindo em locais diferentes. Os mais usados com finalidade terapêutica são: Ansiolíticos e hipnóticos (drogas capazes de produzir hipnose), antipsicóticos ou neurolépticos (tratamento das psicoses, sendo a principal a esquizofrenia), antidepressivos. Ansiedade Acontece tanto diante de situações ruins e boas, fisiologicamente. Não é obrigatoriamente uma patologia. Nem toda ansiedade merece tratamento. Estado de excessiva excitação do SNC, por isso que geralmente as drogas usadas para tratar ansiedade deprimem o SNC. Ansiedade patológica: O paciente passa a apresentar sintomas que atrapalham as atividades/vida diária do paciente. Aí precisa de tratamento. Também pode tratar numa ansiedade pontual que possa atrapalhar algo. Sintomas psicológicos: Medo, temor, preocupação, angústia. Sintomas somáticos: Taquicardia, sudorese, diarreia, cefaleia, dor epigástrica, palpitação, náuseas, etc. Tratamento: Q 8 Principais hipnóticos e ansiolíticos Benzodiazepínicos e barbitúricos. Vão produzir graus variados de depressão do SNC: 1. Leve (sedação, paciente sonolento, lerdo, mantém a consciência, acordado, consegue conversar) 2. Hipnose (sono medicamentoso) 3. Anestesia (inconsciência, ausência de reflexos, relaxamento muscular, depressão respiratória, mantém os dados vitais desde que seja ventilado/entubado) 4. Coma (inconsciência, ausência de reflexos, relaxamento muscular, hipotensão, bradicardia, hipotermia, morte) Toda droga depressora do SNC pode induzir ao vício, e o vício passar pelas seguintes etapas: 1. Tolerância (necessidade de doses progressivamente maiores para ter o mesmo efeito). 2. Dependência psicologia (paciente se sente bem com a droga e tem uma necessidade psicológica ou emocional de toma-la. Pode acontecer com pequeno número de doses). 3. Dependência física (se o paciente fica sem tomar ele tem sinais de abstinência). Benzodiazepínicos Introduzidas na década de 60 e são mais novas que os barbitúricos. Eles causam dependência muito rápido, então a tendência é usar menos Tem efeito negativo sobre a cognição Preferir usar para: Ansiedade aguda/rápida Agressividade Sedativo hipnótico (indutores do sono para insônia – facilitam o início e aumentam o sono, aumentam o sono não REM, sono leve; e diminui o sono REM) Relaxantes musculares (útil em paciente tenso, indução da anestesia, pacientes com doenças que se caracterizam por hipertonia, por exemplo, paralisia cerebral) Anticonvulsivante em estado epiléptico (evento agudo, não previne – exceção do clonazepan) Amnésia anterógrada (para cirurgias, por exemplo). * O uso de benzodiazepínicos para insônia deve ser de curta duração porque vai induzir ao vício e insônia de rebote (exacerbação dos sintomas). Dor: Midazolan Irritabilidade e agressão: Drogas de ação curta ou intermediária (porque é para tratar o episódio) TRATAR ANSIEDADE AGUDA, não cronicamente por causa do risco de dependência. 9 Farmacocinética Podem ser usados por via oral (boa absorção) Via parenteral (venosa) Tem ligação forte (> 80%) às proteínas plasmáticas Tendem a se acumular na gordura Atravessam a BHE e a placenta Metabolizados no fígado e excretados na urina Alguns possuem metabólitos ativos (mesmo depois de metabolizados), por isso serão responsáveis por efeitos cumulativos e ressaca medicamentosa prolongada. Mecanismo de ação Potencializador dos receptores de GABA Ao se ligar ao seu receptor ele aumenta a frequência de abertura dos canais de cloreto, fazendo com que haja mais cloro levando a uma hiperpolarização da membrana = não há transmissão do impulso nervoso. Intensifica a ação do GABA. Principais Medicamentos Midazolan (Dormonid) – curta – pré-anestésico, caso agudo de ansiedade, coadjuvante da anestesia Alprazolam (Frontal) – média – ansiedade, fobias Lorazepam (Lorax) – média – ansiedade, anestesia e antiepiléptico nos EUA * Não têm efeito antidepressivo, pelo contrário, tendem a levar a uma depressão (sonolência, lerdeza, aprendizado retardado. Dá impressão de paciente depressivo). Efeitos adversos Overdose – superdosagem = estado de sono prolongado, porém não costuma causar depressão respiratória. Tolerância e vício Causa depressão variável do SNC Sonolência, confusão mental e amnésia anterógrada Coordenação motora prejudicada Disartria (incapacidade de articular bem as palavras – fala enrolada) e ataxia (andar cambaleante do tonto) Ressaca farmacológica (maior nos medicamentos de longa duração) Dependência (interrupção abrupta leva a síndrome de abstinência – irritação, sem sono, nervoso, cefaleia, sintomas de ansiedade, tremores, tontura, perda de peso, convulsões raras) – Meia vida curta. Devemser evitados nos idosos por causarem deficiência cognitiva 10 Barbitúricos Menos usados porque os benzodiazepínicos têm maior eficácia, efeitos colaterais menos graves, etc. Anestésico e crise convulsiva. Produzem grau maior de depressão com comprometimento inclusive de centros vitais, representando um maior risco de intoxicação e de dependência, assim como sintomas mais graves na hora da abstinência. Não possuem efeito de relaxamento muscular e de amnesia anterógrada A overdose é mais grave pois pode levar à morte Perigoso em altas doses e uso prolongado -> tolerância e dependência. Mecanismo de ação Também potencializam a ação do GABA. Eles se ligam ao seu receptor aumentando o tempo de abertura dos canais de cloreto e inibem os receptores de glutamato! Farmacocinética Pode por via oral (prevenção de epilepsia) e por via endovenosa (anestesia). Ligação variável a proteínas plasmáticas Metabolismo hepático e excreção na urina Sofrem redistribuição tecidual – término do efeito – quando a droga sai do cérebro e vai pra outros tecidos. Altamente lipossolúveis -> entram muito rápido no SNC, mas também se acumulam no tecido adiposo São indutores enzimáticos (ativa o sistema de enzimas hepático aumentando o metabolismo de outras drogas, diminuindo seus efeitos). Aceleram o metabolismo de: Anticoagulantes, anticoncepcional, antifúngico (griseofulvina) e broncodilatador (teofilina) Efeitos adversos Depressão do SNC Tolerância e vício (suspensão gradual) Sindrome de abstinência (com sintomas mais graves que os benzo, como convulsão e parada cardíaca) Overdose e intoxicação (depressão resp., depressão CV, choque, bradicardia, queda de PA) Ressaca farmacológica Comprometimento cognitivo em uso prolongado Excitação em idosos (efeito paradoxal em idosos é comum) NÃO POSSUEM ANTAGONISTA
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